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Introducción
La agitación es un síndrome comportamental causado por diferentes etiologías y presenta diversas manifestaciones clínicas como aumento de la actividad motora, irritabilidad, alteraciones autonómicas, un aumento de la impulsividad y de la reactividad a los estímulos. La agitación es una de las causas principales de autoagresión y heteroagresión con lesiones al personal hospitalario y sufrimiento físico y psicológico para los pacientes. No se conoce la fisiopatología exacta para la agitación psicomotora y la conducta agresiva, aunque las hipótesis más aceptadas en la actualidad mencionan un incremento en la actividad neuronal, así como una disminución en la actividad gabaérgica y serotoninérgica. Estas anomalías fisiopatológicas no se asocian con características clínicas específicas1,2.
A pesar de no disponer de datos epidemiológicos sobre su incidencia, según las cifras reportadas en el protocolo BETA (Best Practices In Evaluation And Treatment of Agitation) en los servicios de urgencias en Estados Unidos existen aproximadamente 1,7 millones de episodios de agitación anuales1. En España Casado Sánchez et al.3, reportaron en 2017, que las urgencias psiquiátricas tenían una incidencia de 6,2/1.000 habitantes/año, con un 46% correspondiente a pacientes agitados.
La Asociación Americana de Emergencias Psiquiátricas en el año 2010 creó el protocolo BETA para establecer guías de manejo seguro y efectivo para la atención de paciente con agitación en urgencias. En estas guías se hace especial énfasis a la contención verbal y manejo farmacológico con antipsicóticos y benzodiacepinas1,2. En tal sentido, en los últimos años la Ketamina se ha utilizado como alternativa de manejo en el paciente agitado, y autores como Sheik4 y Ridell5, recomiendan su uso en agitación y dolor, además de su utilización como inductor anestésico.
La Ketamina es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, con indicaciones para sedación, intubación y control del dolor4,5. Su uso en humanos se remonta casi a la década de 1970 cuando fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, ganando popularidad por su capacidad de analgesia y preservación de los reflejos de las vías respiratorias. Adicionalmente, la literatura reciente documenta sus efectos sedantes, antiinflamatorios y antidepresivos para muchas indicaciones no autorizadas6, y algunas revisiones narrativas que han abordado temas como la farmacología, indicaciones clínicas y efectos secundarios potenciales, sin embargo, este tipo de revisiones tiene bajo potencial para orientar decisiones clínicas4,5.
Las revisiones sistemáticas presentan varias ventajas a saber: valorar la efectividad y seguridad de una intervención en un escenario clínico real, resumir la evidencia disponible en estudios primarios con preguntas de investigación similares, identificar evidencia sólida o consistente para un determinado resultado, fundamentar hipótesis para estudios subsiguientes, cuantificar sesgos y generar el máximo nivel de evidencia científica7,8. En el caso de las revisiones sistemáticas disponibles para Ketamina se presenta una gran heterogeneidad en aspectos como las indicaciones primarias, la dosis administrada, el escenario clínico o especialidades médicas en que se ha aplicado, la población estudiada, el reporte de efectos adversos, entre otros.
A partir de esta heterogeneidad se realizó esta investigación con el objetivo de analizar la evidencia disponible en revisiones sistemáticas sobre el uso de Ketamina en el paciente agitado, siguiendo el fundamento conceptual y operativo de las “umbrella reviews” (revisiones paraguas), en las cuales no se define a priori un desenlace, en su lugar, se hace una síntesis de las revisiones sistemáticas existentes en la literatura científica mundial sobre el mismo tema.
Materiales y métodos
Tipo de estudio: Sinopsis de revisiones sistemáticas.
Pregunta PICO (Población Intervención Comparador Outcome-Desenlace)
Población: Pacientes atendidos en diferentes especialidades médicas prescripción de Ketamina por agitación, psicosis o similares.
Intervención: Uso de Ketamina en diferentes vías de administración, según el tipo de población evaluada.
Comparador: Los reportados en las revisiones sistemáticas analizadas; por ejemplo, placebo u otros medicamentos como Etomidato, tiopental, Midazolam, combinación de medicamentos (Ketamina/Propofol - Ketamina/Midazolam).
