V.A.1 ¿Cuáles son los medicamentos utilizados para infección por SARS-Cov-2/COVID-19?

Cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ)

La cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) son fármacos antimaláricos y antiinflamatorios indicados en enfermeda des como artritis reumatoidea y lupus eritematoso, se les ha documentado actividad in vitro contra SARS-CoV-2¹, dichas sustancias interfieren la entrada del virus a la célula y a los endosomas, produciendo alteraciones en la síntesis de ácido siálico, modificación post traslacional de proteínas y dismi nución de la liberación de citoquinas pro inflamatorias TNF alfa, IL-1 e IL-6 ; en especial sobre este virus genera altera ciones en la glicosilación del receptor ACE 2. En clínica se han reportado datos de eficacia en pacientes con neumonía con SARS-CoV-2².La hidroxicloroquina es más potente que la cloroquina y con mejor perfil de seguridad³. Cortegiani et al., presentan una revisión sistemática en la que incluyen 6 es tudios (revisiones narrativas, in vitro, consenso de expertos, y guías clínicas) y 23 estudios clínicos en curso encontrando evidencia preclínica y algunos datos clínicos de efectividad en COVID-19⁴. En la actualidad se tienen varios estudios clínicos en hospitales de China y resultados preliminares para más de 100 pacientes muestran la superioridad de la cloro quina comparado con el manejo estándar en disminución de la duración de síntomas y aclaramiento viral⁵. Gautret et al., describen resultados de un estudio abierto no aleatorizado con pacientes adultos y diversos grados de severidad de la enfermedad (asintomáticos, infección respiratoria alta e in fección respiratoria baja); se mide como desenlace primarioel tiempo de eliminación viral a 6 días, y como secundarios re cuperación clínica y efectos adversos, 26 pacientes recibieron hidroxicloroquina a dosis de 600 mg día y 16 manejo están darel día 6 del inicio de la terapia 70% de los pacientes que recibieron hidroxicloroquina tenían supresión viral vs 12% en el grupo control histórico (p< 0.001) ⁽⁶. La adición de azitromi cinaa hidroxicloroquina en 6 pacientes al parecer favoreció la eliminación viral en comparación de la terapia estándar o la monoterapia con hidroxicloroquina. Chen et al. publican resultados preliminares de un estudio clínico realizado en el Hospital de Renmin en Wuhan⁷; se incluyen 62 pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19: 31 recibieron trata miento con hidroxicloroquina 400 mg día durante 5 días; el grupo control recibió manejo estándar; en este estudio se ex cluyeron pacientes con formas severas de la enfermedad, re tinopatía, alteraciones en conducción cardíaca, enfermedad hepática severa y falla renal con tasas de filtración glomerular menores a 30 ml/min. El desenlace primario fue el tiempo de la recuperación clínica y cambios radiológicos al día 5. Los pacientes que recibieron hidroxicloroquina presentaron mejoría sintomática ligeramente más rápida (0.4 a 1.3 días según el síntoma) y describen también mejoría radiológica en aquellos con diagnóstico de neumonía (80 vs 54%). Como se ha anotado, son diversas las dosis de hidroxicloroquina utilizados en las diferentes series; Yao et al. realizaron un aná lisis farmacocinético y proyección de la dosis óptima para el manejo de la infección por SARS-Cov-2, documentaron ma yor potencia de la hidroxicloroquina vs cloroquina y basados en sus modelos farmacocinéticos usados para predecir las concentraciones pulmonares, se recomienda una dosis de 400 mg cada 12 horas el primer día, seguida de 200 mg cada 12 horas que resulto óptima y comparable a la dosis de 500 mg cada 12 horas de cloroquina³

Schluger et al. el pasado 6 de mayo presentaron los resulta dos de un estudio observacional en pacientes con neumonía por SARS-Cov-2 en el Hospital Presbiteriano en Nueva York. En esta institución las dosis sugeridas de hidroxicloroquina fueron 600 mg cada 12 horas el primer día, seguidas de 400 mg cada 12 horas por 4 días en pacientes con formas mode radas a severas definidas por saturaciones menores a 94%. La administración de azitromicina fue opcional; las recomenda ciones con este manejo fueron retiradas el 12 de abril, que dando sujetas a discreción del tratante. Se tuvo entonces un grupo de pacientes con hidroxicloroquina vs otro que no la recibió; se ajustaron las variables mediante índice de propen sión; el desenlace primario fue requerimiento de intubación o muerte. Se excluyeron pacientes que en las primeras 24 horas hubieran presentado alguno de los 2 eventos. En total 811 pacientes recibieron hidroxicloroquina y se compararon con 274 pacientes que no la recibieron; los autores no in formaron tiempo total de síntomas; el tratamiento se inició en 85.9% de los pacientes en las primeras 48 horas desde el ingreso. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina tenían PAFI basal menor que los que no la recibieron (233 Vs 360) y 27 pacientes recibieron manejo compasivo con remdesi vir. Entre los 1376 pacientes incluidos para análisis 346 (25%) presentaron falla respiratoria (180 se entubaron, 166 no). Los análisis crudos muestran mayor probabilidad del desenlace primario en los que recibieron el fármaco HR 2.37 (IC 95% 1.84 a 3.02). En el análisis multivariado no se encontró asocia ción entre uso de hidroxicloroquina y el desenlace primario HR 1.04 (IC 95% 0.82 a 1.32) ⁽⁸.

Rosenberg et al. reportan su experiencia con pacientes confir mados con neumonía por SARS-Cov-2 que ingresaron a hos pitalización en un período de 2 semanas. Se incluyeron 1438 pacientes para análisis, de los cuales 735 (51%) recibieron hidroxicloroquina+azitromicina, 271(18%) hidroxicloroquina, 211 (14.7%) azitromicina y 221 (15.4%) no recibieron ningún medicamento. El tiempo promedio de inicio de hidroxicloro quina fue 1 día, y de azitromicina 0 días. En esta cohorte los pacientes que recibieron algún tratamiento (principalmente hidroxicloroquina+azitromicina) tenían enfermedad más se vera en comparación a los que no recibieron ninguna terapia, esto por hallazgos respiratorios (placa de tórax, saturación y frecuencia respiratoria) y hepáticos (elevación de amino transferasas). El desenlace primario fue mortalidad, el cual fue del 20%. En los análisis no ajustados la frecuencia de muerte en pacientes que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina fue 25%, hidroxicloroquina 19.9%, azitromicina 10% y 12.7% en los pacientes que no recibieron ningún medicamento. En los análisis ajustados a comorbilidades y severidad de la enfermedad no se encontraron diferencias entre los grupos al comparar con los que no recibieron ningún fármaco: los valores ajustados fueron HR hidroxicloroquina+azitromicina 1.35 (IC 95% 0.76-2.4), hidroxicloroquina HR 1.8 (IC 95% 0.63- 1.85), azitromicina HR 0.56 (IC 95%0.26-1.21). El evento adver so más frecuente fue electrocardiograma (EKG) anormal, en los pacientes que recibieron hidroxicloroquina+azitromicina e hidroxicloroquina sola, sin embrago no se documentaron diferencias al comparar con el grupo sin medicación. Es de anotar que un mayor número de pacientes que recibieron hidroxicloroquina + azitromicina presentaron parada cardíaca (15%) y anormalidades electrocardiográficas (27%) en com paración con los demás grupos. La rapidez con las que los pacientes ingresaron a UCI y requirieron ventilación mecáni ca, que coincidía con el inicio de la medicación en la mayoría de los casos, genera que los datos no sean adecuados para los análisis de eficacia, la mortalidad fue limitada al contex to intrahospitalario y algunos confusores como marcadores inflamatorios asociados a severidad en estudios previos no fueron medidos en el estudio⁹.

El 4 de Junio se emitió un comunicado por parte de investi gadores del Ensayo Clínico Aleatorizado Recovery, en el que informan el resultado de un análisis interino a solicitud de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sani tarios del Reino Unido, en el cual encontraron que no hubo diferencias significativas en el objetivo primario de morta lidad a los 28 días (25.7% en el brazo de hidroxicloroquina contra 23.5% en el brazo de atención habitual; con una razón de riesgo 1.11 [IC 95% 0.98-1.26]; p = 0.10); y tampoco hubo disminución de la estancia hospitalaria u otros resultados, ra zón por la cual deciden cerrar el brazo de investigación con hidroxicloroquina al no documentarse ningún beneficio¹⁰

Durante el consenso se analizó el artículo presentado en la re vista Lancet el 22 de Mayo que cuestionaba la utilidad y seguri dad de la hidroxicloroquina sola o en combinación con macró lidos, no obstante no se consideró para las recomendaciones por la retractación del estudio por parte de los autores al no permitir acceso y auditoría de los datos completos.

