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Introducción
Las carbapenemasas son enzimas bacterianas capaces de hidrolizar antibióticos betalactámicos extendiendo su resistencia a los carbapenémicos1. En los últimos años, el creciente incremento de microorganismos capaces de producir carbapenemasas se ha convertido en un problema de salud pública mundial2. En Colombia actualmente la resistencia a carbapenémicos en las unidades de cuidado intensivo asciende a 14,6% para Klebsiella pneumoniae, 38,8% para Pseudomonas aeruginosa y supera el 50% para Acinetobacter baumannii mostrando un panorama preocupante3
Desde sus primeras descripciones, las infecciones por bacterias resistentes a carbapenémicos se han asociado con aumento en la mortalidad4,5, permaneciendo sin cambios a lo largo del tiempo, como lo señalan reportes más recientes que describen mortalidad superior al 41% en los centros con mayor experiencia6, exponiendo que no se cuenta con terapias antibióticas efectivas y hay falencia en los métodos diagnósticos que permitan implementar intervenciones terapéuticas más tempranamente. A su vez, las infecciones por bacterias resistentes a carbapenémicos se han asociado con aumento de la estancia hospitalaria, en la unidad de cuidado intensivo (UCI) e incremento en los costos de la atención7. Incluso la colonización se ha relacionado con un aumento de mortalidad en pacientes en UCI (HR: 1.79; 95% IC, 1.31-2.43)8.
Existe poca información sobre el impacto en mortalidad y otros desenlaces clínicos en pacientes críticamente enfermos de manera universal. El objetivo de este estudio es determinar las características demográficas, clínicas y los desenlaces de pacientes adultos en estado crítico con infección por microorganismos productores de carbapenemasas en una UCI polivalente de una institución de alta complejidad.
Materiales y métodos.
Se realizó un estudio observacional descriptivo, retrospectivo, incluyendo todos los pacientes mayores de 18 años que ingresaron a la Unidad de Cuidado Intensivo Médico de la Fundación Neumológica Colombiana - Fundación Cardioinfantil ubicada en la ciudad de Bogotá, Colombia, entre el 1 de Enero de 2014 y el 1 de Enero de 2018, con evidencia de infección y aislamiento microbiológico de bacterias productoras de carbapenemasas confirmado en hemocultivos, secreción orotraqueal (SOT), cultivo de lavado broncoalveolar (BAL) y urocultivo. Para los pacientes con múltiples episodios de infecciones por gérmenes productores de carbapenemasas se tomó en cuenta el primer episodio. Se excluyeron todos los pacientes en quienes se consideró los aislamientos como colonización. Para definir un microorganismo productor de carbapenemasas se utilizó BactAlert/ Vitek 2 y con sensibilidad reportada Vitek 2 desde la plataforma WHONET, además la herramienta bacLink para el análisis de los datos de susceptibilidad antimicrobiana, se realizó el test modificado de Hodge además de la prueba de ácido borónico, EDTA y cloxacilina. Las pruebas de sensibilidad antimicrobiana se analizaron según las guías del Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fourth Informational Supplement (M100-S24)9.
La presunción de severidad de la enfermedad se realizó mediante la escala de SOFA10 medida en el momento del diagnóstico de infección y a las 24h del mismo, mientras que el cálculo del APACHE II11 se realizó a las 24 horas de ingreso a UCI. La información se recopiló de la base de datos de infecciones de la unidad de cuidado intensivo médico, una vez identificados los pacientes, se consultó la historia clínica electrónica y los registros en físico para recopilar toda la información. Los desenlaces evaluados fueron mortalidad en UCI y hospitalaria, requerimiento de soporte ventilatorio y días de ventilación mecánica.
El protocolo recibió el aval del comité de ética médica de la institución para su realización, código de aprobación 201811-23903. Fue una investigación sin riesgo, según los preceptos de la resolución 8430 del Ministerio de Salud de 1993, por lo cual no requirió firma de consentimiento informado.
Análisis estadístico
Las características basales y demográficas se resumieron con descriptivos estándar; medias y desviaciones estándar para variables continuas. Las variables continuas con distribución no normal se describieron con mediana y rango intercuartílico. Se utilizaron porcentajes para variables categóricas. La evaluación de normalidad se hizo con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. El software utilizado fue spss V20.0.
