Anticuerpos terapéuticos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas producidas por el sistema inmune de los vertebrados que, gracias a su capacidad natural de enlazarse de manera específica a una gran diversidad de moléculas ³, cumplen la función de identificar y neutralizar agentes ajenos al organismo como bacterias o virus (antígenos). Son producidos por los linfocitos B (células sanguíneas) los cuales, una vez expuestos a estos blancos o antígenos, se activan y diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos contra este antígeno.

Los anticuerpos pueden encontrarse tanto de manera soluble (libres en sangre) como anclados en la membrana de linfocitos B (linfocitos B de memoria).

Estructuralmente están formados por dos cadenas polipeptídicas pesadas H (del término anglosajón heavy, 'pesado') y dos cadenas ligeras L (del término anglosajón light, 'ligero') unidas entre sí mediante enlaces covalentes. Las cadenas ligeras consisten en una región variable (VL) y una constante (CL) mientras que las pesadas presentan una región variable (VH) y tres constantes (CH1, CH2, CH3). Funcionalmente podemos distinguir dos porciones en los anticuerpos: una de ellas implicada en el reconocimiento y unión al antígeno, denominada región Fab (antigen binding Fragment) y otra implicada en la modulación de mecanismos de defensa mediante la interacción con proteínas y células inmunes, llamada región Fc (crystallizable Fragment) (Figura 1).

Fuente: Calvo G.Lens C, Sanz J, de Mora F, Dorrego A, Hernández C, et al. El libro Blanco en los medicamentos biosimiilares en España; Innovación y Sostenibilidad, Fundación Gaspar nasal, 2017.

Figura 1 Estructura de un anticuerpo monoclonal 

Existen cinco clases diferentes de anticuerpos que se diferencian entre sí por una serie de cambios estructurales que les confieren diferentes funciones en el organismo. Los cinco tipos de anticuerpos se denominan: Ig G, Ig M, Ig E, Ig A e Ig D ⁴.

Mientras que la técnica de la hibridoma ha permitido producir anticuerpos monoclonales, la tecnología del ADN recombinante otorgó la posibilidad de modificar estos anticuerpos con el fin de mejorar su eficacia, como puede ser la combinación de secuencias genéticas procedentes de diferentes organismos.

Los anticuerpos monoclonales, según su origen y estructura, pueden clasificarse en murinos (provenientes de ratón), quiméricos (en los que una porción de la proteína es humana y la otra de origen murino), humanizados (en los que casi toda la molécula es humana y solo pequeños fragmentos de la secuencia de aminoácidos proviene de otra especie) o enteramente humanos. Este proceso progresivo de humanización de los anticuerpos monoclonales responde a la necesidad de reducir su inmunogenicidad, y así poder usarlos como herramientas en procedimientos diagnósticos, en profilaxis y en terapia en humanos ⁵.

La quimerización se desarrolló a partir de 1984. Mediante la técnica de humanización, en 1986 se obtuvieron mAbs humanizados donde solo las regiones hipervariables de las cadenas ligeras y pesadas son de origen murino.

Un nuevo enfoque radicalmente diferente para abordar el problema de la humanización de los anticuerpos es la generación de hibridomas de ratón, que producen anticuerpos totalmente humanos. Es el caso de las lg procedentes de ratones transgénicos, a los cuales se les han reemplazado los genes de las regiones variables propias por las humanas, en las que los ratones llevan a cabo la recombinación de los genes VDJ, responsables de la codificación y ensamblaje de las lg. Los anticuerpos obtenidos tienen una alta afinidad con secuencias terminales humanas ⁶.

El empleo de anticuerpos humanizados y humanos ha mejorado notablemente su tolerancia clínica. Y la manipulación de los anticuerpos mediante la unión a otras moléculas o el diseño de nuevos fragmentos abren un gran abanico de posibles aplicaciones en medicina.

Aplicación terapéutica

La oncología es, sin duda, el área de aplicación terapéutica más relevante. Los productos basados en anticuerpos monoclonales (mAbs) son altamente específicos para un antígeno particular. Las enfermedades autoinmunes son el grupo siguiente de patología humana en el que más se han empleado estos productos y, fundamentalmente, en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, así como en el rechazo de trasplantes, y enfermedad de injerto contra el huésped ⁷.