En atención a la evidencia recientemente publicada el grupo de Consenso considera que la administración de terapia a base de hidroxicloroquina /cloroquina no ofrece beneficio en el tratamiento de la infección por COVID-19 y de hecho podría incrementar la mortalidad, además de efectos de tipo cardiovascular pro arrítmicos, por lo que se retira la reco mendación sobre su uso. De igual forma se tienen resultados similares para azitromicina, con incremento importante en la frecuencia de arritmias, por lo que se desaconseja su uso como antiviral .

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

El virus SARS-CoV-2 tiene homología entre 80 y 88% con el virus SARS. Es por esto qué, ante la ausencia de adecuados estudios clínicos, se han utilizado los datos de eficacia de antivirales en este último. En estudios clínicos y modelos animales de infección por MERS-Cov y SARS, se ha demos trado actividad antiviral de lopinavir/ritonavir, medicamento usado en pacientes con infección por VIH, que se encuentra fácilmente disponible en nuestro medio. La administración del ritonavir tiene como objetivo la inhibición del citocromo P450, lo que favorece el aumento en las concentraciones y vida media del lopinavir. En reportes de caso de infecciones por MERS CoV se sugiere que la terapia combinada con lopi navir/ritonavir y rivabirina o interferón alfa resultan en mejor supervivencia y aclaramiento viral. Chan et al. en 2003 eva luaron 75 pacientes con SARS y encontraron una reducción en la tasa de muerte e intubación 2.3% y 0%, al comparar con los controles, 15% y 11%, respectivamente (p<0.05); en este protocolo la medicación se inició tempranamente¹¹. Con el virus MERS-CoV, estudios in vitro han demostrado activi dad superior de remdesivir e interferón beta en comparación con lopinavir y ritonavir, no se demostró mayor actividad cuando este último se asoció a IFNb^12,13.En el estudio de Cao et al. abierto aleatorizado controlado en pacientes adultos hospitalizados con infección respiratoria por SARS-Cov-2, se incluyeron 199 pacientes; 99 se asignaron a tratamiento con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) y 100 a manejo estándar. El desenlace primario fue el tiempo a la mejoría clínica; no se encontraron diferencias significativas en el tiempo de recu peración HR: 1.24 (IC 95% 0.9-1.7) con mortalidades similares 19% para el grupo de lopinavir/ritonavir y 25% en el grupo control (mortalidad numéricamente menor incluso en el aná lisis por intención a tratar) ; también se informó mejoría en el estado de salud en el grupo intervenido (45% vs 30%): estos resultados fueron más evidentes en el grupo de pacientes que inicio la medicación en los primeros 12 días de iniciados los síntomas; los efectos secundarios gastrointestinales fue ron más frecuentes en el grupo intervenido. Se necesitan más datos sobre la eficacia de estos fármacos. En pacientes que usan LPV/RTV se ha reportado incremento en intervalo PR, bloqueo de segundo y tercer grado, así como prolongación del QT.; 14 a 24% de los pacientes experimentan diarrea y 2-16% náuseas.

Otros dos estudios aleatorizados no mostraron beneficio con el uso de LPV/RTV como monoterapia. En un estudio de pacientes con infección leve a moderada, en el que se alea torizó pacientes 2:2:1 a LPV/RTV (n=34), arbidol (n=35) y no tratamiento (n=17), Li et al, no encontraron diferencias en el tiempo a RT-PCR negativa en frotis faríngeo (9.0 días en el grupo con LPV/RTV, 9.1 con arbidol y 9.3 en el grupo control, P=0.981). resolución de síntomas ( fiebre y tos) y mejoría de la tomografía entre los dos brazos con antivirales compara dos con no tratamiento (p>0.05). Más pacientes en el grupo de LPV/RTV (35.3%) presentaron efectos adversos de tipo gastrointestinal que en el grupo de arbidol (14.3%) o en el grupo control (sin efectos adversos reportados)¹⁵. Por otro lado, Hung et al., aleatorizaron 2:1 pacientes hospitalizados con infección temprana por COVID-19 (< 7 días) y leve (me diana del puntaje NEWS2 basal = 2) a tratamiento por 14 días con terapia triple con LPVTV, ribavirina e interferón beta-1b (n=86) o monoterapia con LPV/RTV (n=41) como grupo con trol. La triple fue superior en el desenlace primario evaluados, tiempo a rtPCR negativa en hisopado nasofaríngeo, de 7 días en comparación a 12 días en el grupo control (HR 4·37 [95% IC 1·86-10·24], p=0·0010) al igual que en los objetivos secun darios de mejoría clínica completa definida por los tiempos de reducción a 0 de los puntajes de las escalas NEWS2 (4 días vs 8 días en el grupo control; HR 3.92 [95% IC 1.66-9.23], p<0·0001) y SOFA (3.0 días vs 8.0 días; HR 1·89 [1·03-3·49], p=0·041), al igual que en una menor estancia hospitalaria¹⁶.

El grupo del Consenso considera que a la fecha la evidencia disponible no permite emitir un concepto a favor o en contra para el uso de este fármaco como monoterapia, por lo que se modifica la recomendación previamente emitida.

Tocilizumab

El tocilizumab, inhibidor del receptor de IL-6 fue evaluado en 20 pacientes con infección por SARS-CoV-2 clasificada como severa o crítica, encontrando en el 75% disminuciónde sus requerimientos de O2, en el 90% disminución de los infiltrados pulmonares, disminución de la PCR y aumento en el recuento de linfocitos. 19 de estos pacientes fueron dados de alta aproximadamente 13.5 días tras haber terminado el tratamiento¹⁷. Alattar et al. reportaron 25 pacientes hospita lizados en UCI, se documentó disminución de los marcado res inflamatorios, mejoría radiológica en el 44% y disminu ción en el requerimiento de soporte ventilatorio en el 24% a los 7 días¹⁸. Luo et al. describieron 15 pacientes tratados con este medicamento, de los cuales 13 fueron catalogados como severos o críticos, sin embargo, la mayoría de estos solo recibieron 1 dosis, se observó mejoría clínica en 3 de 7 pacientes críticos y en 7 de 8 con enfermedad moderada o severa¹⁹. Toniati et al. reportaron los desenlaces en una serie prospectiva de 100 pacientes con SDRA, requiriendo soporte ventilatorio en un hospital de Brescia. Todos los pacientes recibieron 2 dosis de 8mg/kg con 12 horas de diferencia, con la opción de una tercera dosis según la respuesta clínica. De estos pacientes 57 se encontraban en hospitalización en sala general por falta de disponibilidad de camas en cuidados in tensivos, manejados con ventilación no invasiva, de estos el 65% tuvó mejoría y se logró retirar la ventilación no invasiva, el 12% permaneció estable y el 17% falleció. De 43 pacientes tratados en UCI, el 74% tuvió mejoría clínica y el 24% falleció (Todos ellos con score de Brescia >7 antes del inicio del toci lizumab)²⁰. Klopfenstein et al. reportaron un estudio de ca sos y controles en un hospital en Francia, el protocolo de ma nejo de este centro incluía un equipo multidisciplinario para decidir el inicio de tocilizumab, compuesto por infectólogos, intensivistas, reumatólogos y químicos farmacéuticos, los criterios que usaron para iniciar el medicamento incluyeron infección confirmada por SARS-CoV-2, fracaso al tratamiento estándar, > 7 días desde el inicio de los síntomas, requeri miento de más de 5 Lts/min de oxígeno, compromiso de más del 25% del parénquima pulmonar en TAC y elevación de 2 o más parámetros inflamatorios como ferritina, PCR, dímero D, linfopenia y LDH. En el grupo de pacientes que recibió to cilizumab los pacientes más frecuentemente fueron mayores de 70 años y con índice de Charlson en promedio 5.3 vs 3.4 en quienes no lo recibieron. Los pacientes en el grupo están dar de tratamiento requirieron con más frecuencia ventila ción mecánica 32% vs 0%, aunque no se encontró diferencias para el desenlace de mortalidad entre los tratamientos(48% vs 25%, p=0.066) ⁽²¹.

En un reporte de pacientes con dificultad respiratoria sin requerimiento de ventilación mecánica, Capra et al. presen taron resultados de 23 pacientes que recibieron atención estándar y 62 pacientes tratados adicionalmente con toci lizumab a una dosis única ≤ 400 mg IV o SC. Los pacientes que recibieron tocilizumab mostraron una tasa de supervi vencia significativamente mayor en comparación con los pa cientes del grupo control [(HR: 0.035; IC 95%: 0.004 a 0.347; p= 0.004), ajustado para las características clínicas basales]; dos de los 62 pacientes del grupo de tocilizumab y 11 de 23 en el grupo control murieron²². En contraste; Rimland et al. reportaron 11 pacientes críticos tratados con tocilizumab enChapel Hill, Carolina del Norte, 9 de los cuales estaban en ventilación mecánica, observaron disminución significativa de la PCR con el uso de tocilizumab con un incremento en los niveles de IL-6; solo 3 mostraron mejoría clínica, 5 con tinuaron críticos en la UCI y 3 fallecieron, sugiriendo que el uso de tocilizumab debe hacerse con precaución en pacien tes críticos con SDRA avanzada. En estos reportes observa cionales se describieron pocos efectos adversos e infecciones intercurrentes asociadas al uso de tocilizumab²³. Sin embar go, Kimmig et al. mostraron que en 28 de 60 pacientes crí ticos con COVID-19 de Chicago, que recibieron tocilizumab, se observó una mayor incidencia de infecciones bacterianas secundarias, incluida neumonía asociada al ventilador (64.3% vs. 31.3% p = 0.010)²⁴.