Resultados
Se incluyeron 58 pacientes, las características generales de la población se describen en la cuadro 1. La edad promedio fue de 59,5 años, las comorbilidades más frecuentes fueron enfermedad oncológica, enfermedad renal crónica y enfermedad respiratoria en un 31%, 20,7% y 19% respectivamente. Tanto los puntajes de SOFA y APACHE II a las 24 horas fueron altos, prediciendo una mortalidad entre el 40 y 55%; 82% de los pacientes requirieron soporte ventilatorio invasivo, con una mediana de 15 días de ventilación mecánica (RIQ: 4,5-26,2). La distribución de variables demográficas y severidad según lugar de aislamiento se encuentran en el cuadro 2.
Cuadro 1 Características generales de los pacientes críticamente enfermos con infección por bacterias productoras de carbapenemasas del año 2014 al 2018.
*1: RIQ: Rango intercuartílico
*2: Enfermedad respiratoria: Incluye Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Asma, Enfermedades intersticiales
*3: Enfermedad renal crónica: Incluye pacientes con TFG menor de 60 ml/min/1.73m2 previo a hospitalización.
*4: Enfermedad neurológica: Incluye todo paciente con Glasgow menor o igual de 14 o focalización neurológica.
*5: Enfermedad oncológica: Incluye todo paciente que ha recibido quimioterapia o radioterapia en el último año.
*6 Enfermedad autoinmune: Incluye artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípido, enfermedad mixta del tejido conectivo.
*7: Trasplante: Incluye trasplante renal, hepático, médula ósea o pulmonar.
*8: UCI: Unidad de Cuidado Intensivo
*9: SOFA: Sequential Organ Failure Assessment medido al ingreso y a las 24 horas
*10: APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
*11: SOT o BAL: Secreción orotraqueal o lavado broncoalveolar
Cuadro 2 Distribución de variables demográficas y severidad según lugar de aislamiento. Pacientes críticamente enfermos con infección por bacterias productoras de carbapenémicas del año 2014 al 2018
*1: RIQ: Rango intercuartílico
*2: DE: Desviación estándar
*3: SOT O BAL: Secreción orotraqueal o lavado broncoalveolar
*4: APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
*5: SOFA: Sequential Organ Failure Assessment medido al ingreso y a las 24 horas
En los desenlaces clínicos (cuadro 3) se encontró mortalidad hospitalaria en UCI de 55,17% y en sala general de 12.06%, para una mortalidad global de 67.2%. Además, 13,7% de los pacientes fallecieron antes de iniciar terapia antibiótica dirigida por reporte de cultivos. La causa más frecuente de mortalidad fue choque séptico en 51% de los casos y las complicaciones más comunes fueron lesión renal aguda y delirium en un 55,2% y 43,1% respectivamente. Por otra parte la mediana de estancia en la UCI fue de 18 días (RIQ: 4-28) y en sala general posterior a su egreso de 10 días (RIQ: 2-16).
Cuadro 3 Desenlaces y complicaciones de los pacientes críticamente enfermos con infección por bacterias productoras de carbapenémasas del año 2014 al 2018.
*1: UCI: Unidad de Cuidado Intensivo
*2: RIQ: Rango intercuartílico
*3: Delirium: Incluye todos los pacientes con CAM-ICU positivo.
*4: Lesión renal aguda. Gasto urinario menor de 0.5cc/kg hora por 12 horas o elevación de creatinina mayor de 0.3 mg/dl
*5: TRR: Terapia de reemplazo renal.
*6: SDRA: Síndrome de dificultad respiratoria aguda
*7: Disfunción cardiaca por sepsis: Nueva alteración en ecocardiograma no conocida y no explicada por enfermedad isquémica del corazón, alteración valvular, cardiomiopatía por estrés.
*8: Coagulopatía: INR mayor de 1.5, plaquetas menores de 50.000, fibrinógeno menor de 150 mg/dl acompañado de sangrado en cualquier sitio.
