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Introducción
El síndrome metabólico (SM) es una entidad prevalente en la población y se define como la agrupación de múltiples factores de riesgo cardiovascular de origen metabólico, los cuales en forma sinérgica, representan un riesgo mayor que la suma individual 1. Este síndrome está asociado con resistencia a la insulina, obesidad, sedentarismo, y en algunos casos con susceptibilidad familiar 2. Alrededor del SM hay controversia en cuanto a los mecanismos que conectan los factores de riesgo metabólico y la resistencia a la insulina; además de la discusión respecto a si es una entidad independiente 3, y de cuáles deberían ser los criterios para su diagnóstico.
La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y otros componentes del SM se han convertido en enfermedades epidémicas en la población y se asocian con alta morbimortalidad. En Estados Unidos, por ejemplo, usando los criterios de la Guía para el Tratamiento en Adultos III, ATPIII 4 se estimó una prevalencia entre el 24% y el 43.5% 5. En Latinoamérica se ha encontrado prevalencia del 24,9% (rango: 18,8% - 43,3%) 6; mientras que en Colombia la prevalencia varía de acuerdo a la clasificación empleada para el diagnóstico, con valores en el rango del 17% al 28% 7,8.
Además de las consecuencias a nivel cardiovascular que están bien documentadas 9, los pacientes con SM que no padecían DM2 también presentan mayor probabilidad de desarrollarla, debido a la presencia de resistencia a la insulina 10.
De acuerdo a lo anterior es necesario conocer mejor este síndrome, razón por lo cual se mencionan los elementos más destacados acerca de su fisiopatología.
Metodología
El objetivo de este artículo es realizar una revisión de los factores fisiopatológicos más relevantes a nuestro juicio, propuestos en la aparición del SM, para lo cual se utilizó una estrategia de búsqueda en PubMed empleando los términos Mesh: "Metabolic Syndrome X/physiopathology,", Metabolic Syndrome X/ physiopathology AND adipokines", "Metabolic syndrome X/ physiopathology AND insulin resistance". De los resultados de esta estrategia se seleccionaron los artículos que se consideraron más adecuados.
Actualización de criterios diagnósticos
El concepto de SM fue iniciado por Reaven en 1988, con el nombre de Síndrome X en el que agrupó entidades como la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión, hipertri-gliceridemia y disminución de HDLc, las cuales desde años antes se creían interrelacionadas, y que el mismo Reaven revisaría posteriormente 11. El primer intento de definir al SM por parte de un comité, lo realizó la Organización Mundial de la Salud OMS en 1999 12 con gran énfasis en la resistencia a la insulina; en ese mismo año el Grupo Europeo para el estudio para la Resistencia a la Insulina (EGIR), modificó esta definición cambiando puntos de corte de los criterios, excluyendo la microalbuminauria y destacando la hiperinsulinemia 13.
Posteriormente en el año 2001 surge el consenso del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATPIII) donde ya la resistencia a la insulina no fue un factor fundamental en la definición, sino identificar un grupo de personas con mayor riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular, con el fin de enfatizar el estilo de vida saludable como medida para disminuir dicho riesgo. En el año 2005 el consenso de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) dio más énfasis a la obesidad central, introduciendo la medida de la circunferencia abdominal como un instrumento sencillo de tamizaje 14, pero con puntos de corte variables de acuerdo al grupo étnico y girando el enfoque hacia una definición que permitiera comparar los resultados de diferentes estudios.
Esta definición fue actualizada por la AHA (American Heart Association) recalcando la visión del SM como una constelación de factores de compromiso endógeno que aumentan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y DM2 15. En el año 2009 se realizó el último consenso por parte de varias asociaciones internacionales para ayudar a definir mejor el SM, con el cumplimiento de al menos tres de cinco criterios: perímetro abdominal de acuerdo al grupo étnico (≥80 cm para mujeres y ≥90 cm para hombres); triglicéridos ≥150mg/ dl o en tratamiento farmacológico para hipertrigliceridemia; colesterol de alta densidad (HDLc) <40mg/dl en hombres y <50mg/dl en mujeres o en tratamiento farmacológico para aumentarlo; presión arterial ≥130/85mmHg o en tratamiento farmacológico para hipertensión; glicemia en ayunas ≥100mg/dl o en tratamiento con hipoglicemiantes 16. Estos cambios no solo reflejan el esfuerzo de unificar los criterios en forma práctica, sino también un cambio en la concepción fisiopatológica del SM como un proceso proinflamatorio y proaterogénico más complejo.
