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Introducción
En el mundo ocurre un millón de casos de criptococosis meníngea en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y de ellos más de la mitad ocurren en África Subsahariana. En la población adulta, la criptococosis afecta generalmente a pacientes inmunocomprometidos por SIDA, a diferencia de la población pediátrica1. En Colombia entre 1993 y 2010 se reportaron 41 niños con criptococosis, obteniendo una incidencia media anual de 0,017 casos por 100.000 niños menores de 16 años; el factor de riesgo más frecuente descrito en niños con criptococosis es el SIDA que estuvo presente en 24,3% de los casos, entre los otros factores reportados se encuentran las enfermedades autoinmunes, pacientes con uso de corticoides, desnutrición y prematurez; en 46,3% de los pacientes pediátricos no se identificó un factor de riesgo asociado2. En la literatura revisada no se encontró casos de pacientes pediátricos con cirrosis que hayan presentado meningoencefalitis por Cryptococcus neoformans/gattii, por lo cual se reporta la presentación clínica, diagnóstico, tratamiento y evolución de un paciente con esta patología, destacando que se trata de un evento poco frecuente, que requiere un reconocimiento temprano por su la elevada morbimortalidad.
Caso clínico
Paciente masculino de 16 años de edad, procedente del área rural de la ciudad de Cali, Colombia, con exposición crónica a excremento de aves de corral en su casa con antecedente de cirrosis idiopática, clasificación Child-Pugh Clase B, documentada 3 meses previos a su ingreso por lo cual se encontraba a la espera de un trasplante hepático en una institución de IV nivel. Al momento de la consulta en el servicio de urgencias presentaba un cuadro clínico de 8 días evolución de fiebre, emesis persistente, cefalea, fotofobia y tinitus, por lo que se realizó una punción lumbar obteniendo líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis, hipoglucorraquia, tinta china positivo para estructuras micóticas y pruebas moleculares positivas para Cryptococcus neoformans/gattii con sistema automatizado de detección por reacción en cadena de polimerasa Multiplex anidada por sistema FilmArray TM Meningitis/Encephalitis panel (Biomérieux, FilmArrayTM 2.0, Marcy-L’étoile, Francia), un método de amplificación, detección y análisis de ácidos nucleicos en un sistema cerrado. Los resultados obtenidos de la muestra de líquido cefalorraquídeo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Análisis citoquímico del líquido cefalorraquídeo
| Diagnóstico | 10 días desde inicio del tratamiento | |
|---|---|---|
| Aspecto | Ligeramente turbio | Ligeramente turbio |
| Glucosa | 21 mg/dl | 34 mg/dl |
| Proteínas | 67 mg/dl | 67 mg/dl |
| Leucocitos | 15 células/ml | 128 células/ml |
| PMN | 95% | 90% |
| Mononucleares | 5% | 105% |
| Tinta china | Positivo | Positivo |
El cultivo reportó crecimiento de Cryptococcus gattii sensible a Anfotericina B liposomal, 5 - Fluocitocina y fluconazol. Se realizó una Tomografía Axial Computarizada de cráneo, donde no se identificaron criptococomas ni signos de edema cerebral. Se inició manejo antimicótico con Anfotericina B liposomal y 5 - Fluocitocina con una buena evolución clínica inicial dada por resolución de la cefalea, tolerancia de la vía oral y resolución de los otros síntomas. Diez días después presentó deterioro clínico con signos de sepsis y sangrado digestivo por lo cual fue traslado a la unidad de cuidado intensivo. Se realizó un control citoquímico de LCR (Tabla 1) el cual persiste con hipoglucorraquia, pleocitosis y estructuras micóticas en el estudio de tinta china. Después de 24 días de su hospitalización presentó deterioro neurológico, falla renal que requirió diálisis, falla ventilatoria de origen central y coagulopatía con sangrado alveolar masivo, concluyendo con el fallecimiento del paciente.