*9: Disfunción hepática: Puntaje de Child Pugh B o C
Los microorganismos resistentes a carbapenémicos (figura 1) aislados fueron K. pneumoniae en 46,6%, P. aeuruginosa en 36%, E. coli 6,6% y Acinetobacter spp en 10,6% de los aislamientos analizados. Por último, se realizó PCR en tiempo real de múltiples arreglos (Filmarray®) en un 10,2% e hisopado rectal en un 6.8% de los casos. En cuanto al uso de antibióticoterapia dirigida por antibiograma, no se utilizo monoterapia, la terapia combinada fue la más frecuentemente prescrita, siendo la combinación más común meropenem con colistina o fosfomicina en un 75,8%, asociándose a dicha combinación fosfomicina en 13.6% (cuando no hacia parte de la combinación de 2 medicamentos), tigeciclina en 10.3%, quinolonas en 10,3% y aminoglucósidos en 6.8% según la evaluación de cada caso. No se observo terapia dual o triple con doble carbapenémico. Por último el 100% de los pacientes que no recibieron terapia dirigida fallecieron, y la mortalidad de los pacientes con terapia combinada doble y triple fue de 62% y 55% respectivamente.
Discusión
La mortalidad relacionada con infecciones por bacterias resistentes a carbapenémicos es alta, alcanzando en nuestra cohorte histórica 67,2%, superior a la mortalidad esperada por SOFA, APACHE II y reportes en la literatura5-7, sin embargo, vale la pena aclarar que la población estudiada hace referencia únicamente a pacientes en estado crítico que requirieron ingreso a UCI y la comorbilidad más frecuente fue la enfermedad oncológica, seguida de enfermedad renal crónica y enfermedad respiratoria, lo cual hace pensar que el componente de inmunocompromiso y el impacto en otros sistemas pueden explicar dichos hallazgos. Nuestros resultados son concordantes con una publicación local que describió 45 pacientes oncológicos con infección por K. pneumoniae resistente a carbapenémicos, encontrando mortalidad intrahospitalaria de 64,5%, resaltando además, que únicamente el 62,2% de los pacientes de esa serie requirió manejo en UCI12.
Una de las cohortes más grandes reportadas es la literatura analizó 661 adultos con infecciones por K. pneumoniae resistente a carbapenémicos, encontrando mortalidad global de 41,1%, resaltamos, que únicamente 34,8% de estos pacientes requirió admisión a UCI6. Por otra parte en el análisis multivariado encuentran que la presencia de bacteriemia, choque séptico, puntaje de APACHE III mayor o igual a 15, enfermedad renal crónica, resistencia a colistina y la inadecuada terapia antibiótica empírica, se asocian con incremento de la mortalidad6, estas variables están presentes en muchos de los pacientes de nuestra cohorte; bacteriemia 46.6%, choque séptico como causa de muerte 51%, puntaje de APACHE II con mediana de 22 (RIQ 15-28), enfermedad renal crónica 20.7% e inadecuada terapia antibiótica empírica 13.7%.
En el escenario específico de resistencia a carbapenémicos en pacientes en UCI, un estudio retrospectivo de casos y controles, analizó los desenlaces de 88 pacientes críticos con bacteriemia por microorganismos multidrogoresistentes (MDR), documentó aumento de la mortalidad comparado con los controles (47.6% vs 19%, p=0,001) (13, a su vez en otro estudio prospectivo de casos y controles, analizaron los desenlaces de 168 pacientes en estado crítico con bacteriemia por bacilos Gram-negativos resistentes a carbapenémicos, encontrando que la sobrevida a los 30 días fue de 53.6% para los casos y 46.4% para los controles14.
La estancia en la UCI fue prolongada comparado a la mediana de estancia en UCI de nuestra institución (18 vs 5,05 días, respectivamente), a su vez, la mediana de estancia en hospitalización total fue de 22 días, comparado a la mediana de estancia en hospitalización de pacientes que adquirieron infecciones nosocomiales durante el mismo periodo de estudio de 8,26 días, infiriendo un incremento en costos de la atención, lo cual ha sido descrito en la literatura7.
En cuanto a los aislamientos microbiológicos encontrados, K pneumoniae, P. aeruginosa, E coli y Acinetobacter spp fueron los microrganismos más frecuentemente aislados, lo anterior es concordante con lo reportado en grandes registros nacionales en Latinoamérica y en Europa13,15-18. Resaltamos el creciente número de aislamientos de Acinetobater baumanii, microorganismo que tiene resistencia reportada a carbapenémicos en Colombia en un 53,8%3, pudiendo llegar hasta 98% en pacientes con infección del tracto respiratorio críticamente enfermos19, con problemas asociados dados por el incremento de la producción de OXA- 23 que dificulta su identificación fenotípica habitual en la ausencia de métodos moleculares, la producción de biopelícula20 que facilita que permanezca en el entorno hospitalario y reportes locales de resistencia a Colistina21.
