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Introducción
La candidiasis invasiva es una condición muy comúnmente asociada a los ambientes hospitalarios. Aproximadamente el 50% se presenta en la unidad de cuidados intensivos (UCI) reflejando así la complejidad de las patologías asociadas a esta infección1 que en la mayoría de las ocasiones conlleva a un aumento de la morbi-mortalidad en los pacientes. Los factores de riesgo más comúnmente asociados son: exposición a antibióticos de amplio espectro, estancia prolongada en la UCI, cirugía de alta complejidad reciente, pancreatitis necrotizante, hemodiálisis e inmunosupresión2 . Existen aproximadamente 15 especies distintas de Candida spp. que pueden llegar a causar infecciones en los humanos, sin embargo aproximadamente el 95% de la candidiasis invasiva es originada por las siguientes especies de Candida spp: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis complex y C. krusei3 .
En la literatura estadounidense está descrito que aproximadamente el 50% de los aislamientos de Candida spp. en sangre son causados por C. albicans, siendo C. glabrata la segunda en frecuencia, representando un 25% de las especies4 . En Colombia se reporta una prevalencia de Candida spp. de 1.4% a 5.2% en la UCI, con tasas de infección de 2.3 casos por cada 1000 hospitalizaciones5-7. Asimismo, se describe que esta patología a nivel local presenta un comportamiento particular, con un incremento de infecciones por Candidas no albicans que tienden a presentar mayor resistencia a los antifúngicos convencionales8-10. Sin embargo, existen datos insuficientes a nivel nacional, sobre el diagnóstico y tratamiento de este tipo de infecciones para entender dicha tendencia epidemiológica11.
El objetivo de este manuscrito es describir las características demográficas, clínicas, el tratamiento y los desenlaces de los pacientes con infección invasiva por Candida spp. en un centro de alta complejidad de Latino América.
Materiales y métodos
Esta fue una serie de casos observacional retrospectiva de 44 pacientes diagnosticados con candidiasis invasiva hospitalizados en la Fundación Valle del Lili, el cual es un centro de cuarto nivel afiliado a la Universidad Icesi en el Suroccidente Colombiano, entre los años 2012 a 2017.
Población a estudio:
Posterior a la aprobación del comité de ética los pacientes se identificaron mediante los códigos diagnósticos del CIE-10, con lo anterior se realizó una revisión de su historia clínica y se registro en una base de datos sin identificación y con códigos de caso. Por la naturaleza del estudio no se realizó consentimiento informado.
Se incluyeron a 44 pacientes mayores de 18 años, inmunosuprimidos y diagnosticados con infección invasiva por Candida spp. Los pacientes con información incompleta fueron excluidos del estudio.
Métodos diagnósticos:
El diagnóstico de candidiasis invasiva se realizó por espectrometría de masas, MALDI-TOF MS (matrix assisted laser desorption ionization-time of flight-mass spectrometry) de bioMérieux. Este método no identificaba a la fecha C.auris por la configuración IVD (diagnóstico in vitro) del sistema VITEK®MS que es la configuración para diagnóstico clínico12.
Las Candidas spp con las cuales se tuvo dificultad en la identificación por MALDI-TOF MS, se identificaron con la tarjeta VITEK 2 YST de bioMerieux. Las Candidas spp aisladas entre los años 2012 y 2016 con sospecha de ser C. auris e identificadas con la tarjeta VITEK 2 YST como C. pseudohaemuloni, resistentes a fluconazol (FCZ) y/o Anfotericina (AMB), se identificaron por técnica molecular en el centro de referencia, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB)12.
Los valores de los exámenes paraclínicos
Variables y desenlaces:
Se recolectaron datos como variables demográficas, clínicas y tratamiento. Las variables como: anemia, leucocitosis, leucopenia, linfopenia, presencia de bandas y trombocitopenia se definieron según los valores de la Sociedad Americana de Hematología. Para este estudio la descripción de interés era describir la experiencia en candidiasis invasiva en un centro de cuarto nivel, con pacientes severamente comprometidos.
Métodos estadísticos
Para evaluar la calidad de los datos, se tomaron aleatoriamente el 10% de estos y se compararon los datos digitados contra los documentos fuente, para verificación de incongruencias.
Se realizó un análisis exploratorio de los datos para verificar y corregir los datos extremos. Se realizó un análisis univariado para determinar el comportamiento de las variables numéricas, la normalidad de las variables se determinó a través de una prueba de Shapiro Wilk, aquellas con distribución normal se presentaron con promedios y desviación estándar. Las que no tuvieron distribución normal con mediana y rangos intercuartílicos.
Se calcularon frecuencias, mortalidad como una proporción entre el número de fallecimientos relacionados con esta patología durante el periodo de estudio y como denominador todos los pacientes adultos con infección por Candida spp. Se documentaron las muertes en las primeras 24 horas y 30 días, así como también, los días ingreso-muerte, definidos como el número de días transcurridos desde el ingreso hospitalario hasta el fallecimiento del paciente. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando STATA 14.0 software (StataCorp, Texas, USA).