Resultados
Cryptococcus spp, son levaduras redondas u ovales que miden 20 μm de diámetro. C. neoformans tiene una distribución universal y se puede encontrar fácilmente en el medio ambiente principalmente en el suelo contaminado con heces de aves y C. gattii se ha aislado en flores y árboles como eucaliptos, ficus y almendros3. Inicialmente se pensaba que C. gattii era un subtipo de C. neoformans, pero ahora se reconoce como una especie única que se divide en cuatro tipos moleculares: VGI, VGII; VGIII y VGIV. Las cepas VGI y VGII tienen una distribución endémica en Australia, VGII y VGIII en Sur América, y la cepa VGIV en Estados Unidos, la cual está asociada a cuadros de meningoencefalitis con un curso agresivo4.
La infección depende de 3 aspectos; cantidad del inóculo, estado inmunológico y virulencia de la cepa infectante, la cual está determinada por la cápsula que impide la activación del sistema del complemento para su fagocitosis y por la enzima fenil-oxidasa que contribuye al neurotropismo del hongo4. La puerta de entrada de la infección son los alvéolos pulmonares donde se desencadena una respuesta de la inmunidad celular y humoral que en condiciones normales controla la infección haciendo que se limite en el 90% de los casos. La resistencia a la infección depende de la activación de los macrófagos y neutrófilos por los linfocitos sensibilizados y de la respuesta humoral mediada por anticuerpos opsonizantes de clase IgG e IgM5. Considerando que las infecciones por C. gattii se han descrito en un porcentaje importante de pacientes sin factores de riesgo, se han buscado factores inmunológicos que pudieran estar relacionados con la susceptibilidad a esta infección, encontrando en un estudio que 7 de 30 pacientes (23%) presentaban anticuerpos positivos para el factor estimulante de granulocitos y macrófagos6.
La cirrosis probablemente fue el factor de riesgo para que el paciente presentara la infección por C. gattii. Se ha denominado “Disfunción inmune asociada a cirrosis” a un trastorno inmunológico que tiene dos componentes que son: una persistente e inadecuada estimulación de las células del sistema inmune y la inmunodeficiencia, esto los hace más vulnerables a infecciones por oportunistas y hace que tengan una inadecuada respuesta a la vacunación. Los factores relacionados con la inmunodeficiencia secundaria que se produce, se deben a defectos en la opsonización, hipocomplementemia, alteraciones de la quimiotaxis y fagocitosis7.
Manifestaciones clínicas
Generalmente el sistema respiratorio es la puerta de entrada a la infección y las manifestaciones clínicas pueden ser tan variadas que van desde una presentación asintomática, hasta cuadros severos que se caracterizan por fiebre continua, consolidación pulmonar y dificultad respiratoria que evoluciona rápidamente a insuficiencia respiratoria, lo cual se ha denominado como criptococosis pulmonar fulminante. La infección del sistema nervioso central (SNC) es la complicación más grave pero su presentación es menos sintomática en el caso de pacientes inmunodeprimidos5.
El síntoma más frecuente es cefalea que puede acompañarse de síntomas como visión borrosa; fiebre, escalofrío, diaforesis y nauseas, en el examen físico se puede encontrar papiledema, diplopía, alteración del estado de conciencia, alucinaciones, desorientación e irritabilidad. El 1% de los pacientes pueden presentar criptococomas cerebrales, edema cerebral e hidrocefalia, por lo cual es mandatorio realizar una resonancia magnética nuclear cerebral que es la neuroimagen más sensible para descartar este tipo de complicaciones1.
Otra forma de presentación clínica es la afección cutánea que en pacientes inmunocomprometidos se caracteriza por lesiones que tienen forma de pápulas, pústulas acneiformes o abscesos, que con el tiempo se ulceran y que puede aparecer en el contexto de una enfermedad diseminada en el 15% de los casos. También se ha descrito en pacientes inmunocompetentes lesiones que generalmente son chancriformes5.