Desenlace: Los reportados en las revisiones sistemáticas analizadas; por ejemplo, control de la agitación y efectos adversos como agitación, apena, bradicardia, delirium, hipotensión, necesidad de intubación, entre otros descritos en las revisiones analizadas.
Protocolo de revisión según PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses por sus siglas en inglés) 9
Identificación: Se realizó una búsqueda exhaustiva de estudios publicados en MedLine-PubMed,Science-Direct,Scielo,Cochrane Library y Google Scholar con los términos Ketamina AND Review AND Agitated, mediante una “bola de nieve” se hallaron dos términos adicionales para la última palabra, agitation y psychotic. Con estos términos se realizaron tres estrategias de búsqueda, las cuales se aplicaron en inglés y español, dando lugar a un total de 45 estrategias diferentes
Tamización: Los estudios se tamizaron con la aplicación de tres criterios de inclusión, el primero era que el artículo incluyera los términos de búsqueda en título, resumen o palabras clave; el segundo que el tema central del estudio fuese sobre Ketamina y el tercero que fuese una revisión sistemática; con base en este último criterio se eliminaron las revisiones narrativas, los capítulos de libro y los estudios originales. Se eliminó duplicados, guardando todos los estudios en una fuente común.
Elegibilidad: En esta etapa se aplicaron tres criterios de exclusión, el primero eran las guías de práctica clínica, con el segundo se excluyeron los consensos de expertos y con el tercero los textos incompletos y las citas de Google scholar.
Inclusión: Los estudios que cumplieron las fases anteriores fueron incluidos en la sinopsis, mediante extracción de las siguientes variables: título, año de publicación, país, revista, objetivo central, número de estudios incluidos, número de pacientes, tipo de estudios sistematizados, características centrales de la población, intervención, comparador y desenlaces.
Reproducibilidad y evaluación de la calidad metodológica: Para garantizar la reproducibilidad del proceso de búsqueda y selección de los estudios, así como la extracción de las variables, tres investigadores aplicaron el protocolo de investigación de manera independiente; a priori se determinó que los desacuerdos se resolverían por consenso y en los que éste no se lograse se haría remisión al cuarto investigador. La calidad metodológica se realizó con la herramienta Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews-2 (AMSTAR-2)10.
Análisis de la información. Se realizó síntesis cualitativa de las variables extraídas mediante descripción con frecuencias absolutas y relativas. Se presentó la proporción de efectos adversos de la Ketamina con su intervalo de confianza del 95%. En un subgrupo de efectos adversos reportados para el uso de Ketamina y Midazolam, se hizo la estimación de la una medida combinada para el riesgo relativo, bajo un modelo de efectos aleatorios, evaluando heterogeneidad con la prueba Dersimonian y Laird´s (estadístico Q) y el I2, el sesgo de publicación según la Prueba de Begg (Estadístico Z) y de Egger (Estadístico t), y el análisis de sensibilidad con el gráfico de influencias. Los análisis se ejecutaron en EPIDAT 3.1.
Resultados
Con las 45 búsquedas se obtuvieron 80.782 textos que se redujeron a 134 con el filtro de título, resumen o palabras clave. Posterior a la eliminación de duplicados, se eliminaron 7 estudios que no analizaron el uso de Ketamina como evento central, 32 revisiones narrativas, 28 estudios clínico-epidemiológicos, un capítulo de libro, dos guías de práctica clínica, un consenso de expertos y tres textos incompletos (Figura 1).
En las 10 revisiones sistemáticas analizadas, siete se realizaron por grupos de 7 Estados Unidos, una en Canadá, una en China y una en Reino Unido; principalmente en urgencias (n=5) y psiquiatría (n=3), con evidencia procedente de estudios de caso o series de caso (n=2), observacionales (n=7) y ensayos clínicos controlados (n=9), los cuales analizaron un total de 181 investigaciones originales con 26.936 pacientes (Tabla 1).