Price y colaboradores describieron 153 pacientes que reci bieron tocilizumab como parte de su protocolo institucio nal en el hospital de New Haven, encontrando estabilización en los requerimientos de ventilación mecánica, a pesar de aumento exponencial en el número de casos entre marzo y abril del 2020²⁵.

Guaraldi y colaboradores recientemente publicaron los re sultados de un estudio retrospectivo de cohortes que incluye 544 pacientes de diferentes centros en Italia. Se evaluó el requerimiento de ventilación mecánica y mortalidad de pa cientes que recibieron la terapia estándar en comparación con quienes recibieron tocilizumab endovenoso o subcutá neo (8 mg/kg en 2 dosis con 12 horas de diferencia); encon trando menor mortalidad del grupo que recibió tocilizumab (7 vs 20%, p<0.0001) y menor probabilidad de requerir venti lación mecánica tras ajustar los datos por sexo, edad, centro de reclutamiento, duración de síntomas y puntaje SOFA. El principal efecto adverso fue aumento en el riesgo de infec ción en quienes recibieron este medicamento (13 vs 4%)²⁶.

Diferentes guías han recomendado el uso de este medica mento como alternativa en pacientes críticos refractarios al manejo. La sección de Lombardía de la sociedad italiana de enfermedades infecciosas recomienda considerar su uso en pacientes que estén cursando con la fase de hiperinflama ción de la enfermedad o tormenta de citoquinas. Como cri terios de inicio recomiendan: a) que se considere terminada la fase replicativa de la infección (más de 7 días de evolución de los síntomas o estar afebriles por más de 72 hrs); b) dete rioro respiratorio con requerimiento de ventilación mecánica o no invasiva; c) niveles en ascenso de marcadores inflama torios como PCR, ferritina, dímero D, fibrinógeno; d) niveles de IL-6 >40 pg/mL²⁷. Otros expertos han recomendado el uso del llamado Score H como predictor de la posibilidad del síndrome de activación macrofágica, como una forma de objetivizar la posibilidad de la tormenta de citoquinas. El score original contiene 9 ítems que incluyen presencia o no de inmunosupresión, temperatura, presencia o no de visce romegalias, citopenias, niveles de fibrinógeno, triglicéridos, ferritina, AST y hemofagocitosis en biopsia de médula, consi derándose positivo con la media de 169, con sensibilidad de93% y especificidad del 86%²⁸. En otra publicación en la cual no se realizó biopsia de médula este ítem fue retirado del puntaje, con lo cual la media disminuyó a 151²⁹. Teniendo en cuenta que la solicitud de estudios de imagen se ha tratado de minimizar en busca de disminuir riesgos para el personal de la salud, en el consenso colombiano se considera que se podrían eliminar las visceromegalias como ítem en el score, con lo cual la nueva media sería de 132.

Diversos estudios, series de casos y un estudio de casos y controles, han propuesto el uso de tocilizumab intravenoso en dosis de 8 mg/kg (dosis máxima de 800 mg), como máxi mo 3 dosis con intervalo de 8 a 12 horas, en pacientes con diversos criterios que sugieren la presencia de la tormenta de citoquinas. En el consenso se discutió específicamente su uso en pacientes que no respondieron a terapia con corticoides o tienen contraindicación para su uso y que cumplan todos los siguientes criterios:

Remdesivir

El remdesivir es la prodroga de un análogo de adenosina, con amplio espectro contra varios virus ARN. Desde el inicio de la pandemia se propuso, por su efecto antiviral in vitro, como una posibilidad de tratamiento. En el momento, el medica mento no se encuentra disponible en el país, aunque ha sido propuesto en varios estudios clínicos, incluyendo el estudio Solidarity, patrocinado por la OMS. Existe aún controversia sobre el beneficio del uso de remedesivir debido a los resul tados disponibles en la literatura y que contrasta con la po sición tomada por la FDA, basada en los datos de un estudio clínico realizado en los EEUU, cuyos resultados no han sido publicados a la fecha. De acuerdo con esta organización, el 1 de mayo autorizó la utilización de este medicamento para ni ños y adultos con formas graves de la enfermedad, teniendo en cuenta una disminución en el tiempo de recuperación³⁰.

El estudio clínico publicado de remdesivir a la fecha incluyó 237 pacientes y fue realizado en China. El estudio aleatori zó remdesivir vs placebo para el tratamiento en pacientes con infección por SARS-CoV-2 que fueran admitidos antes de 12 días de progresión de síntomas. El estudio tuvo una mortalidad entre 13 y 14% en los brazos aleatorizados, y no mostró diferencias significativas en ella, entre remdesivir y el placebo, así como tampoco mostró diferencias en ninguno de los desenlaces clínicos de interés como tiempo a mejoría o mejoría clínica a los 28 días. El remdesivir se asoció con retiro por efectos adversos en 18% de los pacientes (vs 5% de los que recibieron placebo) ⁽³⁰.

El 22 de mayo se publicó el estudio clínico ACTT-1, aleatori zado, doble ciego y controlado con placebo, 1063 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a remdesivir in travenoso (541 pacientes), dosis inicial de 200 mg seguido de 100 mg día de mantenimiento desde el día 2 hasta el día 10 (en algunos casos hasta el alta hospitalariao hasta el fa llecimiento), o placebo administrado en la misma forma (522 pacientes). El desenlace primario medido fue el tiempo a la recuperación (definido por categorías clínicas graduadas de 1 a 7, en donde 1 corresponde a paciente no hospitalizado sin limitación para sus actividades, hasta categoría 7 ventila ción mecánica o necesidad de ECMO y categoría 8 muerte). Otros desenlaces medidos fueron mortalidad al día 14 y al día 28 luego de la aleatorización, y eventos adversos grado 3 y grado 4. El promedio de edad de estos pacientes fue de 58.9 años, el tiempo promedio transcurrido entre el inicio de síntomas hasta la aleatorización fue 9 días; 88.7% de los pacientes tenían enfermedad severa al momento de la alea torización. Los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron menor tiempo para la recuperación clínica (mediana de 11 días vs 15 días para el grupo placebo), con una razón de tasa de 1.32 (IC 95% de 1.12 a 1.55; p< 0.001); la razón de tasa de recuperación fue disminuyendo a medida que la enfermedad era más severa, con un valor de 0.95 (IC 95% de 0.64 a 1.42) en los pacientes con categoría 7 de la enfermedad. No hubo diferencias en la mortalidad entre los tratamientos, (HR: 0.7 IC 95% 0.47 a 1.04), la estimación de mortalidad a 14 días fue 7.1% para el grupo de remdesivir y 11.9% en el grupo placebo. Eventos adversos serios se reportaron en 21% de pacientes en el grupo de remdesivir y 27% en el grupo pla ceboCon estos resultados se consideró por parte del grupo de investigación retirar el cegamiento³². Los datos a la fecha parecen indicar cierto beneficio con esta nueva molécula, sin embargo, a la fecha no se cuenta con ella en el país, y faltan más datos que derivarán probablemente de nuevos ensayos clínicos controlados complementarios.

Interferón

Observaciones clínicas en animales y humanos muestran que las infecciones por MERS -CoV son mediadas tanto por la replicación viral como por las respuestas inflamatorias del huésped. Estos hallazgos condujeron a la exploración de te rapias combinadas incluyendo interferón tipo I y II, IFN betamostro la mejor eficacia en reducir la replicación del MERS CoV en cultivos celulares. En Arabia saudita se está llevando a cabo un estudio controlado aleatorizado (Estudio MIRACLE) ⁽¹³ para determinar si la combinación de LPV/RTV e INF b podría mejorar desenlaces clínicos en este tipo de infección. A la fecha no se dispone de resultados concluyentes, y el perfil de seguridad de estas moléculas es bajo, con una alta frecuencia de efectos adversos de gran severidad o relevancia clínica.

Ivermectina

Respecto a la ivermectina en SARS-CoV-2, un estudio in vitro demostró que la ivermectina redujo el ARN viral 5000 veces en un curso de 48 horas y redujo en un 99.8% el RNA viral en comparación con los cultivos celulares tratados con Dimetil sulfóxido (DMSO) ⁽³³.

