Introducción

Las alteraciones de la bioquímica hepática, la hepatitis, la he patomegalia y la ictericia son frecuentes en los pacientes con infección por VIH, la etiología de estas manifestaciones es variada e incluye múltiples causas¹, infecciones oportunistas que se producen en pacientes severamente inmunodepri midos², el propio VIH³, el tratamiento antirretroviral (TAR) ⁽⁴, coinfecciones con otros virus⁵, presencia de tóxicos como el alcohol⁶ y el hígado graso⁷.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (del ingles Non alcoholic fatty liver disease), es la forma más co mún de enfermedad hepática crónica en el mundo y se es tima en un 30% a nivel mundial. El término de hígado gra so histológicamente, abarca un espectro que va desde la esteatosis grasa simple, pasando por la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) (del ingles nonalcoholic steatohepatitis)1 y culminando en la cirrosis hepática.

Aunque la alta prevalencia de esteatosis y esteatohepatitis se ha reconocido en pacientes con VIH desde la década de 1980, el efecto previamente incierto de estos síndromes en los re sultados clínicos, la dificultad con el diagnóstico invasivo y las pocas opciones terapéuticas han llevado al bajo reconocimien to y sub tratamiento en los pacientes con infección por VIH^1-3 sin embargo algunas series muestran una prevalencia estima da del 85% en la etapa pre TAR pasando al 60% en la etapa después de la aparición del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART) ^(8,9 En el mundo aproximadamente 71 millones de personas tienen infección crónica por la Hepatitis C (VHC) y aproximadamente 2,3 millones tienen coinfección con VIH, con una prevalencia que puede ir del 10-90% dependiendo de la región¹⁰. Para la hepatitis B (VHB) con 257 millones de personas con infección crónica, las estimaciones de coinfección con VIH son menos precisas, según el meta análisis de Platt et al. se esti ma a nivel mundial, una tasa de 7.4% (IQR 1.4%-15.7%)¹¹.

Se conoce que en los pacientes con co-infección VIH-VHC la progresión de la fibrosis es acelerada, la prevalencia de cirro sis es mayor, las descompensaciones son más frecuentes y hay mayor prevalencia de carcinoma hepatocelular al comparar con pacientes que únicamente tienen infección por VHC^12,13, por lo que el diagnóstico y manejo de la cirrosis cada día más tiene que ver con el especialista en enfermedades infecciosas y cada vez demanda un mayor conocimiento de esta entidad.

Todas estas causas de daño hepático, cuando se hacen cróni cas pueden culminar en cirrosis hepática y por ello es impor tante la determinación del grado de fibrosis que se establece clásicamente con la biopsia hepática; pero los riesgos por ser un procedimiento invasivo, los costos y en ocasiones la no aceptación por parte del paciente han hecho emerger a las pruebas no invasivas de fibrosis hepática como una al ternativa; una de ellas la elastografía en tiempo real o SWE (shear wave elastography), es una técnica basada en ultra sonido que tiene la capacidad de cartografiar y/o medir la rigidez hepática^14,15, proceso en el cual dentro de la literatura consultada no se ha realizado en poblaciones con infección por VIH ni se ha validado en el medio local.

Debido a que las alteraciones hepáticas en pacientes con infec ción por VIH pueden ser muy diversas, el objetivo del presente estudio es describir las alteraciones de la función hepática en una serie de pacientes con infección por VIH en un centro de in vestigación en Bogotá, (Colombia) durante los años 2009-2019.

Materiales y Métodos

Estudio de corte transversal, descriptivo, retrospectivo, obser vacional de pacientes con infección por VIH que asistieron a un centro de investigación en enfermedades hepáticas y digestivas durante los años 2009-2019, se incluyeron pacien tes mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de in fección por VIH y que presentaran alguna manifestación de hepatopatía durante el periodo de observación. Se realizó un muestreo no probabilístico y selección por conveniencia. Se excluyeron pacientes menores de 18 años, mujeres embara zadas y pacientes con estudios incompletos.