En la Tabla 1 se describen los componentes de la pregunta PICO para las revisiones analizadas, destacándose la diversidad de poblaciones, servicios clínicos, dosis de Ketamina y comparadores; todas las revisiones presentaron una síntesis de la efectividad de la Ketamina para el control de la agitación sin un seguimiento adecuado, con una gran heterogeneidad en el reporte de seguridad (efectos adversos). Los estudios de Kim y McGirr11,18 utilizaron una gran variedad de escalas para evaluar la efectividad de la Ketamina en un amplio rango de dosis que van desde 0,4mg/kg a 2mg/Kg; adicionalmente, se encontraron vías de administración diferente que no permiten una comparación entre estudios.
Tabla 1 Descripción de las revisiones sistemáticas analizadas
| Autor Año | Contexto clínico | Nº estudios | Nº Sujetos | Tipos estudio | Población | Intervención | Comparador | Desenlace |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| McGirr11 2015 | Psiquiatría (adultos) | 5 | 182 | ECC | Mayores de 18 con trastorno depresivo y TAB | Ketamina (0,4-2 mg/kg IV) como inducción para TECAR* | No reporta | Remisión de síntomas y efectos adversos |
| McCloud12 2015 | Clínica mental | 2 | 59 | ECC | Adultos con depresión bipolar o unipolar severa | Ketamina 0,5 mg/kg IV | Placebo | Agitación y efectos adversosa |
| Bellolio13) 2016 | Urgencias (adultos) | 55 | 9652 | ECC y Cohortes retrospectivas | >18 con procedimiento con sedación en urgencias | Ketamina, Ketamina/Propofol, Midazolam, Midazolam/Opiode - Propofol (no describen dosis) | No reporta | Agitación y efectos adversosb |
| Bellolio14 2016 | Urgencias (pediatría) | 41 | 13876 | ECC y Cohortes retrospectivas | <18 con procedimientos con sedación en urgencias | Ketamina, Etomidato, Ketamina/Midazolam/Opioide, Ketamina/Propofol/Midazolam, Óxido nitroso (no se diferencia vía de administración, dosis y/o personal que la ordena) | No reporta | Agitación y eventos adversos (vómito, hipoxia, apnea) |
| Jiaxiao15 2018 | Urgencias | 5 | 954 | ECC y cohorte retrospectiva | <16 años con agitación en el servicio de urgencias | Ketamina (1 - 4 mg/kg IV) + atropina (0,01 - 0,02 mg/kg IV) | Ketatamina (1-4 mg/kg IV) | Efectos adversos (náusea, vómito, desaturación, hipersalivación, RASH) |
| Mankowitz16) 2018 | Prehospitalario y urgencias (adultos) | 18 | 650 | Cohorte prospectiva y estudios de caso | Pacientes con agitación indiferenciada | Ketamina IV (0,94 mg/kg) o IM (4,9 mg/kg) | Haloperidol 10 mg o Benzodiacepina (sin describir dosis) | Eficacia para sedar y efectos adversos |
| Sullivan17 2019 | Urgencias (pediatría) | 13 | 570 | ECC, transversales y cohortes retrospectivas | Adultos con agitación en ámbito prehospitalario y urgencias | Ketamina IV o IM (0,73 mg/kg a 11,7 mg/kg) | Midazolam 5mg o Haloperidol 2 mg | Eficacia en control de agitación - requerimiento de intubación |
| Kim18 2020 | Psiquiatría (pediatría) | 4 | 27 | ECC, observacional prospectivo y caso | <19 con trastorno depresivo TAB refractario | Ketamina IV (0,5mg) o inhalada (3-5 mg cada 3 a 7 dias) | No reporta | Remisión de síntomas |
| Beck (19 2020 | Psiquiatría (adultos) | 36 | 725 | ECC | >18 con esquizofrenia* | Ketamina a dosis subanestésica (sin especificar) bolo o infusión | Placebo | Presencia de síntomas psiquiátricos |
| Brian20) 2020 | UCI Sedación de paciente crítico | 2 | 241 | ECC y cohorte retrospectiva | Pacientes en intubación mecánica con esquema de sedoanalgesia | Ketamina 0,2, 0,3 y 0,6 mg/kg/h | Placebo | Incidencia de delirium en UCI |
ECC Ensayo clínico controlado.