Durante el consenso se analizó el artículo presentado por Patel y colaboradores, y se consideró no tenerlo en cuen ta para las recomendaciones por la retractación del estudio por parte de los autores y recomendaciones de la Organi zación Panamericana de la Salud (OPS) ⁽³⁴. Hasta ahora no se han publicado ensayos clínicos aleatorizados que demues tren su eficacia en humanos con infección por SARS-CoV-2/ COVID-19 por lo que no existe suficiente evidencia para re comendar su uso.

Sin embargo, hasta ahora no se han publicado ensayos clí nicos aleatorizados que demuestren su eficacia en humanos con COVID-19 por lo que no existe suficiente evidencia para recomendar su uso.

Inhibidores de neuroaminidasa

Los inhibidores de neuroaminidasa no han mostrado activi dad in vitro frente a SARS-CoV-2, por lo que no está indicado su uso en esta patología³⁵.

La alteración de las enzimas hepáticas no debe ser una con traindicación para el uso de terapias en investigación o fuera de indicación para SARS-CoV-2/COVID-19, a no ser que es tén elevadas más de 5 veces del valor normal y/o bilirrubina mayor a 2 - 3 mg/dl (por ejemplo, remdesivir, tocilizumab, cloroquina, hidroxicloroquina, estatinas). Se recomienda mo nitoreo estrecho (Cada 48-72 horas) del perfil hepático.

Corticoides

El uso de corticoides se sugiere con base en postulados fi siopatológicos de hiperinflamación en la enfermedad por coronavirus 2019 (SARS-CoV-2) que podría ser un factor de gravedad susceptible de intervenciones terapéuticas especí ficas³⁶. La literatura reporta que la inflamación sistémica se asocia con desenlaces adversos y cómo su intervención con esteroides puede mitigar el daño de órganos. Un estudio, re cientemente publicado, incluyó 452 pacientes con COVID-19, demostró niveles séricos significativamente más altos deTNF-α, IL-1 e IL-6 en pacientes con COVID-19 grave vs. los pacientes no graves³⁷. Además, en los casos graves se identi ficó reducción de las poblaciones de linfocitos T CD4 + y CD8 + y una disminución de las células T reguladoras, probable mente debido a la alta expresión de citoquinas proinflamato rias en este grupo de pacientes³⁷.

Mehta et al. han sugerido que la gravedad de COVID-19 está asociada con un síndrome de tormenta de citoquinas seme jante a linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria LHs³⁸. Así como se observa en LHs, los factores ambientales pueden desencadenar o exacerbar una respuesta inmune innata y ad quirida aberrante, con síntesis masiva de citoquinas en sujetos genéticamente susceptibles³⁹. Por ello proponen que todos los pacientes, con COVID-19 severo, deberían ser evaluados para definir o descartar una posible hiperinflamación con labora torios como ferritina, trombocitopenia, eritrosedimentación y plantean que realizar el HScore²⁸ permitiría identificar el sub grupo de pacientes en quienes la terapia inmunosupresora podría mejorar la mortalidad. Fardet et al. demostraron, hace unos 6 años, que un puntaje HScore mayor que 169 era 93% sensible y 86% específico para LHs para recibir terapia inmu nosupresora (glucocorticoides, ciclosporina, azatioprina)²⁸.

Durante el brote de SARS, años 2002 y 2003, pacientes con probable SARS (diagnosticados según los criterios de OMS), fueron tratados de acuerdo con un protocolo con antibacterianos, asociado a una combinación de ribavirina y metilprednisolona. La mayoría de los pacientes que recibieron metilprednisolona en dosis por pulsos y dosis por horario tuvieron bajo requerimiento de soporte ventilatorio y menor progresión a estado grave⁴⁰.

La revisión sistemática publicada en PLOS medicine, incluyendo los estudios observacionales con uso de corticosteroides en pacientes con SARS no reportó beneficios de supervivencia y si posibles daños asociados (necrosis avascular, psicosis, diabetes y aclaramiento viral tardío)⁴¹. Dado que la presentación clínica de neumonía por SARS-CoV-2 es indistinguible del compromiso infeccioso y neumonía por influenza, es necesario tener en cuenta el uso de corticoides en este escenario⁴². Revisiones sistemáticas, recientemente publicadas^43,44, que evalúan el uso de corticoides en neumonía por influenza son consistentes en documentar que la terapia con corticosteroides se asoció con un aumento de la mortalidad con un OR: 3.90 (IC 95%: 2.31 a 6.60). Se observó un aumento similar en el riesgo de mortalidad en un análisis estratificado de estudios que informaron estimaciones ajustadas OR 2.23(IC 95%: 1.54 a 3.24)⁴¹.

Cuarenta y seis pacientes en el Hospital de Wuhan, con neu monía grave por COVID-19 en enero de 2020, 26 de ellos recibieron metilprednisolona con dosis de 1-2 mg/kg/día durante 5-7 días vía intravenosa, y fueron comparados con pacientes que no recibieron corticoides. El número de días necesarios para alcanzar temperatura corporal en rango nor mal, fue significativamente más corto en pacientes con admi nistración de metilprednisolona en comparación con aque llos sin administración de metilprednisolona (2.06 ± 0.28 vs. 5.29 ± 0.70, p=0.010). Los pacientes con administración de metilprednisolona tuvieron una mejoría más rápida de SpO2, mientras que los pacientes sin administración de metilpred nisolona tuvieron un intervalo significativamente más largo de uso de oxigeno suplementario (8.2 días [RIQ 7.0-10.3] frente a 13.5 días (RIQ 10.3-16); p <0,001)⁴⁵.

En otro estudio retrospectivo observacional en China, 10 pa cientes con COVID-19 recibieron corticosteroides con dosis a corto plazo (160 mg/día) asociado a inmunoglobulina (20 g/ día). Como respuesta al tratamiento combinado, el recuento de linfocitos (0,88 ± 0,34 frente a 0,59 ± 0,18, P <0,05), índice de oxigenación SPO2 (94,90 ± 2.51 vs 90.50 ± 5.91, P <0.05) y PaO2 / FiO2 (321.36 ± 136.91 vs 129.30 ± 64.97, P <0.05) presentaron mejoría significativa⁴⁶.

En mayo de 2020 se publicó un estudio realizado en Esta dos Unidos, en el cual fueron incluidos pacientes mayores de 18 años, con infección confirmada por prueba positiva de transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para SARS-CoV-2/COVID-19 y evidencia radiográfi ca de opacidades pulmonares bilaterales y requerimiento de oxígeno por la cánula nasal, cánula nasal de alto flujo (HFNC) o ventilación mecánica⁴⁷.

En el grupo de cuidado estándar, los pacientes con enferme dad moderada o grave fueron tratados inicialmente con o sin una combinación de lopinavir-ritonavir y ribavirina o hi droxicloroquina de acuerdo con una guía institucional, inclu yendo uso compasivo de remdesivir para pacientes elegibles con ventilación mecánica. El 17 de marzo de 2020, lopinavir-ritonavir con ribavirina se eliminó del protocolo institucional para infección por SARS-CoV-2/COVID-19.

En el grupo de intervención con corticosteroides de manera temprana, se justificó argumentando que los corticosteroi des lograrían contrarrestar la cascada inflamatoria que con duce a la insuficiencia respiratoria, incremento en la comple jidad de la atención en la UCI y requerimiento de ventilación mecánica. La decisión de prescribir hidroxicloroquina y corti costeroides tempranos fue a discreción del equipo médico⁴⁷

Los pacientes con compromiso moderado se trataron con hidroxicloroquina 400 mg dos veces al día durante el día 1, seguido de 200 mg dos veces al día los días 2 a 5. Se definió que los pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 moderado con dosis de 4 lt/min o más de oxígeno al ingre so, o requerimientos progresivamente más altos de oxígeno, recibieron metilprednisolona IV de 0.5 a 1 mg/kg/día en 2 dosis durante 3 días. Se recomendó a los pacientes que re quirieron ingreso a la UCI que recibieran el régimen anterior de hidroxicloroquina y metilprednisolona IV de 0.5 a 1 mg/ kg/día en 2 dosis divididas durante 3 a 7 días. Se consideró un desenlace compuesto: intensificación de la atención des de sala general hasta la UCI, mayor soporte en la ventilación mecánica y mortalidad⁴⁷

Se incluyeron 213 sujetos, 81 (38%) en el grupo de manejo estándar y 132 (62%) en el grupo de manejo con corticos teroides. El criterio de valoración compuesto produjo una tasa significativamente menor en el grupo de corticosteroi des tempranos (34,9% frente a 54,3%, p = 0,005). Este efecto del tratamiento se observó dentro de cada componente de manera individual. También se observó una reducción signi ficativa en la mediana de duración de la estancia hospitalaria en el grupo de corticosteroides tempranos (5 frente a 8 días, p <0,001). El análisis de regresión logística demostró una re ducción independiente en el desenlace compuesto a los 14 días (OR: 0,41; IC 95% 0,22 a 0,77). Este estudio presenta va rias limitaciones, pacientes en el grupo de manejo estándar recibieron corticosteroides después del inicio del protocolo actualizado de tratamiento institucional para infección por SARS-CoV-2/COVID-19 y los esteroides en este grupo, se ini ciaron significativamente más tarde. Además, la adherencia a las guías en el grupo de corticosteroides tempranos no fue universal y puede haber estado sujeta a sesgos, además de una limitada ventana de tiempo de observación para el des enlace mortalidad.