La terapia antineoplásica mediante los agentes quimioterapéuticos tradicionales se caracteriza por la toxicidad significativa a nivel de las células no tumorales, debido al estrecho margen terapéutico de la mayoría de estos fármacos. En cambio, en la terapia dirigida se utilizan inhibidores farmacológicos específicos, con el objetivo de aumentar los efectos antiproliferativos y citotóxicos sobre las células tumorales, así como disminuir los efectos colaterales que afectan los tejidos sanos. Una de las aproximaciones terapéuticas de mayor futuro en este sentido la constituyen los anticuerpos monoclonales.

Distintos laboratorios han producido mAbs con una respuesta específica a antígenos, expresados principalmente en la superficie de células cancerosas pero que están ausentes (o son expresados en menor concentración) en las células normales. La especificidad antigénica de los mAbs les permite estimular la respuesta inmune del huésped frente a las células tumorales, interferir en el crecimiento y diferenciación de las células tumorales mediante el bloqueo de factores de crecimiento y sus receptores, y la formación de inmunoconjugados con mayor actividad antitumoral mediante la unión a agentes citotóxicos, radioisótopos o toxinas ⁸.

En la actualidad, hay 14 medicamentos basados en mAbs que han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer (Tabla 1).

Mercado de los mAbs

El impacto científico y tecnológico que han tenido los nuevos descubrimientos muestra especial relevancia en el mejoramiento de aplicaciones tecnológicas en el tratamiento del cáncer, una de las enfermedades más graves de nuestro tiempo debido a su elevada prevalencia, morbilidad y mortalidad ⁹.

Dentro del gran avance que supone el descubrimiento, desarrollo y aplicación de los mAbs, es de nuestro interés abordar el impacto económico y accesibilidad a las nuevas terapias.

El desarrollo de los anticuerpos monoclonales ha dado lugar a un gran número de patentes que, actualmente, están autorizadas y son comercializadas.

En el caso de medicamentos bajo patente, sin sustitutos o competidores próximos, y que tienen por lo tanto una posición de monopolio, la teoría económica predice que el precio se situará en el nivel en que se maximicen los beneficios, normalmente un precio muy superior al costo de producción directo. Por otra parte, la teoría predice que, si puede segmentar y aislar los mercados de su producto, el monopolista adoptará una estrategia discriminante, que consiste en fijar en cada mercado el precio que maximice los beneficios en dicho mercado. Esto puede dar lugar a que en un mismo país haya precios distintos en cada segmento ¹⁰. Esta es la situación de los anticuerpos monoclonales que se han transformado en un importante grupo de fármacos. Más de 40 anticuerpos terapéuticos están aprobados para terapia humana y cientos se encuentran en distintas fases de desarrollo y ensayos clínicos. Con la tasa de aprobación actual de unos cuatro productos por año, se estima que 70 productos de anticuerpos monoclonales estarán en el mercado para el año 2020, y las ventas mundiales combinadas serán de casi 125 mil millones de dólares ¹¹.

Entre los años 2001 y 2002, el valor global del mercado de anticuerpos monoclonales aumentó un 37 % hasta la cifra de 5,4 millones de dólares. Los líderes del mercado fueron los anticuerpos quiméricos, con un crecimiento del 43 % y 3,8 miles de millones de dólares en ventas, seguidos de los humanizados, con más de 14 mil millones de dólares y un crecimiento del 29 % ¹².

Hasta el presente, el modelo de negocio del sector de los anticuerpos terapéuticos ha evolucionado a través de tres rutas, financiación mediante capital de riesgo, colaboraciones de proyectos de I + D o licencias ¹³. Los costos de investigación y desarrollo (I + D), los costos de publicidad y comercialización y los relacionados con la gestión de la propiedad intelectual forman parte del financiamiento del sistema. Este tipo de costos no son imputables objetiva y unívocamente a un medicamento concreto, ni mucho menos a una unidad producida de un medicamento.