*DSM IV / CIE - 10.
a ansiedad, constipación, ideas delirantes, diarrea, síntomas disociativos, mareo, xerostomía, alucinaciones, cefalea, hipo/hipertensión, insomnio, manía, nauseas/vómito, convulsiones, somnolencia, problemas urinarios, temblor.
b Apnea, aspiración, bradicardia, bradipnea, hipotensión, hipoxia, intubación, laringoespasmo, náuseas y vómitos.
La mayoría de las revisiones presentaron una calidad alta según los criterios de AMSTAR-2, siendo más baja la proporción de criterios cumplidos en los estudios de McGirr y Kim; de los ítems evaluados los que reportaron menor proporción de aplicación en los estudios analizados fueron los relacionados con el reporte de la fuente de financiación y la evaluación del riesgo de sesgos en los estudios individuales (Figura 2).
El uso de Ketamina derivó en una gran cantidad de efectos adversos de tipo respiratorio, neuropsiquiátrico y cardiovasculares, la confusión16-19 (Figura 3).
Figura 3 Efectos adversos de la Ketamina y metanálisis para el riesgo relativo de los efectos adversos en Ketamina frente al Midazolam
En algunos estudios se realizó el reporte de seguridad (efectos adversos) de la Ketamina en comparación con otros medicamentos como el Midazolam (los estudios no aclaran la dosis usada), reportando que la frecuencia de reacciones adversas bradicardia, hipotensión, laringoespamo y agitación fue similar en ambos medicamentos; sin embargo, la intubación y BVM (Bolsa Válvula Mascarilla) fueron mayores en Midazolam, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La apnea fue mayor en el grupo tratado con Midazolam, mientras que la hipoxia y el vómito fueron estadísticamente mayores en el grupo tratado con Ketamina16,17.
Al sumar todos los eventos adversos, bajo un modelo de efectos aleatorios, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos medicamentos. En este meta análisis del riesgo relativo de efectos adversos en ambos medicamentos se halló heterogeneidad con la prueba de Dersimonian y Laird´s Estadístico Q=83,4 (p<0,001) e I2=0,90; no se presentó sesgo de publicación según la Prueba de Begg, Estadístico Z=0,54 (p=0,591) y la Prueba de Egger Estadístico t=-1,2 (p=0,268) y el análisis de sensibilidad evidenció que el riesgo relativo combinado (sumando todos los efectos adversos) no estuvo influenciado por un desenlace en particular.
Discusión
La agitación es un síndrome clínico que se puede presentar en cualquier servicio de salud, es explicado por diferentes causas, y la necesidad de su manejo está dado por el riesgo de auto y heteroagresión, por lo tanto, el paciente agitado debe ser identificado y tratado rápidamente21,22. Para su manejo se han utilizado medidas conservadoras y farmacológicas como benzodiacepinas y antipsicóticos21,22. Tradicionalmente, y como se evidencia en las 10 revisiones sistemáticas de esta sinopsis la Ketamina ha sido propuesta como un manejo alternativo para estos pacientes.
En esta sinopsis los principales servicios que utilizaron Ketamina fueron urgencias y clínicas de salud mental; lo cual guarda relación con el centro de este estudio cuyo criterio de inclusión principal fue el manejo de la agitación13-16. Vale destacar que las revisiones realizadas en centros de salud mental se diferenciaron por incluir sólo ECC,11,12,19 con excepción del estudio en población pediátrica que también incluyó estudios de cohorte y de casos18, mientras que en los servicios de urgencias13-17 y el único en Unidad de Cuidados Intensivos(UCI)20. las revisiones mezclaron evidencia procedente de ECC y estudios observacionales. Esto demuestra la complejidad de la toma de decisiones clínicas en el marco de la medicina basada en la evidencia, dado el nivel diferencial de estudios epidemiológicos que son factibles para cada especialidad; por ejemplo, en esta sinopsis se demuestra la importancia de la investigación observacional en contextos de urgencias donde resulta complejo aumentar el nivel de seguridad con ECC.
Dentro de la búsqueda sistemática realizada, no se encontró ninguna otra investigación cuyo objetivo central fuera analizar los resultados de otras revisiones sistemáticas sobre la pregunta clínica particular. Por lo tanto, se considera esta sinopsis como novedosa y por lo tanto no es posible compararla con otras investigaciones en el momento11-19.