En junio de 2020 se publicaron los resultados prelimina res⁴⁸ de uno de los brazos del ensayo clínico del estudio RECOVERY, en el cual compararon 2.104 pacientes asignados al azar para recibir dexametasona vs. 4.321 pacientes asigna dos simultáneamente al tratamiento habitual. Los pacientes fueron asignados en una proporción de 2:1 al tratamiento estándar o habitual o al tratamiento habitual más 6 mg de dexametasona una vez al día (oral o intravenosa) durante un máximo de 10 días (o hasta el alta si es antes). 454 (21,6%) pacientes asignados a la intervención con dexametasona y 1.065 (24,6%) pacientes asignados al tratamiento habitual fallecieron a los 28 días (índice de frecuencia ajustada por edad; RR: 0,83 IC 95%: 0,74 a 0,92; P <0,001). Las reduccio nes de la tasa de mortalidad proporcional y absoluta variaron significativamente dependiendo del nivel de soporte respira torio en el momento de la aleatorización (p <0.001). El uso de dexametasona redujo la mortalidad a los 28 días en un 35%, en pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva (RR 0,65 IC 95% 0,51 a 0,82; p <0.001) y en un 20% en pacien tes que recibieron oxígeno sin ventilación mecánica invasiva (RR 0,80 [95 % CI 0,70 a 0,92]; p = 0,002), Sin embargo, no hubo evidencia de beneficio entre aquellos pacientes que no estaban recibiendo soporte respiratorio (RR: 1,22 IC 95% 0,93 a 1,61; p = 0,14). La evaluación de grupos específicos, definen beneficio de la intervención con dexametasona con pacien tes menores de 70 años (RR: 0,64 IC 95% 0,52−0,78), más de 7 días de síntomas (RR:0,68; IC 95% 0,58−0,80).

Si bien algunos desenlaces clínicos parecen beneficiarse del uso de corticosteroides sistémicos, específicamente metil prednisolona, por el momento no se cuenta con ensayos clínicos controlados que demuestren su beneficio claro. En cuanto al uso de dexametasona, se considera ante los resul tados del estudio RECOVERY el beneficio de uso en pacientes con requerimiento de ventilación mecánica o que requieran oxígeno idealmente con más de 7 días de sintomatología. No debe utilizarse en escenarios diferentes a los descritos.

Dada la falta de información derivada de estudios clínicos que documenten efectividad y el posible daño, los corticoi des deben evitarse de rutina, a menos que estén indicados por una razón específica.

Recomendaciones

Se sugiere no usar en la práctica clínica hidroxicloroquina o cloroquina en el manejo de pacientes con infección por SARS-CoV2/COVID-19.

Débil en contra

Punto de buena práctica:

Punto de buena práctica:

Fuerte en contra

Débil a favor

Se sugiere que la terapia con interferón B como antivi ral en infección por SARS- CoV2/COVID-19 se considere solo en escenarios de experimentos clínicos aprobados.

Débil a favor

Se sugiere que el uso de Remdesivir como antiviral en infección por SARS-CoV2/COVID-19 se considere solo en escenarios de experimentos clínicos aprobados.

Débil a favor

Se sugiere que el uso de Ivermectina como antiviral en infección por SARS-CoV2/COVID-19 se considere solo en escenarios de experimentos clínicos aprobados.

Débil a favor

Se sugiere evitar el uso de corticosteriodes de manera rutinaria en pacientes con infección por SARS-CoV-2/CO VID-19.

Débil en contra

Se recomienda el uso de dexametasona en pacientes con requerimiento de oxígeno o ventilación mecánica preferi blemente con más de 7 días desde el inicio de síntomas.

Fuerte a favor

Puntos de buena práctica:

Fuerte en contra

Punto de buena práctica:

Tabla2

Tabla3

tabla 4

Las contraindicaciones para el uso de tocilizumab son: recuento absoluto de neutrófilos menor a 500 cel/ml, recuento plaquetario menor a 50.000cel/ml, diverticulitis activa, enfermedad inflamatoria intestinal u otra condición que predisponga a perforación intestinal, disfunción hematológica, renal o hepática severa y tuberculosis activa.

V.A.2 ¿Cuáles son las intervenciones terapéuticas a realizar de acuerdo a la clasificación de la infección por SARS-CoV-2/COVID-19?

A la fecha una de las cohortes publicada con más pacientes, es la de Zunyo⁴⁹ con 72314 casos del centro para el control de enfermedades infecciosas en China. En ella se describe que el 81% de los casos fueron leves, 14% severos y 5% crí ticos, y una tasa de fatalidad del 2.3%. La mayoría de los pa cientes estaban en el grupo de 30 a 79 años (87%) y 3% eran mayores a 80. La mayor frecuencia de muerte se presentó en adultos mayores y con comorbilidades (cardiovascular, respi ratoria). A pesar de que no hay resultados clínicos favorables en términos de mortalidad, existe la expectativa de que el efecto antiviral documentado in vitro se traslade a un bene ficio en este sentido. En pacientes con formas leves algunos datos muestran disminución en tiempo para la recuperación de los síntomas⁶ y del aclaramiento viral. Sin embargo, te niendo en cuenta la alta mortalidad entre los pacientes en cuidado crítico se considera que en este grupo de pacientes un potencial beneficio podría superar los riesgos de adminis trar los medicamentos. Por otro lado, no es clara la frecuencia de coinfección, especialmente coinfección bacteriana en los pacientes con COVID-19. La evidencia de la gran cohorte de Nueva York, descrita en el punto anterior informa el no bene ficio y probablemente mayor riesgo del uso de hidroxicloro quina y cloroquina en pacientes con infección por COVID-19 por lo cual se desaconseja su uso De igual forma la evidencia sugiere que la monoterapia con lopinavir/ritonavir tampoco ofrece mayor beneficio por lo que no se emitió recomenda ción para el uso de los mismos en esta edición.

Guan et al. en su cohorte de 1099 pacientes reportan que de los pacientes que requirieron hospitalización con formas no severas, el 53% recibió terapia antibiótica y la frecuencia au mento a 80% en los que ingresaron a UCI. 35% recibió trata miento con oseltamivir y 18% con glucocorticoides, la frecuen cia de muerte fue del 1.4%⁵⁰. Pacientes críticos reportados por Xiaobo et al. y que recibían terapias con lopinavir y ritonavir así como remdesivir, eran participantes de estudios clínicos que están activos a la fecha. Zhou et al. identificaron como factores de riesgo para muerte la edad, un índice SOFA elevado y dí mero D mayor a 1 ug/ml. Estos factores se deberían considerara la hora de definir los pacientes con mayor riesgo de desen laces adversos (mortalidad, estancia prolongada en UCI) y los que potencialmente se beneficiarían del tratamiento⁵¹.

En los pacientes con formas leves (rinosinusitis y faringitis) la ausencia de beneficio y los conocidos efectos adversos hacen que hasta no disponer de una mejor evidencia se re comiende únicamente el manejo sintomático. El tocilizumab se ha usado en pacientes con formas severas y críticas de infección por SARS-CoV-2/COVID-19, en pacientes con hi perinflamación, con más de 7 días de evolución de síntomas, deterioro respiratorio (requerimiento de soporte ventilatorio o aumento en requerimiento de oxígeno en pacientes que ya están ventilados), aumento de reactantes de fase aguda, Sco re H mayor a 132, niveles de interleuquina 6 mayor a 40 pg/ ml o dímero D elevado, siempre con exclusión de otro pro ceso infeccioso concomitante. Se esperará mayor evidencia para emitir recomendaciones sobre el uso con esta molécula.

Si bien algunos desenlaces clínicos parecen beneficiarse del uso de corticosteroides sistémicos, específicamente metil prednisolona, por el momento no contamos con ensayos clínicos controlados que demuestren su beneficio claro. En cuanto al uso de dexametasona, se considera ante los resul tados del estudio RECOVERY el beneficio de uso en pacientes con requerimiento de ventilación mecánica o que requieran oxígeno idealmente con más de 7 días de sintomatología correspondiendo este grupo de pacientes a los clasificados como formas graves o críticas de la enfermedad. No debe utilizarse en escenarios diferentes a los descritos.

Recomendaciones

Se recomienda tratamiento sintomático para los pacientes con formas leves de infección por SARS-CoV-2/COVID-19.