El principal microorganismo resistente a carbapenémicos en nuestra cohorte fue K. pneumoniae, coincidiendo con los resultados del estudio de vigilancia nacional de la resistencia antimicrobiana, resaltando en dicha publicación el incremento paulatino de la resistencia a ertapenem alcanzando 12,5% en los pacientes en terapia intensiva3 y en segundo lugar encontramos a P. aeurignosa en quien en este mismo trabajo describen resistencia promedio a carbapenémicos del 32,4% en UCI3 exponiendo la realidad de la situación de Colombia y la problemática a la cual nos estamos enfrentando.
Con respecto al tratamiento, en nuestra cohorte histórica, una vez tipificado el microorganismo, se instauró terapia combinada constituida por carbapenémicos y colistina, asociándose según el caso fosfomicina, quinolona, tigeciclina o aminoglucósidos, lo anterior de acuerdo con las recomendaciones de las guías de práctica clínica vigentes22 y reportes en la literatura, en donde se muestra que la terapia combinada se asocia con reducción de la mortalidad en comparación con la monoterapia5,6,14. Nosotros observamos, sin relevancia estadística, menor mortalidad con la terapia que combina 3 antibioticos con respecto a la terapia dual. Sin embargo, resaltamos que tanto en las publicaciones antes citadas, como en nuestro trabajo, la mortalidad persiste alta a pesar del uso de estos regímenes de antibióticos recomendados, lo cual denota la ausencia de terapia antibiótica efectiva y apropiada. Actualmente existen nuevas aproximaciones terapéuticas efectivas para este tipo de microorganismos como ceftazidima/avibactam, meropenem/vaborbactam, evarociclina, entre otros23, pero aún no están disponibles en varias partes del mundo, incluida Colombia, lo que hace necesario continuar con el uso de terapias combinadas basadas en los medicamentos descritos en nuestra cohorte.
Otro factor de suma trascendencia es el retardo en el inicio de terapia antibiótica dirigida por antibiograma, ya que 13,7% de los pacientes analizados en nuestro trabajo fallecieron sin inicio de terapia antibiótica apropiada y los demás, recibieron tratamiento adecuado una vez se tipificó el microorganismo, en promedio 48 horas después de la toma de cultivos, por lo anterior se plantea, que el retraso en el cubrimiento antibiótico puede estar relacionado con los desenlaces encontrados, como lo demuestra el aumento de la mortalidad por el inicio tardío de la terapia antibiótica en pacientes sépticos24. Lo anterior abre las puertas para la innovación e implementación de técnicas moleculares y microbiológicas que permitan un diagnostico precoz. En nuestra cohorte solo se realizó Filmarray® en un 10,2% explicado por la reciente implementación de esta tecnología en nuestra institución.
Por último, se debe conocer la microbiología y perfiles de resistencia de cada UCI, con el fin de fortalecer medidas para prevenir la transmisión y propagación de bacterias MDR, realizar protocolos de terapia antibiótica empírica y dirigida, utilizar métodos de diagnóstico precoz, así como conocer el impacto en morbilidad y mortalidad, debido a la alta heterogeneidad interinstitucional e intrainstitucional. Por otra parte, la innovación y evaluación de nuevas moléculas con espectro para este tipo de bacterias MDR es una necesidad urgente con el fin de conocer el impacto en morbimortalidad y costos.
Las limitaciones de nuestro trabajo son el diseño del estudio, dado que es de carácter observacional y retrospectivo, así mismo el hecho de que solo fue realizado en un único centro limitando la validación externa de los datos. Por otra parte no se realizó evaluación genotípica de las carbapenemasas para evaluar cuáles son las enzimas circulando más frecuentes en nuestra institución. Sin embargo, la información recopilada constituye la base para estudios más extensos y de carácter molecular.
Conclusiones
Las infecciones por bacterias resistentes a carbapenémicos en pacientes críticamente enfermos se relacionan con altas tasas de complicaciones clínicas, mortalidad intrahospitalaria y prolongación de estancia en UCI, por lo anterior se debe hacer énfasis en diversas medidas de control y prevención de la transmisión, el uso apropiado de antibióticos y la implementación de métodos de detección temprana con el fin de reducir el impacto de esta condición y el incremento de la resistencia bacteriana. Es necesario conocer los patrones de resistencia locales para que estas medidas sean dirigidas y apropiadas. La innovación y evaluación de nuevos antibióticos en este escenario clínico debe ser objetivo de investigaciones futuras.
