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El virus del dengue pertenece a la familia flaviviridae que tiene un genoma de ARN monocatenario. Se han identificado cuatro serotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4 1-5. Mundialmente, infecta 390 millones de personas por año, pero solo 96 millones presentan sintomatologia 6. Se estima que 128 países están en riesgo de infección por el virus del dengue 7, incluido México, en donde a partir de su reintroducción en 1978 se convirtió en un problema de salud pública que ha sido relacionado con la rápida urbanización y con factores ambientales 8,9. En México, durante el 2017, se documentaron 8157 casos de dengue. De ellos, 1094 ocurrieron en Nuevo León 10.
La enfermedad generalmente se autolimita luego de un periodo crítico de 24 a 48 horas, y puede clasificarse como "dengue sin signos de alarma", "dengue con signos de alarma" y "dengue grave" 11,12. Las alteraciones de laboratorio más frecuentes durante la infección incluyen neutropenia, linfopenia y trombocitopenia, que generalmente se resuelven en las primeras dos semanas de la infección 13.
Cuando esta infección viral se presenta durante el embarazo, se observa un curso clínico más agresivo, asociado a mayor mortalidad maternofetal, probablemente relacionado con la inmunosupresión materna, que ocurre durante el embarazo. La infección por dengue puede llegar a confundirse con complicaciones propias del embarazo como el síndrome de HELLP o el hígado graso del embarazo. Por ello, es de primordial importancia investigar la presencia de síntomas semejantes a los de la paciente entre sus contactos, interrogar sobre la presencia de fiebre y realizar una prueba confirmatoria para dengue.
En las pruebas confirmatorias para dengue se incluye el PCR en tiempo real, la detección de la proteína NS1 por medio de ELISA, la técnica de inmunohistoquímica en tejidos post mortem y la detección de IgG o IgM por medio de ELISA o pruebas rápidas 5,11. En muchas ocasiones no es posible realizar pruebas confirmatorias por diferentes motivos, y el diagnóstico se establece considerando las manifestaciones clínicas y los estudios de laboratorio generales.
El objetivo del presente estudio fue analizar la frecuencia y características de las alteraciones hematológicas en pacientes con diagnóstico de dengue de 2 regiones endémicas de México, Guadalajara y Monterrey, además de observar la evolución de las pacientes que se encontraban embarazadas al momento de la infección.
MÉTODOS
Se realizó un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de dengue que se atendieron en el Hospital Universitario "Dr. José Eleuterio González", de Monterrey, y en el Hospital Civil Nuevo de Guadalajara, durante el periodo enero del 2014 a diciembre del 2017. Se analizó el expediente clínico y se incluyeron los expedientes de pacientes que contaran con la información requerida para el estudio.
Se obtuvieron y analizaron las variables de género, edad, presencia de comorbilidades, infección previa de dengue, clasificación del dengue, síntomas principales, método diagnóstico, hallazgos de laboratorio, tratamiento, tiempo de recuperación plaquetaria, seguimiento y estado actual. Se analizaron de manera individual las pacientes que cursaban un embarazo al momento de la infección.
Los pacientes fueron categorizados, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en "dengue sin signos de alarma", "dengue con signos de alarma" y "dengue grave", de acuerdo con los siguientes criterios diagnósticos.
Dengue sin signos de alarma: haber estado en un área endémica, la presencia de fiebre y cumplir con dos de los siguientes criterios: náusea y vómito, exantema, dolor o malestar general, leucopenia y prueba de torniquete positiva. Estos pacientes generalmente reciben tratamiento de manera ambulatoria 11-12.
Dengue con signos de alarma: dolor abdominal intenso y continuo, vómito persistente, acumulación de líquidos, sangrado de mucosas, letargia, hepatomegalia mayor a 2 cm y/o incremento en el hematocrito concomitante con trombocitopenia. Estos pacientes requieren de tratamiento hospitalario 11-12.