Resultados

Se revisaron un total de 75 historias clínicas, se excluyeron 8 pacientes por no tener disponible información completa de la historia clínica con un total de 67 pacientes, de los cuales 63 (94%) fueron hombres y 4 (6%) mujeres, con una edad promedio de consulta de 44 años (25-72) (DE 10,8 años). Se presentó un promedio de seguimiento de 12 meses Los motivos de remisión a hepatología más frecuentes y antece dentes de importancia se presentan en la Tabla 1. Los pa cientes podían ser remitidos por uno o más motivos o diag nósticos y tener más de un antecedente o comorbilidad. Se logró determinar el consumo de alcohol en 58 pacientes, con los registros de la historia clínica con el número de tragos por semana durante los últimos 6 meses con 63,7% sin consumos significativos de alcohol (Tabla 1). El examen físico fue anor mal en el 61,1% de los pacientes con hallazgos anormales a la exploración hepática definidos como hígado duro o romo en el 55,2% de los pacientes. El IMC medio fue de 23,3 kg/m (17-35) DE 3,4. 18 pacientes (26,8%) presentaban disponibili dad de biopsia hepática, dentro de la cual se utiliza la clasifi cación de Metavir para determinar la severidad de la fibrosis en grados determinados desde F0 (no fibrosis) hasta F4 que significa cirrosis, la cual se presentó mayormente F1 y F2 en el 55% de los pacientes, con lo que se obtuvieron estadios intermedios de dicha clasificación (Fibrosis con expansión de zonas portales (F1) y Fibrosis con ocasional formación de puentes (F2). Se realizó estudio no invasivo con el test de elastografía en tiempo real o Supersonic (del inglés shear wave elastography), en 30 pacientes (44,8%) con una media de 5,5 mediciones por paciente (RIQ 3-9) con una media en 7,48 Kps (kilopascales) y un grado de fibrosis F1 y F2 en el 60% de los pacientes. La comparación de las dos pruebas se muestra en la Tabla 2.

Tabla No 1 Motivos de remisión a hepatología y antecedentes personales, los pacientes podían ser remitidos por más de 1 condición y tener más de 1 comorbilidad. 

Tabla No 2 Fibrosis Hepática con biopsia y elastografía en tiempo real (Supersonic). 

Se calculó el HOMA (Homeostatic model Asessment for insu lin Resistance) el cual presentó un promedio de 2,58, lo cual se ha relacionado con la resistencia a la insulina con valores mayores de 2.

Dentro de las infecciones virales se encontraron: Anticuerpos positivos para Hepatitis C en 21 pacientes (31,3%) con carga viral promedio de 1.567.243 copias. Se logró determinar el genotipo en 15 pacientes de los cuales el más frecuente fue el genotipo 4 en 11 pacientes (72%), Infección por Hepatitis B en 9 pacientes 13,4%, determinados por carga viral positiva más antígeno de superficie en (13,4%).

La bioquímica sanguínea y función hepática se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Parámetros de laboratorio y Función hepática 

Dentro de las variables de la enfermedad el 92,5% de los pa cientes presentaba uso de terapia antirretroviral (TAR) con un tiempo promedio de diagnóstico de la enfermedad de 11,7 años (RIQ 2-33), con carga viral indetectable en el 82% de quienes se disponía de información. El promedio de la carga viral VIH fue de 50 copias con una máxima de 5000 copias, el promedio de linfocitos CD4 fue de 499,1 cel/mm3. El 23,8% (n=15) de los pacientes presentaron antecedentes de enfermedades oportunistas siendo las más frecuentes el sarcoma de Kaposi (n=4), tuberculosis (n=3) y Toxoplasmosis cerebral (n=3).

A 28 pacientes (41,7%) se les había cambiado el TAR por re acciones adversas o interacciones medicamentosas según los registros de la historia clínica. El uso de antirretrovirales (ARV) se muestra en la tabla 4.

Tabla 4 Antiretrovirales utilizados. 