Fisiopatología
Como ya se mencionó no hay un único mecanismo patogénico universalmente aceptado, sin embargo, se han propuesto varias explicaciones fisiopatológicas. A continuación se desarrollan algunos de esos mecanismos dentro de los que se destaca la resistencia a la insulina:
a) Resistencia a la insulina:
Es considerada como el principal factor fisiopatológico asociado al SM 17,18, aún en edades tempranas 19. Se propone que la asociación entre esta resistencia, obesidad, SM y el desarrollo de complicaciones cardiovasculares 20,21 puede estar mediada por una alteración tanto en el tejido adiposo subcutáneo (en tronco y a nivel periférico) 22,23, como en el tejido adiposo visceral abdominal 24. Este tejido adiposo abdominal inclusive se correlaciona con mayor riesgo cardiometabólico, cuando se compara con el hígado graso 25. A su vez la alteración en el tejido adiposo se manifiesta en el desequilibrio de las adipocitocinas, con elevación de niveles de leptina y resistencia a la misma 26, tendencia a hipoadiponectinemia e hiperresistinemia 27 e incremento significativo de infiltración por macrófagos en este tejido 28.
La insulina juega un poderoso papel anabólico en el organismo afectando no solo el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, sino también el crecimiento, proliferación, diferenciación celular y la función endotelial. Brevemente, el mecanismo de señalización de la insulina inicia cuando esta se une a su receptor tipo tirosina-kinasa (TKR) lo que genera la autofosforilación de su subunidad beta y la consiguiente fosforilación del sustrato del receptor de insulina tipo 1 (IRS-1). Luego de la activación de IRS-1 se desencadena una serie sucesiva de activación de diferentes enzimas entre las que se destacan la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y la protein kinasa B (PKB), de donde parte su amplia acción metabólica mientras que la función proliferativa es iniciada por la vía de las MAP kinasas (MAPK). La vía de señalización se encuentra alterada en pacientes con SM como consecuencia, por ejemplo, de la disminución de la expresión del TKR, probablemente por la regulación hacia abajo (down-regulation) debido a los altos niveles de insulina 29.
También se han postulado como mecanismos de resistencia a la insulina otras alteraciones estructurales o funcionales de las moléculas que hacen parte de esta vía, que pueden ser tanto de carácter generalizado como de carácter individual, alterando por ejemplo solo una línea: la metabólica (glucosa y lípidos) o la proliferativa, lo que genera las características del SM, además de otras consecuencias 30. Esta resistencia selectiva y enorme se observa en músculo de personas obesas o con DM2 en la vía de la PI3K, mientras que la vía de la MAPK se encuentra normal 31.
La hiperglicemia en parte por medio de la hexosamina, selectivamente altera la vía de la PI3-K/PKB/eNOS (srntasa de óxido nítrico endotelial) lo cual puede contribuir al desarrollo de las complicaciones macrovasculares 32. Además el exceso de movilización de ácidos grasos libres genera resistencia a la insulina por medio de interferencia en alguno de los pasos de esta vía 33, que a su vez genera mayor liberación de ácidos grasos en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado, lo que explicaría en gran medida la dislipidemia asociada al SM, además de alterar el funcionamiento de la célula β pancreática 34. Esta hipertrigliceridemia está asociada a reducción del HDLc, reducción en el diámetro de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) debido al aumento de la proteína transferasa de colesterol éster (CETP) que precisamente se eleva en el SM 35.
b. Inflamación e interleucinas:
A pesar del papel fundamental que juega la resistencia a la insulina en este síndrome, no es suficiente como hipótesis que unifique el espectro de anormalidades observadas; razón por la cual los daños causados en pacientes con SM se consideran más bien asociados a la existencia de un estado proinflamatorio, fundamentado en el hallazgo de un incremento en niveles de citocinas proinflamatorias como la leptina, cuyo papel inflamatorio lo hace a través de la regulación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la activación de macrófagos y aumento en la expresión de proteina quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1); la Interleucina-6, (IL-6) 26 liberada en gran medida por el tejido adiposo visceral, que a su vez estimula en hígado el aumento de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR) 36, cuyos elevados niveles también se han asociado independientemente a un aumento significativo en el riesgo de desarrollo de SM 37.
Otras citocinas proinflamatorias, cuyos incrementos se asocian a SM son, el TNF-α 38 que realiza su acción a través de fosforilación inhibitoria del IRS-1 lo que a su vez impide la captación de glucosa estimulada por insulina 39, e inhibe la vasodilatación dependiente del endotelio vía óxido nítrico (ON) de una forma paracrina o autocrina 40, que ejerce su papel en la resistencia a la insulina, disminuyendo la expresión génica del IRS-1, PI3K, del transportador de glucosa-4 (GLUT4), y alterando la fosforilación de PKB 41; la visfatina, que puede ser vista como un mediador inflamatorio temprano en la disfunción de adipocitos asociado al aumento de peso y de circunferencia abdominal 42; la interleucina-18 (IL-18) es un factor de riesgo independiente y poderoso para desarrollar SM actuando a través de la vía del factor nuclear kappa B (NFkB) que a su vez promueve la síntesis de PCR e IL-6 43.