Así, por ejemplo, el gasto en todas las actividades de I + D, incluyendo tanto el de los proyectos que terminan con un producto más o menos exitoso en el mercado, como el de los proyectos fallidos en cualquier fase del proceso de I + D, deben ser recuperados a través de las ventas de los productos que tienen éxito comercial, cuyo precio debe permitir recuperar el gasto tanto de los proyectos exitosos como el de los que no lo fueron.

Esta realidad nos lleva a reflexionar sobre el equilibrio que debería lograrse entre la accesibilidad a los medicamentos de manera universal, y las patentes como títulos de propiedad intelectual destinados a recompensar y estimular la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos.

El precio es una de las principales barreras de acceso a los medicamentos innovadores. Es un desafío su incorporación al Sistema Nacional de Salud con sostenibilidad, equidad y eficiencia. Otras barreras de acceso a los medicamentos biológicos y biosimilares que cumplen con las normas de la EMA, OMS y FDA pueden ser los pocos conocimientos y falta de comprensión de lo que son los medicamentos biológicos y su valor terapéutico por parte de los gobiernos, médicos y pacientes, la poca o ninguna regulación de los medicamentos biológicos y biosimilares, la escasa o ninguna voluntad política para garantizar el acceso ¹⁴.

El impacto de los biosimilares

Como se ha descripto en el capítulo anterior, la formación del precio de los medicamentos recientemente introducidos en el mercado está habitualmente protegida por derechos de exclusividad, y es muy distinta a la del resto de los medicamentos cuyos derechos de exclusividad han caducado y están, por tanto, sujetos a la competencia efectiva o potencial de proveedores genéricos.

Por ese motivo, es más que relevante el impacto de la caída de las patentes de anticuerpos terapéuticos que ha comenzado a darse en los últimos años, como es el caso de Rituximab (2013), Trastuzumab (2014), Etanercept (2015), Infliximab (2015), o que están próximos a su vencimiento, como es el caso de Adalimumab (2018), Bevacizumab (2022). Esta nueva realidad ha abierto la puerta al desarrollo de los denominados anticuerpos biosimilares.

Cuando hacemos referencia a un fármaco biosimilar, se trata de aquel medicamento biológico que se desarrolla para ser altamente similar a un medicamento biológico ya existente ("de referencia" u "original"), y que podrá comercializarse una vez que haya vencido la patente del medicamento de referencia ¹⁵.

Ya los anticuerpos monoclonales habían supuesto un cambio en el paradigma de tratamiento de muchas enfermedades, entre ellas oncológicas, inflamatorias y autoinmunes; a este cambio revolucionario se ha sumado un nuevo reto, la introducción de los anticuerpos monoclonales biosimilares que son producidos por un fabricante diferente al innovador, con una misma secuencia, sin ser idéntico al producto de referencia.

El coste de los biosimilares está asociado al tiempo que requiere su desarrollo. Si bien su costo es sensiblemente menor que el de un medicamento biológico original, no es comparable con la elaboración de un medicamento genérico. Mientras que el periodo de desarrollo promedio de un genérico ronda los tres años, tiempo necesario para demostrar su bioequivalencia, los biosimilares normalmente deben realizar ensayos clínicos, por lo que su desarrollo puede durar entre cinco y nueve años. No obstante, los medicamentos biosimilares representan un avance sustancial en la racionalización del gasto farmacéutico por su condición de medicamento similar a aquellos cuyas patentes han caducado. Hasta el momento, han reducido precios entre un 5 % y 35 % dependiendo de las moléculas o países ¹⁶.

Será muy relevante para el futuro la monitorización continua de la relación beneficio-riesgo en relación con la contención real del gasto sanitario, así como la experiencia obtenida a largo plazo, para poder realizar un adecuado análisis crítico del beneficio real de la introducción de los anticuerpos monoclonales biosimilares.

A modo de ejemplo, el ahorro estimado en el caso del Sistema Nacional de Salud de España es de 2443 millones de Euros para el periodo 2009-2020 (Figura 2).