Dengue grave: presencia de fuga plasmática que ocasiona choque, acumulación de líquidos, insuficiencia respiratoria, hemorragia grave, falla orgánica y alteración de la conciencia. Estos pacientes generalmente requieren tratamiento en una unidad de cuidados intensivos 11,12.
Se definió trombocitopenia como un recuento plaqueta-rio <150.0 x 103/μl, leucopenia como cuenta de leucocitos <4.0 x 103/μl, neutropenia como cuenta de neutrófilos < 1.5 x103/d y linfopenia como linfocitos <1.5 x103/d.
Se definió recuperación plaquetaria cuando su cuenta en sangre periférica se elevó >20.0x103/d respecto a la cuenta al momento del diagnóstico.
Los datos recolectados fueron registrados usando el software Stadistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). El análisis estadístico fue hecho usando estadística descriptiva para datos demográficos. Para las características clínicas de los pacientes, se usaron medidas de tendencia central. La significancia estadística se estableció con un valor de p<0.05.
RESULTADOS
Se incluyeron 64 pacientes, 37 mujeres (57%) y 27 hombres (43%), con un con mediana de edad de 24 años (rango: 1 a 74). 14 (22%) pacientes se encontraban embarazadas al momento del diagnóstico. Solo 5 pacientes (7,7%) tenían más de 60 años y las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes y tabaquismo (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas y clínicas de los pacientes al momento del diagnóstico
| Características demográficas | n=64 |
|---|---|
| Sexo, femenino/masculino, n (%) | 37 (57.8) / 27 (42.2) |
| Edad, mediana (rango) | 24 (1-74) |
| Edad mayor a 60 años, n (%) | 5 (7.7) |
| Embarazo actual, n (%) | 14 (22) |
| Comorbilidades | n (%) |
| Tabaquismo | 10 (15.6) |
| Diabetes tipo 2 | 4 (6.3) |
| Obesidad | 3 (4.7) |
| Hipertensión arterial | 1 (1.6) |
| Asma | 1 (1.6) |
| Manifestaciones clínicas de dengue | n (%) |
| Cefalea / dolor retro-ocular | 53 (83.0 ) |
| Mialgias / artralgias | 44 (68.8) |
| Fiebre | 40 (62.0) |
| Náusea / vómito | 24 (37.5) |
| Exantema | 13 (20.3) |
| Dolor abdominal | 9(14.1) |
| Sangrado en piel y mucosas | 8 (12.5) |
| Sangrado grave (hematemesis, melena, cerebro) | 5 (7.8) |
| Prueba del torniquete positiva | 20 (31.3) |
| Letargia | 5 (7.8) |
| Hepatomegalia > 2 cm. | 3 (4.7) |
| Acumulación de líquidos (ascitis y derrame pleural) Choque hipovolémico | 1 (1.6) 1 (1.6) |
En cuanto a los síntomas que presentaron los pacientes, se observó que el dato clínico más común fue cefalea y dolor retroocular en 53 pacientes (83%), seguido de mialgias/artralgias, en 44 pacientes (68,9%), y fiebre en 40 pacientes (62%). Trece pacientes (20%) presentaron manifestaciones hemorrágicas, de los cuales, 8 pacientes (12,5%) presentaron sangrado solo en piel y mucosas, manifestado con petequias y gingivorragia, mientras que 5 pacientes (7,8%) presentaron sangrado grave, manifestado como sangrado de tubo digestivo (hematemesis y melena). Un paciente presentó sangrado en sistema nervioso central (Tabla 1). De los 52 pacientes que no presentaban manifestaciones hemorrágicas, se observó la prueba del torniquete positiva en 20 (38,4%), con la aparición de petequias.
De acuerdo con los criterios de riesgo de la OMS, los pacientes fueron clasificados de la siguiente manera: 38 pacientes con dengue sin signos de alarma (59%); 21 pacientes con dengue con signos de alarma (33%); y 5 pacientes con dengue grave (8%). Dos pacientes presentaron falla renal aguda, que se resolvió con hidratación intravenosa. Un paciente presentó elevación de transaminasas arriba de 1000 UI.