Se concluyó el diagnóstico de cirrosis por las manifestaciones clínicas o hallazgos imagenológicos en 11 pacientes (16,4%), de los cuales solamente 2 pacientes presentaron alguna descompensación (encefalopatía, ascitis, ictericia, sangrado variceal). Un paciente fue candidato a trasplante hepático y dentro de las comorbilidades no SIDA el trastorno depresivo mayor fue el más frecuente en el 4,4%.

El diagnóstico final determinado con el conjunto de pruebas y el diagnóstico clínico se determinaron como el más fre cuente la coinfección por Hepatitis C en 21 pacientes 31,4% seguido del hígado graso en 21 pacientes 31,4%, lo cual se determinó excluyendo las demás infecciones virales o com ponentes de autoinmunidad e ingesta de alcohol y quienes tenían al menos una imagen disponible (Ecografía o Reso nancia Nuclear Magnética).

Discusión

Las enfermedades hepáticas son una causa importante de morbimortalidad en pacientes con infección por VIH^1,16, sin embargo, dentro de la literatura consultada no se han reali zado estudios similares a nivel local por lo cual este podría ser el primer estudio en Colombia acerca de esta condición.

Se reconocen las limitaciones por ser un estudio de carácter retrospectivo y por el bajo número de pacientes, sin embar go, deja ver que las coinfecciones virales pueden ser muy fre cuentes en nuestro medio a diferencia de otros estudios en donde se han descrito las causas alcohólicas o tóxicas como las primeras condiciones de afectación hepática^10-12.

En la recopilación de datos sobre eventos adversos de medi camentos contra el VIH (D: A: D) (del inglés Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs) ¹⁷ la enfermedad hepática fue una de las principales causas de muertes no relacionadas con el SIDA (14.5%), de las cuales 76% se asociaron con infec ción por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) y 3% con TAR, lo cual, a pesar del porcentaje, coincide con los datos del presente estudio en donde se encontró la coinfección por hepatitis C en el primer lugar en el 31% de los pacientes^17,18.

En Uganda, en pacientes sintomáticos con enfermedad he pática aguda, el 30% tenía daño hepático inducido por nevi rapina y / o isoniazida, el 15% era positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el 3% era positivo para el an ticuerpo anti-hepatitis C, el 9% se consideró como hepati tis debido a tuberculosis, y 5% fueron diagnosticados con enfermedad hepática alcohólica¹⁹ lo cual contrasta con este estudio en donde se encontró que el hígado graso y la he patitis C comparten la primera causa, sin embargo estas co morbilidades crónicas probablemente aparecen con un largo periodo de la enfermedad y dicho estudio fue realizado en enfermedades agudas asociadas a la infección por VIH.

La enfermedad hepática puede ser estadificada de diferentes maneras con escalas de predicción clínica (APRI, FIB-4 score, Hepascore)^11,13 o con medidas no invasivas como la elasto grafía en tiempo real¹⁴, a pesar de que no era un objetivo del estudio, para la determinación de la fibrosis, se encontró una fibrosis leve o moderada en la mayoría de los pacientes 55 y 60 % comparados con la biopsia hepática y elastografía en tiempo real (supersonic), lo cual sugiere a este último proce dimiento como una buena opción al momento de la evalua ción de la fibrosis, evitando así las complicaciones inherentes a la biopsia, pero se necesitan estudios prospectivos y de va lidación de la prueba en la población con infección VIH, con siderando que el grupo de investigación ha realizado la vali dación de esta prueba en población sin infección por VIH²⁰.

En el estudio de Guaraldi et al²¹, se encontró el índice HOMA con un promedio de 5,1 en pacientes con hígado graso, valor elevado con respecto a nuestro estudio (HOMA de 2,58), sin embargo, podría ser una aproximación inicial para determi nar la presencia de hígado graso en esta población.