Igualmente se ha encontrado que la expresión de angiotensinógeno está aumentada en la grasa visceral, lo que explicaría en parte la hipertensión asociada al SM 44, además de incremento en los niveles del Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) con relación a las complicaciones cardiovasculares de la DM2 45. Por otro lado hay una disminución correspondiente de citocinas antiinflamatorias como la adiponectina 46 la cual actúa aumentando la sensibilidad a la insulina a través de la protein kinasa activada por la AMP, AMPK, 47 además de tener un efecto protector vascular actuando en contra de las acciones de TNF-α; Asimismo se ha observado disminución del receptor soluble de leptina (elemento a favor de resistencia a la leptina) 48) y reducción de la omentina con niveles sanguíneos con relación inversa a la resistencia a la insulina 49 (Ver tabla 1).
Tabla 1 Citocinas y marcadores inflamatorios asociados a SM
| Citocinas y Marcadores Inflamatorios Asociados A Sm | |
|---|---|
| Elevados | Disminuidos |
| Interleucina 6 | Adiponectina |
| Leptina | Receptor soluble de leptina |
| Resistina | Omentina |
| Proteína C reactiva | |
| Factor de necrosis tumoral alfa | |
| Angiotensinógeno | |
| Inhibidor del activador del plasminógeno-1 | |
| Visfatina | |
| Interleucina 18 | |
Es de anotar que este estado inflamatorio y la mediación de interleucinas o citocinas está íntimamente relacionado con resistencia a la insulina, como uno de los mecanismos subyacentes.
b) Estrés oxidativo:
Se ha encontrado relación directa entre SM y estrés oxidativo, de tal manera que a medida que acrecienta el número de componentes del SM, mayor es el grado de estrés oxidativo evidenciado por el aumento de actividad de la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa y el incremento en los niveles de peróxido de hidrógeno, productos de peroxidación lipídica, y moléculas de adhesión celular vascular soluble-1 50. Al contrario, el nivel total de carotenoides (como indicativo de estado antioxidante) está inversamente relacionado con el SM 51. En conclusión, tanto la capacidad de generar radicales libres como de eliminarlos, está relacionada con el SM.
c) Composición corporal y grasa visceral:
El aumento del contenido de la grasa visceral, está asociado significativamente con hígado graso no alcohólico y SM, desarrollado en forma lineal con relación al número de componentes del SM, tanto en hombres como en mujeres 52. La mayor actividad del tejido adiposo visceral comparado con el subcutáneo en cuanto a producción de adipocitocinas proinflamatorias, contribuye a que dicha acumulación de grasa visceral aún en personas sin obesidad, se encuentre asociada a resistencia a la insulina y SM en adultos 53 como en adolescentes, razón por la cual se sugiere buscar los componentes del SM desde temprana edad 54.
Un estudio longitudinal conducido en Japón con 1380 personas 55, demostró que el área grasa intra-abdominal medido por tomografía computarizada, es un predictor independiente de la aparición de los componentes del SM y que además puede predecirlo en sujetos no obesos con índice de masa corporal (IMC) <25 kg/m2. Así mismo el aumento de peso en personas adultas independientemente del IMC, aumenta el episodio de resistencia a la insulina 56.
Además de la grasa visceral, se ha encontrado que el aumento de grasa en otros sitios como en músculo esquelético 57, en región intratorácica 58 y a nivel pancreático 59, se puede comportar como indicador inicial de acumulación de grasa ectópica y de resistencia a la insulina.
d) Genética:
La predisposición genética puede estar ligada directamente a resistencia a la insulina como lo muestra el hallazgo de un polimorfismo del gen receptor de insulina 60 o indirectamente a través de predisposición para desarrollar otros factores de riesgo para SM como el síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), que se relaciona con adiposidad, disfunción temprana del adipocito y resistencia a la insulina 61. También se ha encontrado que los descendientes de padres con DM2 y SM mostraron mayor proporción de variables relacionadas con el SM que los descendientes de padres sanos 62. Estos hallazgos dejan claro una participación importante de la predisposición genética en el desarrollo del SM.
e) Género y edad:
La mayoría de los estudios muestran que no existen diferencias significativas en la prevalencia del SM con relación al género 5,6. Hay algunos reportes que sí muestran diferencias en ciertas poblaciones en cuanto a género (mayor en hombres que en mujeres), y edad (la prevalencia aumenta con la edad), aunque la frecuencia de cada uno de los componentes del SM puede variar entre individuos como en el caso de la hipertensión, hiperglicemia en ayunas e hipertrigliceridemia, cuyas prevalencias aumentan con la edad, mientras que el colesterol HDL bajo no se relaciona con la misma 63.