Los estudios de laboratorio para confirmación diagnóstica se realizaron en 40 pacientes (61%). Dichos estudios incluyeron la detección de antígeno no estructural de proteína 1 en 6 pacientes; ELISA para IgM e IgG contra dengue, en 30 pacientes; y la RT-PCR (reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa reversa) en 4 pacientes. La serología confirmatoria para el virus del dengue resultó positiva en 3 pacientes (4,6%), utilizando la detección de antígeno no estructural de proteína 1 (NS1); la IgM fue positiva en 4 pacientes (6,2%) y la IgG, en 10 pacientes (15,4%); la RT-PCR fue positiva para dengue en 3 pacientes (4,6%).
En relación con la necesidad de hospitalización, 7 pacientes (11%) no fueron hospitalizados y se les dio tratamiento y seguimiento ambulatorios, mientras que 58 pacientes (89%) fueron hospitalizados con mediana de hospitalización de 3 días (rango: 1-18). De los 58 pacientes hospitalizados, ningún paciente falleció, y al ser egresados del hospital solo acudieron a seguimiento 35 pacientes, con una mediana de seguimiento de 6 días (rango: 1-46).
Se observó algún tipo de alteración en la biometría hemática en 63 pacientes (98%). La más frecuente fue trombocitopenia, en 52 pacientes (81%); seguido de linfopenia, en 40 pacientes (62%); leucopenia, en 18 pacientes (28%); y neutropenia, en 15 pacientes (23%). Al momento del diagnóstico de dengue, en todo el grupo de pacientes la mediana de cuenta plaquetaria fue de 59,7 x 103/μΙ (rango: 11,5 a 394,4). Dicha cuenta plaquetaria fue menor a 50,0 x 103/1! en 26 pacientes (40%), y menor de 20,0 x 103/d en 4 pacientes (6%). La mediana de cuenta de linfocitos y leucocitos fue 0,9 x 103/11 (rango: 0.2 a 26.2) y 4,8 x 103/d (rango: 1,7 a 32,1), respectivamente. Respecto a la serie roja se observó una mediana de hemoglobina y hematocrito de 14.6 gr/dL (rango: 8.1 a 18.3) y 44.1 (rango: 25.3 a 54.7) respectivamente. Se observó anemia (hemoglobina <12 gr/dl) en 12 pacientes (19%) y hemoconcentración (hematocrito >47%) en 20 pacientes (31%), respectivamente. En la Tabla 2 se muestran los resultados de laboratorio durante la 1joría clínica.
Tabla 2 Mediana y rango de los resultados de laboratorio de los 64 pacientes Incluidos al ingreso, durante su estancia hospitalaria y al egreso
| Variable | Mediana (rango) | ||
|---|---|---|---|
| Al ingreso | Evolución | Al egreso | |
| Hemoglobina g/dL | 14.6 (8.1-18.3) | 14.0 (8.6-17.8) | 13.7 (6.3-18.0) |
| Hematocrito % | 44.1 (25.3-54.7) | 41.0 (25.3-55.3) | 41.0 (18.7-52.0) |
| Leucocitos x103/µl | 4.8 (1.7-32.1) | 5.7 (2.0-19.4) | 5.9 (2.7-19.0) |
| Neutrófilos x103/µl | 2.9 (0.4-16.8) | 2.5 (0.4-16.0) | 3.0 (0.9-16.8) |
| Linfocitos x103/µl | 0.9 (0.2-26.2) | 1.6 (0.2-6.1) | 2.0 (0.4-5.5) |
| Plaquetas x103/µl | 59.7 (11.5-394.4) | 54.9 (10.0-883.0) | 133.0 (23.0-644.0) |
| DHLa, U/L | 395 (107.0-11438.0) | 354 (107-11296) | 137 (107-361) |
| ASTb, U/L | 111.0 (10.0-803.0) | 124.0 (23-927) | 55.4 (18-366) |
| ALTc, U/L | 62.5 (8.0-663.0) | 88.4 (18-793) | 47 (13-202) |
a DHL: deshidrogenasa láctica; b AST: aspartato aminotransferasa; c ALT: alanina aminotransferasa.