En dos grandes estudios transversales, el 30-40% de los pa cientes infectados por el VIH que recibieron TAR tuvieron esteatosis diagnosticada por ultrasonido^21,22 y un estudio español mostró que el hígado graso NAFLD fue la principal etiología de los pacientes infectados por el VIH con daño hepático de origen incierto²³, es muy difícil determinar la re lación con el TAR en este estudio, en donde se realizaron análisis univariados sin encontrar una relación de causalidad, adicionalmente no era un objetivo del mismo y tradicional mente los regímenes más frecuentemente utilizados que fueron Tenofovir/emtricitavina asociado con efavirenz, no se han relacionado con toxicidad hepática como efecto adverso más frecuente, de hecho las terapias como la estavudina y la didanosina con la mayor toxicidad mitocondrial se asociaron con los efectos más pronunciados con respecto a la lipodis trofia, la pancreatitis y la hepatotoxicidad y estos no fueron de uso frecuente segú se describe en la tabla 4.

Sin embargo, Tanto Price et al., como Guaraldi et al., encon traron asociaciones entre el uso de inhibidores de la trans criptasa inversa nucleósidos (OR 1.44 por 5 años, P = 0.02 y OR 1.12 por año, P≤0.001, respectivamente) y la esteatosis hepática^7,21, lo cual podría ser un campo de estudio al mo mento de evaluar la toxicidad hepática por TAR y considerar a los inhibidores de integrasa como opciones de manejo con los cambios recientes de la TAR en el mundo.

Un estudio de cambio de efavirenz a terapia basada en ral tegravir en pacientes infectados por VIH con NAFLD²⁴ resultó en una mejora significativa en la esteatosis hepática en com paración con los pacientes que permanecieron en efavirenz, lo que sugiere que otros regímenes antirretrovirales pueden tener un mayor efecto sobre el hígado y la esteatosis com parado como se ha reconocido previamente²⁴ sin embargo el uso de Inhibidores de integrasa en nuestro medio es todavía poco frecuente como terapia de primera línea por los linea mientos nacionales disponibles hasta el momento²⁵.

Más allá de estas terapias antirretrovirales específicas, la ma yoría de los estudios no han encontrado una asociación entre otras características específicas del VIH y la prevalencia de NAFLD^26,27 la mayoría de los estudios no han podido encon trar una asociación entre la gravedad de la enfermedad del VIH (recuento de células T CD4 +, nivel de ARN del VIH-1, antecedentes de infección oportunista), duración de la infec ción por VIH o exposición antirretroviral específica y presen cia o progresión de NAFLD a NASH, lo cual concuerda con esta serie en donde se encontraron altos niveles de CD4 y un tiempo prolongado desde el diagnóstico de VIH y en donde no se pudo determinar probablemente por el diseño del es tudio un factor causal único de las manifestaciones hepáticas y tener un alto porcentaje de coinfección viral²⁸. Se cree que el desarrollo de NAFLD y la progresión a NASH son multifac toriales, y aunque muchos de estos contribuyentes no son específicos del VIH, muchos ocurren con mayor frecuencia o en mayor medida entre las poblaciones infectadas por el VIH. La inflamación crónica y la activación inmune, por ejem plo, son características de la patogénesis del VIH y subyacen al desarrollo de muchas comorbilidades asociadas^29,30, por lo cual se requieren de estudios prospectivos y con mayor número de pacientes que permitan determinar cuáles son los factores que influyen en el desarrollo de enfermedades hepáticas y la progresión a cirrosis y sus complicaciones, ex cluyendo las infecciones virales y otras coinfecciones.

En conclusión, este es el primer estudio a nivel local (Colom bia) en describir las alteraciones hepáticas en pacientes con VIH, a pesar de tener un número limitado de pacientes deja ver que, en los pacientes con infección por VIH de larga data, las comorbilidades no SIDA y entre ellas el Hígado graso jue gan un papel muy importante dentro de la enfermedad y hasta el momento no conocemos su comportamiento pre ciso en la población VIH. Es destacable la coninfeccion He patitis C la cual puede ser muy frecuente en este grupo de pacientes y tener implicaciones en el desarrollo de cirrosis y sus complicaciones.