Diagnóstico
Se puede hacer con el aislamiento del hongo por cultivo, examen microscópico directo de una muestra de LCR o mediante pruebas bioquímicas y serológicas. A través de microscopia en preparaciones de LCR con tinta china se pueden observar blastoconidias encapsuladas redondas u ovaladas. Otros hallazgos que sugieren neuroinfección son presión de apertura elevada, pleocitosis con predominio de linfocitos, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia1. La diferenciación entre C. neoformans y gattii se puede realizar con la prueba canavanina-glicina-azul de bromotimol, la cual se basa en que C. gattii degrada la L-canavanina liberando amonio que produce incremento del pH del medio sobre 5,8 con lo cual el color cambia de amarillo a azul de cobalto. Los hemocultivos convencionales permiten el crecimiento de Cryptococcus spp, donde se pueden identificar colonias de color crema y aspecto mucoide.
La detección de polisacáridos capsulares en líquido cefalorraquídeo por aglutinación de látex o ELISA tiene una sensibilidad y especificidad para hacer el diagnóstico de 93-100% y 93-98% respectivamente8,9. El panel meningitis/encephalitis del sistema automatizado de detección por reacción en cadena de polimerasa multiplex anidada FilmArray TM presenta una alta correlación para el diagnóstico de encefalitis y meningitis infecciosa teniendo los resultados más discordantes precisamente para las infecciones por criptococo y de ellos siendo menor para el diagnóstico de C. gattii que para C. neoformans10.
Tratamiento
Las infecciones por C. gattii se tratan igual que las que se producen por C. neoformans. La guía de manejo de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda que se tengan en cuenta tres aspectos clave para el manejo de los pacientes con infección del SNC (Tabla 2). El primero es la terapia de inducción en donde se indica el inicio de forma oportuna de antifúngicos como polienos y fluocitosina seguidos de regímenes supresores con fluconazol. El segundo aspecto importante es el reconocimiento temprano de complicaciones como el aumento de la presión intracraneal ya que este se asocia a una elevada mortalidad. El tercero es la recomendación de usar anfotericina B en pacientes con insuficiencia renal11,12.
Tabla 2 Recomendaciones para el tratamiento de meningoencefalitis por Cryptococcus spp11
| Inducción | Consolidación | Mantenimiento | ||
|---|---|---|---|---|
| Esquema primario | Esquema alternativo | Esquema primario | Esquema primario | Esquema alternativo |
| Anfotericina B 1 mg/kg/día | AnBd* 1 mg/kg/día | Fluconazol 400 mg/día | Fluconazol 200 mg/día | Itraconazol 200 mg/12 hr |
| Fluocitosina 100 mg/kg/día | Fluconazol 800 mg/día | - | - | AnBd* EV 1 mg/kg/semana |
| Duración: 2 semanas | Duración: 4 - 6 semanas | Duración: 8 semanas | Duración: > 1 año | Duración: > 1 año |
AnBd* Anfotericina B deoxicolato. Modificada de Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(1):179-206.
Ante la persistencia de infección tras la fase de inducción, es necesario reiniciarla y prolongarla por 4 a 10 semanas. En caso de recaída se indica tratar igual que para persistencia y evaluar en el aislamiento la susceptibilidad a los antimicóticos para direccionar el manejo. Los criptococomas cerebrales que se encuentren en áreas accesibles de resección y que midan más de 3 cm de diámetro es quirúrgico y requieren que la terapia de inducción se haga con Anfotericina B por 6 semanas y la de consolidación por 6-18 meses1,12.
Algunas series de casos han reportado que estos pacientes podrían beneficiarse del uso de dexametasona13. En Nueva Guinea un estudio retrospectivo de pacientes con infección por C. gattii reportó que las personas que recibieron esteroides tenían disminución de la pérdida de visión y ceguera, con mejoría en la visión en tres pacientes14.
Conclusiones
Es importante sospechar infecciones oportunistas como las producidas por C. neoformans/gattii en pacientes que tienen inmunodeficiencia no solo secundaria a infecciones por VIH, sino también las asociadas a otros factores que alteran la respuesta inmunológica como la cirrosis.
Las infecciones producidas por C. gattii que presentan mala evolución deben ser tratadas de forma oportuna para evitar las complicaciones como hipertensión intracraneana, la cual se puede prevenir con punciones lumbares repetidas asociadas al manejo antifúngico.