En el grupo de 14 pacientes que cursaban un embarazo, la mediana de edad fue de 25 años (rango: 16 a 40 años), la mediana de semanas de embarazo fue 30 (rango: 8 a 40), el síntoma más frecuente fue fiebre en 12 pacientes (86%) y la mediana de cuenta plaquetaria fue de 141.1 x 103/d (rango: 12.0 a 285.0). De ellas, 8 presentaron trombocitopenia (57%); y solo en dos pacientes (14%) se presentó una cuenta plaquetaria menor a 80.0 x 103/ μl (14%). La mediana de cuenta de linfocitos, leucocitos, hemoglobina y hematocrito fue de 0.5 x 103/d (rango: 0.20 a 2.11), 7.0 x 103/d (rango: 3.5 a 9.7), 11.7 gr/dL (rango: 9.1 a 14.5) y 37.8 (rango: 27.7 a 43.4), respectivamente (Tabla 3). Tres pacientes terminaron su embarazo durante la infección por dengue: una paciente por parto y 2 pacientes por cesárea; ellas cursaban la semana de embarazo 36, 39 y 40 respectivamente, sin presentar complicaciones maternas o fetales. Las otras 11 pacientes embarazadas continuaron su embarazo sin complicaciones.
Tabla 3 Análisis comparativo (U de Mann-Whitney) de la biometria hemática al ingreso y recuperación plaquetaria en pacientes embarazadas y grupo general de pacientes
| Embarazo n=14 | No embarazo n=50 | p | |
|---|---|---|---|
| Leucocitos x103/µl mediana, (rango) | 7.2 (3.5-9.7) | 4.6 (1.7-32.1) | 0.06 |
| Neutrófilos x103/µl mediana, (rango) | 6.1 (2.2-8.3) | 2.5 (0.4-30) | 0.003 |
| Linfocitos x103/µl mediana, (rango) | 0.5 (0.2-2.1) | 1.1 (0.3-26.2) | 0.002 |
| Plaquetas x103/µl mediana, (rango) | 141.1 (12-285) | 51.4 (11.5-394.4) | 0.002 |
| Hemoglobina mediana, (rango) | 11.7 (9.1-14.5) | 15.4 (8.16-18.30) | 0.000 |
| Hematocrito mediana, (rango) | 37.1 (27.7-43.4) | 45.6 (25.3-54.7) | 0.000 |
| Pacientes con trombocitopenia, n=(%) | 8 (57) | 44 (88) | 0.002 |
| Recuperación plaquetaria en días mediana, (rango) | 7 (4-19) | 4.5 (1-30) | 0.09 |
La mayoría de los pacientes (91%) fueron tratados con medidas de hidratación y paracetamol, 3 pacientes (4,6%) recibieron además esteroides intravenosos, 2 (3,1%) pacientes recibieron transfusión plaquetaria y solo 1 paciente (1,5%) fue tratado con recambio plasmático. No se observaron defunciones.