Fuerte a favor

Se recomienda que a los pacientes con infección leve por SARS-CoV-2/COVID-19 les sean indicados los signos alarma para acudir nuevamente al sistema de salud.

Fuerte a favor

Se recomienda la evaluación de comorbilidades y trata miento individualizado de las mismas.

Fuerte a favor

V.A.3 ¿Cuál es la utilidad de asociar antibióticos en pacientes con infección por SARS-CoV-2/ COVID-19?

La recomendación del uso de antibióticos está en función de la clínica y los resultados microbiológicos. Tradicionalmente, en la neumonía viral, se han identificado peores desenlaces en los pacientes con infección combinada (virus-bacteria). A la fecha, no se tienen datos precisos de la frecuencia de coinfección bacteriana (o ausencia de la misma) o con otros agentes en pacientes con SARS-CoV-2, si bien algunos auto reshan reportado coinfecciones con otros virus respiratorios (virus sincitial respiratorio, metaneumovirus, rinovirus, para influenza)⁵². En un análisis de 191 pacientes con formas seve ras de COVID-19 en unidad de cuidado intensivo, 50% de los pacientes que fallecieron cursaron con infección secundaria y 31% presentaron neumonía asociada a ventilación mecáni ca⁵¹. Se ha descrito, aunque con menor frecuencia, infección por hongos (Aspergillus), pero el tipo de muestra de la que fueron aisladas podría indicar contaminación. Los cultivos y las pruebas de biología molecular tipo PCR múltiple son una gran herramienta y pueden constituir un elemento clave en la estrategia para el adecuado uso de antibióticos y las instituciones que dispongan de este recurso deben propen der por su uso. En caso de no tener clara evidencia de coin fección bacteriana se debe suspender la terapia antibiótica. En 5.700 pacientes en USA que presentaban infección por SARS-CoV-2/COVID-19 y que requirieron hospitalización la frecuencia de otros aislamientos (principalmente virus respi ratorios documentados por Film array panel respiratorio fue del 2.1%. En hospitales de Nueva York se realizó un análi sis de cohorte histórica de 88.201 hemocultivos en 28.011 pacientes durante un mes. La tasa de bacteriemia fue me nor en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 (3.8% Vs 8% en pacientes sin infección por SARS-CoV-2/CO VID-19)⁴⁹. La mitad de estos hemocultivos en pacientes con SARS-CoV-2/COVID-19 tenía aislamientos de flora comensal (Staphylococcus coagulasa negativo, Bacillus spp, Corynebac terium spp) registrando entonces solo 1.6% de hemocultivoscon significancia clínica con los siguientes microorganismos: Escherichia coli (16.7%), Staphylococcus aureus (13.3%), Kle bsiella pneumoniae (10.0%), y Enterobacter cloacae complex (8.3%; estos fueron positivos en su mayoría los primeros 4 días desde la toma⁵⁴. El inicio tardío de antimicrobianos en sepsis bacteriana incrementa la mortalidad, por tanto, en pacientes con alta sospecha de neumonía, incertidumbre de coinfec ción y formas clínicas que impliquen hospitalización se debe iniciar terapia antibiótica, acorde a datos locales y guías na cionales o institucionales⁵⁵.

Recomendaciones

Se recomienda terapia antibiótica empírica en los pacien tes con sospecha de neumonía bacteriana leve o mode rada acorde a guías nacionales o guías institucionales, como diagnóstico diferencial o de coinfección por SARS-CoV-2/COVID-19.

Fuerte a favor

Se recomienda terapia antibiótica empírica en los pacien tes con sospecha de neumonía bacteriana grave acorde a guías nacionales o institucionales para esta enfermedad cuando no estén disponibles pruebas diagnósticas de alta precisión (PCR múltiple) y diagnóstico diferencial o sospecha de coinfección por SARS-CoV-2/COVID-19.

Fuerte a favor

V.A.4 ¿Cuáles son las consideraciones a tener en cuenta, para el uso de suero convaleciente en el marco de la epidemia por SARS-CoV-2/COVID-19?

La terapia inmunológica pasiva con plasma de pacientes convalecientes, que se asume rico en anticuerpos específicos para infecciones virales, ha demostrado utilidad en algunas series de casos, entre ellas en la epidemia por influenza es pañola a principios del siglo pasado⁵⁶, con una reducción de la mortalidad del 37% en el grupo control contra un 16% en el grupo que recibió producto sanguíneo⁵⁷. En la epidemia de SARS en 2004, se evalúo de nuevo el uso de plasma de pacientes convalecientes en un estudio con 80 pacientes, en los cuales se evidenció que los que recibían plasma presen taban una tasa de alta hospitalaria antes del día 14 de 58.3% vs 15.6% p<0.001 y también de los pacientes con PCR posi tiva pero seronegativos para coronavirus al momento de la infusión del plasma de 66.7% vs 20% p=0.001. También se evidenció que una administración más temprana de plasma se asociaba con mejores desenlaces clínicos⁵⁸. Una revisión sistemática con metaanálisis exploratorio en pacientes con SARS viral concluye que hay una reducción estadísticamente significativa en mortalidad comparado con no intervención (OR: 0,25; IC 95% 0,14 a 0,45; I2 = 0%). Sin embargo, es de mencionar, que los estudios fueron de baja calidad y carecían de un grupo control definido⁵⁹.

Los reportes de casos específicamente en COVID-19 son es casos. Informes de prensa mencionan mejoría en 245 pacien tes, sin embargo, estos no han sido formalmente reportados en una revista científica^60,62. El único reporte formalmente pu blicado en esta pandemia, corresponde a una serie de 5 pa cientes chinos, tratados además con esteroides y antivirales, de los cuales los 5 presentaron mejoría en los hallazgos de la tomografía y 4 lograron salir del soporte ventilatorio⁶³. Es tos resultados, además de los reportes históricos, han hecho que se considere que habría un potencial beneficio de esta terapia en pacientes críticamente enfermos, tanto que la FDA la ha aprobado para el tratamiento de pacientes en ese es tado⁶⁴. Sin embargo, existe una preocupación por la posibili dad de desarrollo de daño inflamatorio pulmonar severo que ha sido encontrado en un número pequeño de pacientes, en un proceso que se ha llamado ADE (Antibody-Dependent enhancement of disease) en estudios con anticuerpos mo noclonales (no con plasma), que han demostrado que el virus puede utilizar el anticuerpo como ruta de entrada a la célula. El ADE ocurre cuando el anticuerpo antiviral no puede neu tralizar completamente el virus. Por el contrario, el complejo virus-Anticuerpo se une al receptor Fc (FcR), permitiendo al virus ingresar a la célula por endocitosis infectando la célula blanco. El resultado de esto es el incremento en la replicación viral del virus y una mayor severidad de la enfermedad, otor gándole al virus una ruta adicional de ataque diferente al de la unión al receptor ACE2⁶⁵. El riesgo de infecciones a través de las transfusiones con los métodos modernos de banco de sangre es bajo hoy en día, sin embargo, si preocupa el ries go de desarrollo de TRALI (Transfusión Related Acute LungInjury), una reacción adversa que precisamente empeoraría el daño pulmonar, y que es más frecuente en pacientes en ventilación mecánica, con sepsis, transfundidos masivamen te, con enfermedad coronaria y falla hepática avanzada⁶⁶.

Por lo que se considera que la terapia con plasma de conva lecientes podría ser una opción en pacientes con enfermedad critica que entran a Unidad de Cuidado Intensivo dada la alta tasa de letalidad de estos pacientes (50-65%), siempre en el marco de un estudio clínico, idealmente aleatorizado. Tener en cuenta que los centros que se involucren en este tipo de estudios deben contar con las siguientes 6 condiciones⁶⁷:

Los candidatos a recibir dicho tratamiento serían:

En cuanto al procedimiento:

Recomendación

Se recomienda que la terapia con plasma convaleciente solo puede ser considerada en pacientes hospitalizados en UCI con neumonía grave, siempre en el marco de un experimento clínico.

Débil a favor

V.A.5. ¿Cuáles son las estrategias de soporte ventilatorio y de oxigenación en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19?

En pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 puede presentarse insuficiencia respiratoria hipoxémica grave, cuando el paciente con dificultad respiratoria no responde a la terapia de oxígeno estándar, momento en el cual se debe activar el pro ceso para brindar soporte avanzado de oxígeno/ventilación⁵¹.

Los pacientes pueden presentar mayor trabajo respiratorio o hipoxemia a pesar la administración de oxígeno a través de una máscara facial con bolsa de reserva (tasas de flujo de 10-15 L / min, que generalmente es el flujo mínimo requerido para man tener la inflación de la bolsa; FiO2 0.60 -0,95). La insuficiencia respiratoria hipoxémica en el SDRA suele ser el resultado de una alteración de la relación ventilación-perfusión intrapulmonar, y generalmente requiere ventilación mecánica⁶⁸.