La disminución de adiponectina es mayor en mujeres que en hombres 46 y los niveles elevados de PCRhs se asociaron más con riesgo de desarrollar SM en mujeres que en hombres 64.
Con base en lo anterior es claro que la controversia continúa sobre la influencia del género, lo que amerita futuros estudios para aclarar este aspecto.
f) Aldosterona y glucocorticoides:
Las anormalidades en la supresión y estimulación de la liberación de aldosterona son un indicador temprano de alteraciones cardiometabólicas como las que representa el SM en su inicio 65. Además existe un estado de resistencia tejido-selectiva a los glucocorticoides como respuesta al incremento en su producción por parte del hígado y tejido adiposo dentro del proceso de desarrollo hacia el SM 66.
g) Sedentarismo y masa muscular:
A menor actividad física hay mayor riesgo cardiometabólico 67 lo cual puede estar relacionado con la capacidad cardiorespiratoria, la masa muscular disponible para usar la glucosa y la fuerza muscular; de tal manera que a mayor fuerza muscular menor riesgo de desarrollo del SM 68 y a mayor masa muscular hay más sensibilidad a la insulina y menor riesgo de desarrollar prediabetes 69.
h) Sueño:
Existe correlación significativa entre SM con los índices objetivos de continuidad, profundidad del sueño y con trastorno respiratorio del mismo en mujeres 70. Adicionalmente, una corta duración del sueño puede ser un factor de riesgo significativo para desarrollar SM 71.
i) Disfunción del sistema nervioso simpático:
Existe un estado de aumento de liberación simpática central, disminución del aclaramiento de norepinefrina (tanto a nivel neuronal como plasmático), sumado a respuesta simpática disminuida ante una carga de carbohidratos, en pacientes con SM más marcado en aquellos con DM2 que con intolerancia a la glucosa (IGT), lo cual puede favorecer o mantener el estado de resistencia a la insulina, que como ya se ha dicho es el eje fisiopatológico del SM 72.
j) Tipo de ingesta:
Una dieta con alto contenido de frutas, leche, granos enteros, nueces y semillas, se asoció con menor riesgo de desarrollar SM a 20 años, que una dieta con alto contenido de comidas rápidas, carne, pizza y meriendas 73. El consumo elevado de grasas saturadas es un factor de riesgo para desarrollar SM 74, mientras que una dieta nórdica saludable a base de pescado, granos enteros, frutas, vegetales, con diferentes restricciones de bebidas azucaradas, leche y derivados, carnes (exceptuando las blancas), y baja en grasa, tiene efectos favorables sobre la inflamación de bajo grado asociada a SM 75.
k) Hígado y las aminotransferasas:
Se ha encontrado asociación directa entre los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), en el contexto de hígado graso no alcohólico (NAFLD), y riesgo cardiometabólico independiente de la obesidad visceral y de resistencia a la insulina 76.
j) Hormonas tiroideas:
El SM está asociado al aumento de los niveles de TSH y dicha asociación puede ser mediada por aumento en la resistencia a la insulina; de tal manera que altos niveles de TSH pueden predecir SM 77.
k) Depresión:
El resultado de un meta-análisis mostró asociación significativa entre depresión y SM en estudios de corte transversal y asociación bidireccional en estudios de cohorte prospectivos 78.
Medidas generales de manejo no farmacológico
La eficacia terapéutica de la modificación del estilo de vida por medio de educación, además de ejercicio y dieta, ha sido ampliamente demostrada; sin embargo, estas estrategias solo tienen impacto si se mantienen a largo plazo 79. En este intento de lograr una disminución saludable de peso, es fundamental la participación de un equipo multidisciplinario para integrar los elementos clave del tratamiento que como se mencionó antes, incluyen cambios de estilo de vida, dieta adecuada, actividad física y apoyo social en forma regular 80. Específicamente en cuanto a los niveles de actividad física, se recomienda para adultos un mínimo de 150 minutos de actividad física moderada o 75 minutos de actividad física vigorosa por semana 81,82, aunque algunos autores recomiendan que todos los adultos deberían acumular algo de actividad física vigorosa en la semana, porque la consideran de mayor valor que la actividad física moderada en cuanto a salud cardiometabólica 83.