La mayoría de estudios incluidos se realizaron en pacientes con agitación que requirieron de medidas farmacológicos para su control; sin embargo, no se especifica el tipo, la etiología o duración de ésta, por ello las revisiones disponibles en este campo incluyen enfermedades psiquiátricas crónicas con síntomas de agitación, que podrían ser de manejo ambulatorio; mientras que otro resume la evidencia para pacientes que requirieron Ketamina en el servicio de urgencias o en la UCI. Esto pone de manifiesto varias consideraciones importantes; como el diagnóstico de la agitación y la necesidad de identificar su etiología; segundo, las falencias en los estudios originales sobre eficacia y seguridad de la Ketamina en los cuales no se reportan características sociodemográficas, clínicas, antecedentes personales, entre otros aspectos importantes de los pacientes tratados, para mejorar su manejo; tercero, la complejidad de gradar la evidencia, analizar efectividad y seguridad por subgrupos y subsecuentemente, mejorar la calidad de las recomendaciones para el uso de la Ketamina11,17,19.
Los estudios analizados, muestran la eficacia de la Ketamina para el manejo de la agitación y para lograr una adecuada sedación, pero tal hallazgo es limitado por la heterogeneidad previamente expuesta sobre su administración (alta variación en dosis, vía de administración, etc). Además, cuando se evalúan aspectos como la seguridad y se compara la Ketamina frente otras opciones de manejo como el Midazolam, se encuentra que la Ketamina se asocia a una mayor frecuencia de eventos adversos como el vómito y la hipoxia, y de manera general, ambos medicamentos presentan una incidencia similar de efectos adversos; lo que discrepa de lo planteado por otros autores que justifican el uso de la Ketamina en el paciente agitado por su mayor seguridad (menor proporción de eventos adversos)4,5,16,17.
Entre las limitaciones de esta sinopsis se destacan las existentes en las investigaciones analizadas, en las cuales no se describen de manera exhaustiva aspectos clave relacionados con las características de las poblaciones, intervenciones y comparadores estudiados, así como la ausencia de análisis de seguridad en el mediano y largo plazo; esto podría subsanarse con una aplicación más exigente de los criterios de la actual revisión, pero llevaría a excluir la mayoría de revisiones analizadas, sin permitir conocer el panorama general expuesto en esta sinopsis, como eje para mejorar la investigación en este campo y la calidad de las recomendaciones clínicas.
Adicionalmente, se destaca que las revisiones sistemáticas incluídas presentaron heterogeneidad en cuanto al escenario clínico de uso, y por lo tanto de los descenlaces clínicos que se estudiaron en cada uno. Sólo cuatro revisiones sistemáticas y metanálisis evaluaron netamente el efecto clínico de manera exhaustiva en el paciente agitado (ejemplo, control de los síntomas y efectos adversos. Esto supone un reto en el análisis final de los datos por la posibilidad de sesgos de información adicional; sin embargo, la sinopsis tuvo como objetivo analizar el efecto clínico general de la Ketamina en la agitación sin realizar distinción específica entre la etiología causal de esta, por lo que se optó por incluir mayor proporción de información posible adecuada para poder permitir un análisis más amplio y exploratorio de la situación5,11-16.
En coherencia con estas limitaciones y entendiendo que la agitación se puede presentar en todos los grupos de edad y las causas son múltiples, la prescripción de la Ketamina en estos pacientes debería incluir el análisis de otros medicamentos como benzodiacepinas, la etiología de la agitación, las comorbilidades y en general, la individualización de los riesgos y beneficios antes de recurrir a este medicamento21.
Conclusiones
Se encontró una gran diversidad de temas y diseños en las revisiones sistemáticas, en algunos subgrupos se mostró una alta proporción de efectos adversos respiratorios, neuropsiquiátricos y cardiovasculares de la Ketamina, pero sin posibilidades de generalización a otros contextos. Se demuestra la necesidad de mejorar la evidencia clínica y epidemiológica que respalda la prescripción de Ketamina para el manejo de la agitación.