Resultados
Se incluyeron un total de 44 pacientes con una mediana de edad de 56 años (36.2-70), 61.4% correspondieron al género femenino. Dentro de las comorbilidades más relevantes 16 (36.4%) tenían malignidad, 10 (22%) tenían enfermedad hepática, 10 (22%) enfermedad renal crónica y 16 (36.4%) tenían enfermedades autoinmunes. Tabla 1.
Tabla 1 Caracterización epidemiológica de pacientes con candidiasis invasiva asociada al cuidado de la salud en FVL entre los años 2012-2017
CVC: catéter venoso central; FVL: Fundación Valle del Lili; SD: sin dato; UCI: Unidad de cuidado intensivo; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana
**RIQ= Rango intercuartílico;
*** Disponible sólo para 11 pacientes
Fuente= datos del autor
En investigaciones previas se han descrito factores de riesgo para cándida 3,13 el presente estudio descriptivo encontró las mismas asociaciones en la población: 15 (34,1%) se habían somedio previamente una previa cirugía mayor 3 meses antes en 15 (34,1%), 37 (84,1%) habían usado antibiótico de amplio espectro, 35 (79,5%) habían tenido catéter venoso central, 30 (68,2%) ventilación mecánica, 29 (65,9%) recibían nutrición enteral y 27 (61,4%) recibían corticoesteroides, entre otros. Tabla 1.
Curso clínico
Como determinantes de la severidad del cuadro clínico de estos pacientes se encontró que 35 (79,5%) habían ingresado a la UCI, con una estancia de 25,5 días 18-35,25. La mediana de APACHE II al ingreso fue 18 11-30, la escala de SOFA no se calculó para la totalidad de los pacientes, debido a que no se encontraban disponibles los paraclínicos requeridos. Tabla 1.
La presentación clínica más frecuente fue síndrome febril (34%), acompañado de leucocitosis (59,1%), anemia (98,4%) y trombocitopenia (56,8%). Tabla 2. Sólo se documentó neutropenia en 11 casos (25%). El 68,2% progresó a choque séptico, 27 pacientes (61,4%) presentaron falla respiratoria y 25 (56,8%) falla multiorgánica.
Diagnóstico y caracterización microbiológica
El tipo de infección más frecuente fue candidemia con 39 pacientes (88,6%) con hemocultivos positivos para algunas especies de Candida, seguido por infección asociada a punta de catéter venoso central 23 casos (52,2%) e infecciones intraabdominales 6 casos (13,6%). Tabla 3.
Tabla 3 Características microbiológicas de pacientes con candidiasis invasiva asociada al cuidado de la salud en FVL entre los años 2012-2017
FVL: Fundación Valle del Lili En algunos pacientes se aisló más de una especie de Candida spp. en uno o más tipos de cultivo.
*Incluye C. guillermondi, C. kefyr. **Incluye cultivos de lavado broncoalveolar y orina. Fuente= datos del autor
C. albicans fue la especie aislada con mayor frecuencia (31,8%), seguida de C. parapsilosis complex y C. tropicalis. El perfil de sensibilidad a los antifúngicos sólo se les realizó a 22 pacientes (50%). En 7 casos donde se aisló C. albicans, los aislamientos fueron sensibles al FCZ, en tres casos donde se aisló C. parapsilosis complex, un asilamiento fue sensible, uno intermedio y uno resistente al FCZ Tabla 4. El 100% de los aislamientos para cualquier especie de Candida sp. Fueron sensibles a Caspofungina (CFS).
Tabla 4 Perfil de susceptibilidad a antifúngicos discriminado por especie de Candida spp
R= Resistente; Int= intermedio; S= sensible Fuente= datos del autor
La sensibilidad y resistencia a AMB en ninguno de los aislados se determinó, porque hasta el momento no hay puntos de corte por CLSI para hacer su interpretación; para CFS y voriconazol (VCZ) la plataforma utilizada VITEK 2 presenta algunas limitaciones por tanto se prefirió no incluirlas en el reporte.
Tratamiento
La terapia antifúngica más frecuentemente empleada fue FCZ en el 79,5% (n=35) de los casos, asociada a CFS 70,5% (n=31); cuatro (9,1%) pacientes recibieron AMB B (2 casos AMB B liposomal y 2 desoxicolato), y sólo un paciente requirió administración de Anidulafungina.
Desenlace
Se reportaron 21 fallecimientos que corresponden al 48% de la población en estudio, de los cuales 8 (38,1%) ocurrieron en los primeros 30 días, no se presentó ningún caso en las primeras 24 horas del manejo intrahospitalario. Todos los que murieron se encontraban en la UCI (100%), con soporte ventilatorio invasivo, y el 95% recibían vasopresor por choque séptico; más del 75% tenían corticoesteroides. En el 80% de éstos se documentó una infección bacteriana concomitante; la mediana del APACHE fue de 20; el 95% presentaba falla orgánica múltiple. La mediana de días transcurridos entre el ingreso a la institución y el deceso fueron 33 22-49,5
Discusión
En este estudio observacional retrospectivo se realizó una descripción de las características y desenlaces más importantes de los pacientes con infección invasiva por Candida spp. en un centro de alta complejidad de Latino América, como se evidencia en la literatura2,14-17. Este estudio refleja que los pacientes diagnosticados con esta entidad tienen frecuentemente una infección bacteriana concomitante, múltiples comorbilidades como: malignidad, enfermedad autoinmune, enfermedad renal crónica, hepatopatía, insuficiencia cardiaca entre otras y otros factores de riesgo como: uso antibiótico de amplio espectro, de terapias invasivas como ventilación mecánica, nutrición enteral y catéter venoso central.