DISCUSIÓN
El dengue es una infección viral caracterizada por un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que incluye desde solo fiebre y cefalea hasta la muerte por falla orgánica 14. En estudios previos se ha observado que la fiebre es el síntoma más constante, pues se presenta en el 94% de los pacientes 14. En el presente estudio la manifestación clínica más común fue cefalea y dolor retroocular, en 83% de los pacientes, mientras que la fiebre se presentó en el 62% de los casos. Este hallazgo es semejante a lo observado en un estudio previo que evidenció cefalea y dolor retroocular en 98% y 85%, respectivamente, mientras que el síndrome febril sin hemorragias se observó en 68% de los casos 15. En contraste, en el grupo de pacientes embarazadas, la fiebre fue el síntoma más frecuente. La incidencia de otros síntomas como mialgias y artralgias fue semejante a la encontrada en estudios previos 16,17. Algunos autores 16,18,19 han encontrado mayor incidencia de esta infección en pacientes del sexo masculino, hecho que contrasta con los resultados obtenidos en el presente estudio, en donde observamos mayor incidencia en mujeres (57% vs. 43%). Una de las manifestaciones clínicas del dengue más temida es la hemorragia, que se observa en 4% a 24% de los casos 14,20, generalmente secundaria a trombocitopenia, disfunción plaquetaria o al desarrollo de coagulación intravascular diseminada 21. En el presente estudio el 20% de los pacientes presentaron algún tipo de hemorragia; la mayoría fue sangrado leve en piel y mucosas, pero 8% presentó sangrado grave; incluso se observó que el 38% de los pacientes sin manifestaciones hemorrágicas dieron positivo en la prueba del torniquete (Rumpel-Leede).
De acuerdo con los criterios diagnósticos de la OMS, la variedad clínica más frecuente en los pacientes incluidos en el estudio fue el dengue sin signos de alarma (59%) y solo el 8% de los casos se clasificó como grave, debido principalmente a sangrado del tubo digestivo o del sistema nervioso central. Semejante a lo que encontramos, estudios previos han observado mayor incidencia de dengue sin síntomas de alarma 22.
Una característica de laboratorio relacionada con la infección por el virus del dengue es la leucopenia y trombocitopenia 19. En el presente estudio, 98% de los pacientes presentaron alguna alteración en la biometría hemática. La más frecuente fue la trombocitopenia (81%), seguida de la linfopenia (62%) y la leucopenia (28%), semejante a lo descrito en la literatura 16,23,24. Otro hallazgo importante en la biometría hemática fue la elevación del hematocrito relacionado con hemoconcentración, en el 31% de los pacientes, con mediana de hematocrito de 44,1%, mayor a lo encontrado en otros estudios, que han reportado una mediana de hematocrito de entre 38,9% y 40,8% 19,24.
La mediana en días para observar recuperación plaquetaria en los pacientes con trombocitopenia fue de 5 días (rango: 1 a 3). En un estudio previo, Kidwai et ál.25 observaron una mediana de tiempo para recuperación plaquetaria de 3 días, mientras que Ron-Guerrero et ál. 26 encontraron una mediana de 7.4 días (rango: 5-15) para que las plaquetas alcanzaran £50 000/mm3 26.
El dengue durante el embarazo triplica el riesgo de mortalidad materna: aumenta a 0,3%; sin embargo, el dengue grave aumenta el riesgo de muerte materna 451 veces, relacionándose con el tiempo que transcurre desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento, por lo que es de vital importancia el diagnóstico oportuno e inicio inmediato del tratamiento de apoyo 27. Contrario a lo reportado en la literatura, en el presente estudio la mayoría de las pacientes embarazadas presentó dengue sin datos de alarma (12, 86%), una paciente presentó dengue con datos de alarma y una, dengue grave 28.
Al comparar las alteraciones de la biometría hemática del grupo de pacientes embarazadas con el resto, se observó que las pacientes embarazadas presentaron mayor cuenta de leucocitos y neutrófilos (p=0.06 y 0.003 respectivamente) pero mayor tendencia a la linfopenia (p=0.002), además de presentar menor incidencia de trombocitopenia y una cuenta plaquetaria mayor (p=0.002). Sin embargo, aquellas que presentaron trombocitopenia tardaron más tiempo en presentar recuperación plaquetaria que el resto de los pacientes (mediana: 7 días vs. 4,5 días).
En conclusión, el síntoma más frecuentemente observado en el grupo general fue cefalea y dolor retroocular, mientras que en las pacientes embarazadas fue fiebre. Las alteraciones en la biometría hemática fueron menos pronunciadas en las mujeres embarazadas. Sin embargo, la recuperación fue más lenta que en el grupo general ♠