Fuente: Gonzalez A Yoana I, Zozaya N, Gimenez M, Hidalgo-Vega A. La Introducción de los biosimilares en España. Estimación del ahorro en el Sistema Nacional de Salud. Research Gate. DT N° 02/2017. Fundación Weber, Madrid, nov. 2017.

Figura 2 Ahorro estimado desde 2009 a 2020 como consecuencia de la introducción de los biosimilares en el SNS de España 

Existe un amplio debate sobre los requerimientos a nivel de ensayos clínicos necesarios para la aprobación y registro de mAbs biosimilares. En torno a este tema, la agencia de registro de medicamentos europea (EMA) ha liderado el proceso y ha establecido criterios de bio-comparabilidad para el registro de estos productos. Así, en el 2013, los primeros mAbs biosimilares a Infliximab fueron comercializados en Europa, bajo los nombres de Resima e Inflectra.

Actualmente hay un fuerte interés en la introducción de mAbs biosimilares en diferentes mercados de Latinoamérica; en abril del 2015 Brasil aprobó el uso del primer AcMo biosimilar. La aparición de nuevas técnicas de producción, así como la introducción de los biosimilares anuncian una disminución en los precios de estos productos, lo que permitirá una mayor penetración de estos en mercados emergentes.

Temas como los criterios de calidad, seguridad y farmacovigilancia deben ser abordados y discutidos por las autoridades pertinentes con el fin de asegurar el beneficio de los pacientes ¹⁷.

Fuente: Elaboración propia en base a Catsalut. Medicamentos biosimilares y sosten¡b¡l¡dad del s¡stema [lnternet]. Jornada DiarioFarma Biosimilares; 2016

Figura 3 lmpacto d el desairo Ilo de biosimilares 

Como evaluar un mAbs

El gran dilema de la evaluación económica en la sanidad radica en que las decisiones afectan la esperanza de vida de personas concretas afectadas por enfermedades graves. Una alternativa es evaluar, para cada unidad de salud producida, un año de vida ajustado por la calidad (AVAC), que equivale a un año de vida en perfecta salud. Este es el parámetro decisorio del National Institute for Clinical Excellence (NICE) británico, organización independiente responsable de proveer orientación para la promoción de la salud, la prevención y el tratamiento de las enfermedades en el Sistema Nacional de Salud en Inglaterra.

El NICE se apoya en los valores de coste por AVAC, cuando decide si recomienda o no un nuevo medicamento para su uso en el sistema de salud (NHS), aplicando un umbral de costo-efectividad de unas 30 000 libras esterlinas por AVAC ganado (NICE, 2008) ¹⁸. Un medicamento cuya relación coste/AVAC se sitúe por encima de esta ratio crítica tiene escasas posibilidades de ser incorporado a la práctica clínica en el sistema sanitario británico.

A este enfoque escapa el firme interés de cualquier enfermo de querer aplazar la vida por el hecho mismo, o en la espera de nuevas terapias. Queda claro que el AVAC no tiene en cuenta el criterio de equidad, que supera la óptica individualista, atendiendo a las necesidades sociales (paciente gravemente enfermo, estados de salud o de incapacidad crónicos). Además, la evidencia muestra que un año de vida ganado tiene mayor valor cuando tal ganancia se produce al final de la vida. Ante esta evidencia, NICE ha avanzado hacia un enfoque más social al considerar los tratamientos calificados como "end of life", aplicando una ponderación de 1,6 para los AVAC ganados. Este sería el caso de Sunitirib con una ratio de coste/AVAC de 50 mil libras. De todos modos, el criterio de AVAC es, hoy en día, un parámetro muy limitado y se debe seguir trabajando para mejorarlo.

En paralelo, la legislación sobre medicamentos en la Unión Europea establece el procedimiento centralizado, coordinado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), como camino obligado para la evaluación y autorización de medicamentos biotecnológicos. La autorización de comercialización mediante el procedimiento centralizado es válida para todos los países de la UE y espacio económico europeo. Únicamente la fijación del precio del medicamento y su inclusión en el ámbito de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por motivos sanitarios, económicos y sociales, quedan a decisión de cada autoridad nacional ¹⁹.