C. albicans fue la especie más frecuentemente aislada, lo cual corresponde a lo reportado en otros estudios internacionales incluyendo latinoamericanos15,18,19. Todos los aislamientos de C. albicans, fueron sensibles al FCZ20.
C. parapsilosis complex ocupo el segundo lugar en frecuencia, lo cual difiere a lo reportado en otras regiones geográficas como; Norteamérica, países del norte de Europa y Canadá en los cuales es C. glabrata20-22. Lo anterior puede explicarse debido a que esta serie de casos incluía a pacientes severamente inmunocomprometidos, en donde el 79,5% tenía catéter venoso central, 40,9% nutrición parenteral y 68,2% ventilación mecánica, la C. parapsilosis tiene la propiedad de adherirse a dispositivos médicos y colonizar la piel humana lo cual puede facilitar los picos intrahospitalarios de esta infección2 .
C. glabrata se aisló en el 5% de los casos estudiados, al igual que en otros estudios presentó resistencia al FCZ del 100%18,20. Esta especie es genéticamente resistente a los azoles, principalmente al FCZ21.
A pesar de contar con una población hospitalizada en UCI en su mayoría la cepa C. auris no fue reportada ya que el diagnostico fue realizado por MALDI-TOF y a la fecha no identificaba C. auris por la configuración IVD del sistema VITEK.
El FCZ fue el agente antifúngico más empleado, similar a lo descrito por Cortés et al. en la serie latinoamericana6 . Lo anterior llama la atención puesto que actualmente el mundo se encuentra en la era de las equinocandinas y estas son la primera línea de tratamiento en la candidiasis invasiva. Teniendo en cuenta que más del 60% de las candidemias son por especies no-albicans, es interesante conocer que el FCZ sigue siendo usado de forma importante y solo al 50% de los aislamientos de los casos, se les realizó la prueba de sensibilidad antifúngica. Actualmente dichas pruebas se realizan de manera rutinaria en la institución aante la creciente resistencia a antifúngicos.
Otro hallazgo relevante fue conocer como la candidiasis invasiva, ha pasado de ser una condición propia de la UCI, a presentarse en escenarios de hospitalización general, sobre todo en hospitales de alta complejidad con alto volumen de pacientes oncológicos e inmunosuprimidos23.
La mortalidad por candidiasis invasiva puede llegar al 78%, si el diagnóstico y tratamiento es tardío, pero puede ser del 40% si se realiza una identificación temprana21. En esta serie de casos la mortalidad fue del 48% lo cual es similar a la reportada en la serie latinoamericana citada anteriormente, pero más baja que en otros reportes22. Es importante hacer énfasis en que la población que falleció tenía un mayor puntaje de severidad, todos se encontraban intubados, con catéter venoso central, uso mayor de corticoesteroides y tenían soporte de nutrición parenteral. Así mismo tenían una mediana de APACHE II de 18, similar a las cohortes latinoamericanas18 pero menor que en otros estudios20.
Este estudio tiene las limitaciones que se incluyen en los estudios retrospectivos observacionales. Era un único centro con pacientes de alta complejidad; tal vez no puedan extrapolarse los resultados al resto de la población, pero son útiles para tenerlos en cuenta en pacientes con múltiples comorbilidades, se contó con una muestra relativamente pequeña (n: 44). En conclusión, la mayoría de los casos se presentó como candidemia asociada a infección bacteriana concomitante, cobra mayor importancia en el contexto del paciente inmunosuprimido, críticamente enfermo, en relación a una elevada tasa de mortalidad. La especie aislada con mayor frecuencia fue C. albicans, sin embargo, se observa un crecimiento importante en la frecuencia de infección por especies no albicans, especialmente por C. parapsilopsis complex, contrario a lo reportado en la literatura, dato importante para hacer un correcto manejo considerando que entre las especies de Candida la virulencia varia. No se realizaron pruebas de susceptibilidad a todos los aislamientos de Candida, por tanto, no se tienen datos completos sobre la resistencia a los antifúngicos. Pero según lo descrito en la mayoría de los casos, fue necesario el uso de equinocandinas posterior a la terapia con azoles. Actualmente se realizan pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos a todos los aislamientos obtenidos de sangre y muestras de cavidad estéril con el fin de hacer un buen abordaje terapéutico y de profilaxis. Este estudio muy seguramente puede servir para otras instituciones de cuarto nivel, con una población de características similares en nuestro país.