Recomendaciones parámetros de ventilación mecánica

Según lo informado los pacientes con COVID-19 presentan principalmente fiebre, mialgia o fatiga y tos seca. Aunque se cree que la mayoría de los pacientes tienen un pronóstico favo rable, los pacientes mayores y aquellos con condiciones subya centes crónicas pueden tener peores resultados. Los pacientes con enfermedades graves pueden desarrollar disnea e hipoxe mia dentro de una semana después del inicio de la enfermedad, lo que puede progresar rápidamente a síndrome de dificultad respiratorio agudo (SDRA) o falla del órgano terminal⁵⁰.

En la última cohorte descrita de pacientes, los factores de ries go relacionados con el desarrollo de SDRA y la progresión de SDRA a la muerte incluyeron: edad avanzada, neutrofilia y dis función orgánica y de coagulación (p. Ej., Mayor LDH y dímero D). Además, observamos que varios factores asociados con el desarrollo de SDRA no se asociaron con la muerte (Ej., comor bilidades, recuentos de linfocitos, recuentos de células T CD3 y CD4, AST, pre albúmina, creatinina, glucosa, lipoproteína de baja densidad, ferritina sérica, PT). Adicionalmente, la diferencia en la mediana del dímero D entre los grupos de muerte y super vivencia fue mayor que la existente entre los grupos con SDRA y sin SDRA, lo que sugiere que la coagulación intravascular dise minada identificaba pacientes con peor pronóstico.

La patogénesis del coronavirus humano altamente patógeno aún no se comprende completamente. Se cree que la tormen ta de citoquinas y la evasión viral de las respuestas inmunescelulares juegan papeles importantes en la gravedad de la en fermedad⁶⁹. Vale la pena aclarar que el SDRA no es una enfer medad, es una heterogénea mezcla de pacientes con tantas entidades que hace difícil un abordaje diagnóstico y terapéuti co. La última, la definición de Berlín⁵⁶, en esta se establecieron como criterios: el tiempo de aparición (menos de una semana posterior a una agresión), infiltrados bilaterales, haber descar tado el edema pulmonar (generalmente por eco) y el deterioro de oxigenación (evaluado por la PaO2/FiO2 a PEEP>5 cmH2O). La mayor parte de los pacientes con neumonía viral en falla res piratoria aguda que requieren intubación orotraqueal y venti lación mecánica cumplen estos requisitos, razón por la cual da remos recomendaciones generales de la estrategia ventilatoria para soportar estos pacientes pero además, para evitar daños asociados con el uso de la ventilación mecánica invasiva⁷⁰.

Recomendaciones

Se recomienda iniciar soporte respiratorio en insuficiencia respiratoria aguda secundaria a SARS-CoV-2/COVID-19 en pacientes con:

ó

ó

Fuerte a favor

Fuerte a favor

Puntos de buena práctica clínica en ventilación

Se sugieren los siguientes parámetros de ventilación en pa cientes con SARS-CoV-2

Se sugiere tener en cuenta las siguientes medidas no farma cológicas:

Terapia ECMO

V.A.6. ¿Cuál es el papel de las medidas antitrombóticas y quéestrategia de anticoagulación es recomendada en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19?

La mayoría de los pacientes con infección por SARS-CoV-2/ COVID-19 y enfermedad severa presentan afectación en un solo órgano (insuficiencia respiratoria aguda). Sin embargo, algunos progresan a disfunción orgánica múltiple siendo la coagulación intravascular diseminada (CID) una de las com plicaciones de peor pronóstico y que se han asociado con disminución de la probabilidad de sobrevivir a corto plazo^71,72). El primer estudio en China mostró como la elevación del dí mero D mayor a 0.5 mg/L, la linfopenia y la trombocitopenia se asociaron con el desarrollo de enfermedad severa, siendo esta determinada como un desenlace primario compuesto, es decir, ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), uso de ventilación mecánica o muerte⁷¹. Con base en lo anterior, y en un metaanálisis en donde se documenta el pobre pro nóstico de los pacientes con trombocitopenia, se recomien da que los pacientes con alguna de estas condiciones sean ingresados sin importar que presenten sintomatología leve aún más en pacientes con edad avanzada o comorbilidades⁷²

Una serie retrospectiva publicada posteriormente incluyó 191 pacientes, 48% de ellos con comorbilidades como dia betes, hipertensión y enfermedad coronaria. De la totalidad de pacientes, 137 fueron dados de alta y 54 murieron durante la hospitalización. En el análisis multivariado los factores aso ciados con mortalidad fueron: edad avanzada, mayor puntaje en el SOFA y dímero D mayor de 1mcg/ml, sin embargo, en los no sobrevivientes fueron más frecuentes la linfopenia, la trombocitopenia, la elevación de la troponina, el tiempo de protrombina (PT) prolongado, la ferritina y la Interleucina 6 (IL6). No se determina en esta serie la asociación de la terapia anticoagulante⁵¹.

Posterior a esto, fue publicada una nueva serie retrospectiva en 183 pacientes en la que se comparan también diferentes parámetros entre los pacientes que sobreviven y los que no lo hacen. De forma exploratoria se encontraron diferencias principalmente en la prolongación del tiempo de protrom bina, elevación del dímero D y productos de degradación de fibrina. Se concluye que los resultados anormales en estos parámetros de laboratorio están asociados con un pobre pronóstico pero hasta este momento no se había dilucida do el papel de la terapia anticoagulante⁷³. El mismo autor del estudio anterior y sus colaboradores exploraron entonces en un estudio retrospectivo sobre cual sería el papel del uso de heparinas de forma profiláctica al menos 7 días en la CO VID-19. El desenlace explorado fue mortalidad a 28 días en el cual no hubo diferencias de forma global, pero si hubo un beneficio protector del uso de terapia anticoagulante en pacientes que tuvieran un puntaje de SIC igual o mayor a 4⁷⁴. Basados en este estudio se sugiere que todos los pacientes ingresados en una institución hospitalaria deberían recibir al menos anticoagulación profiláctica a menos de que su uso esté contraindicado, recomendación que es común en la mayoría de guías disponibles⁷⁵. Aunque el beneficio clínico de la anticoagulación plena no ha sido demostrado específi camente en COVID-19, es muy razonable su uso, basados en datos derivados de escenarios clínicos con comportamiento de CID similares⁷⁶. Barret et al., del instituto Koch para la in vestigación integrativa en cáncer y universidad de Harvard, realizaron un comentario a las recomendaciones de la Socie dad Internacional de Trombosis y Hemostasia argumentando que en los pacientes con mayor severidad quizás la anticoa gulación plena ofrece mayores beneficios. Se argumenta que los pacientes tienen un fenotipo más con tendencia trombó tica que hemorrágica, que los eventos de sangrado son raros, que es bastante frecuente ver en estos pacientes niveles de fibrinógeno superiores a 700 e inclusive 900 mg/dL y que los niveles de antitrombina III suelen ser bajos lo cual puede ge nerar resistencia a la acción de la heparina y que la profilaxis puede ser, en este sentido, insuficiente. Argumenta además que los estudios muestran mortalidad en UCI que varía entre 22 y 64% y que una de las características más frecuentes en los estudios histopatológicos son los hallazgos de fibrina y micro-trombosis en la vasculatura pulmonar. Es muy posible que en los cuadros severos pasen desapercibidos eventos trombóticos que pueden ser atribuidos a la progresión infec ciosa de la enfermedad^77,78.

Recientemente un estudio holandés en pacientes hospitali zados en sala general y UCI demostró una alta incidencia de trombosis venosa profunda inclusive bajo anticoagulación profiláctica ajustada por peso. La incidencia fue especialmente alta en pacientes en UCI con alto recuento leucocitario, eleva da relación neutrófilo/linfocito y dímero D elevado. Este docu mento recomienda que el umbral de sospecha de trombosis venosa profunda debe ser bajo y se debería buscar activamen te la presencia de este en pacientes ingresados en UCI⁷⁹. Lo mismo fue descrito por Klok et al., también en Holanda, obser vando 31% de complicaciones trombóticas en estos pacien tes⁸⁰. No se ha demostrado el beneficio de la anticoagulación plena en pacientes sin evento trombótico documentado. Por tanto, las recomendaciones en este sentido deben ser interinas y aunque puede tener un beneficio que no ha sido comproba do, es razonable aumentar la intensidad de la anticoagulación al criterio del médico tratante de acuerdo a la severidad de la enfermedad, los parámetros de CID y el riesgo de hemorragia. De todos modos para cualquier decisión en este sentido, se debe valorar de manera individual el riesgo de sangrado del paciente^78,80. Datos recientes muestran que inclusive en algún subgrupo de pacientes, la fisiopatología puede estar explicada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos lo cual expli caría adicionalmente la tendencia trombótica⁸¹. Es importante generar actualizaciones con base en la evidencia, los hallazgos clínicos de los estudios y las recomendaciones que sucesiva mente se tengan disponibles^82,84.

Recomendaciones

Se sugiere que en los pacientes con bajo riesgo de san grado y con un curso clínico grave o crítico, y elevación del dimero D mayor a 4 veces el valor de referencia del laboratorio o fibrinógeno mayor a 900 mg/dl, se conside re la profilaxis a dosis intermedias o anticoagulación ple na con heparinas de bajo peso molecular, según el riesgo de trombosis por condiciones previas. Deben realizarse ajustes de acuerdo a la función renal, el peso y la edad.

Débil a favor

Se recomienda, cuando los anticoagulantes estén con traindicados o no disponibles, usar tromboprofilaxis mecánica (por ejemplo, dispositivos de compresión neumática).

Fuerte a favor

Se recomienda en pacientes hospitalizados en UCI rea lizar una búsqueda rutinaria de enfermedad tromboem bólica venosa con ultrasonido compresivo cada 5 días sin importar que existan cambios en su condición clínica.

Fuerte a favor

Se recomienda en pacientes con infección por SARS-Cov-2/COVID-19 que presenten deterioro súbito de la oxigenación, taquicardia, o hallazgos radiológicos no compatibles con progresión de la infección viral, realizar búsqueda activa de enfermedad tromboembólica venosa que obligue a la anticoagulación plena.

Fuerte a favor

V.A.7.¿Cuáles son las estrategias de rehabilitación que se deben implementar en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 que presentaron formas graves de la enfermedad?

Se considera Síndrome de Desacondicionamiento Físico (SDF), a la condición multisistémica que se genera en el humano al momento en que se pasa a un estado de inmovilidad y/o pos tración a partir de las 24 horas de entrar en esta condición y que sus condiciones de deterioro son proporcionales al tiem po de inmovilidad. Sus principales diagnósticos diferenciales son la Polineuropatia y la Miopatia del paciente en estado crí tico. El 69% de los pacientes ventilados por más de 48 horas muestran limitaciones en la función física al egreso de la UCI “por cualquier causa” y aproximadamente el 75% de estas li mitaciones persisten transcurridos 12 meses⁸⁵. Por lo anterior el mejor tratamiento del SDF es conocerlo y prevenirlo.

Principales manifestaciones por sistemas:

Estadios del desacondicionamiento físico⁸⁶:

Se debe iniciar movilización temprana a pacientes con intu bación mayor de 48 horas en la unidad de cuidado intensivo para prevenir y minimizar las complicaciones del síndrome de desacondicionamiento físico por encamamiento crítico.

La rehabilitación pulmonar es un proceso de intervención no farmacológico, integral y multidisciplinario que busca a través del entrenamiento físico, educación y cambios comportamen tales, lograr en el paciente bienestar físico y sicológico. Dentro de las indicaciones de la rehabilitación pulmonar están las en fermedades pulmonares obstructivas, enfermedades restricti vas y otras condiciones. En la pandemia de COVID-19 vamos a tener muchos pacientes con comorbilidades pulmonares y sobrevivientes de SDRA, que debemos reintegrar de manera temprana a su actividad productiva y vida cotidiana. La reha bilitación pulmonar será en este proceso de gran ayuda^89,93

Puntos de buena práctica:

V.A.8 ¿Cuál es el criterio de curación y alta hospitalaria en pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19?

La erradicación del virus se define como la desaparición del ARN viral de los fluidos corporales. Teniendo en cuenta las recomendaciones de: World Health Organization (13 de marzo de 2020)⁹⁴, Ministero della salute, Consiglio Superiore di Sani tà, Italy (28 February 2020)⁹⁵, China CDC, National Centre for Infectious Diseases (NCID) Singapore⁹⁶, CDC USA y European Centre for Disease Prevention and Control (10 Mar 2020)⁹⁷; se recomienda que los pacientes con COVID-19 pueden ser dados de alta y continuar aislamiento en casa si cumplen los siguien tes criterios: ausencia de fiebre >72 horas sin antipiréticos, me joría de los síntomas respiratorios, no requiere hospitalización por otras patologías y 2 RT-PCR para SARS-CoV-2 negativas con intervalo de muestra mayor a 24 horas. Sin embargo en nuestro medio se considera con poco costo beneficio la reali zación de 2 pruebas moleculares para definir el egreso.

Recomendaciones

Se recomienda que los pacientes con infección SARS-CoV-2/COVID-19 pueden ser dados de alta y continuar aislamiento en casa si cumplen los siguientes criterios:

y

y

y

Fuerte a favor

Las recomendaciones para aislamiento una vez se dé el alta se encuentran en el capítulo VIII Prevención y control de la infección intrahospitalaria por SARS-CoV-2.

V.A.9. ¿Qué papel juegan los documentos de voluntades anticipadas (DVA) en la atención de pacientes con infección por SARS-CoV-2/ COVID-19?

Las conversaciones honestas y oportunas sobre las preferen cias y prioridades de la persona, incluidas las decisiones an ticipadas sobre el tratamiento (ventilación mecánica, unidad de cuidado intensivo), son parte de la planificación antici pada de la atención para cualquier persona que tenga una enfermedad progresiva que limita la vida⁹⁸.

En el contexto de las personas que tienen la enfermedad gra ve por infección por SARS-CoV-2/COVID-19 las conversacio nes honestas sobre los objetivos de la atención y la planifica ción del escalonamiento terapéutico deben iniciarse lo antes posible para que se pueda desarrollarse un plan de atención y apoyo personalizado^99,101. Esto deberá revisarse de manera periódica a medida que cambie la situación clínica. Las fa milias y las personas cercanas a la persona deben participar en estas discusiones en la medida de lo posible y de acuer do con los deseos de la persona. Esta es una buena práctica estándar en cuidados paliativos y al final de la vida^{99,100,102,103}. En el contexto de infección por SARS-CoV-2/COVID-19, es probable que la persona presente un deterioro rápido, por lo que la oportunidad de debatir y participar en la toma de decisiones puede ser limitada o pérdida. El equipo de Cui dados Paliativos institucional puede brindarle apoyo para la realización de este abordaje^102,103. Se considera discutir los documentos de voluntades anticipadas específicamente so bre tratamiento invasivos tales como ventilación mecánica y admisión a unidad de cuidado intensivo. La Resolución 2665 de 2018 emitida por el Ministerio de Salud y Protección So cial es la guía para la realización del documento de voluntad anticipada en Colombia.

Recomendación

Se recomienda que los pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 cuenten con un documento de volunta des anticipadas donde manifiesten las preferencias y prio ridades de la persona en caso de deterioro clínico que les impida tomar decisiones. Considerando que los pacientes y sus familias participen en estas discusiones en la medida de lo posible y de acuerdo con los deseos de la persona.

Fuerte a favor

V.A.10. ¿Cuál debe ser la conducta en caso de presentarse dilemas éticos o toma de decisiones éticamente complejas durante la atención clínica de un paciente con infección por SARS-CoV-2/ COVID-19?

Los médicos deben asegurarse de que durante la pandemia los pacientes reciban la atención que desean, alineando la atención que se brinda con los valores y objetivos de los pa cientes, la importancia de este punto no es nuevo e incluso cobra mayor importancia durante la pandemia^98,100,101. Los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar enfermeda des graves son los más ancianos y los que tienen una mayor carga de enfermedad crónica¹⁰¹.

Un marco ético sólido para el cuidado de la salud durante la pandemia debe balancear el deber de cuidado centrado en el paciente, con deberes enfocados en el público para promover equidad e igualdad en las personas y en la distribución de riesgos y beneficios en la sociedad. Es posible que durante la atención a pacientes con infección por SARS-CoV-2/CO VID-19 se presenten dilemas éticos o se requiera toma de de cisiones éticamente complejas, dado los diferentes escenarios clínicos derivados del cuidado. Por lo cual cuando los grupos tratantes presenten alguna de estas situaciones, el equipo de cuidados paliativos institucional puede brindarle apoyo para la realización de este abordaje, cuando no es posible la con sulta directa con un especialista en cuidados paliativos, se deben utilizar sistemas telefónicos, video conferencias o de telemedicina de servicios cercanos que puedan brindar este apoyo¹⁰⁴. Otra opción según la complejidad del caso también es la activación de comité de ética de manera prioritaria¹⁰⁴.

Recomendación

En caso que durante la atención clínica de un paciente con infección por SARS-CoV-2/COVID-19 se presenten dilemas éticos o se requiera toma de decisiones éticamente com plejas, se recomienda el apoyo por parte del equipo de cui dados paliativos institucional o la activación del comité de ética de manera prioritaria. En caso de no contar con esos recursos en las instituciones se puede considerar el apoyo de centros de referencias por vías digitales para tal fin.

Fuerte a favor

V.A.11. ¿Cuál es el flujograma de manejo de pacientes con infección por SARS-CoV-2/COVID-19?

Fig.2