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Actualidades Biológicas

versión impresa ISSN 0304-3584

Actu Biol vol.39 no.106 Medellín ene./jun. 2017

https://doi.org/10.17533/udea.acbi.v39n106a01 

Artículos de investigación

Factores genéticos y epigenéticos del cáncer gástrico

Genetic and epigenetic factors of gastric cancer

Tania Pérez-Cala1 

Mauricio Camargo2 

Alonso Martínez3 

1 Docente e investigador, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. A. A. 1226. Medellín (Antioquia), Colombia. <tania.perez@udea.edu.co>

2 Docente, Instituto de Biología, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Antioquia. A. A. 1226. Medellín (Antioquia), Colombia

3 Docente e investigador, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. A. A. 1226. Medellín (Antioquia), Colombia. <amartine@une.net.co>


Resumen

El cáncer gástrico (CG) es la primera causa de muerte por cáncer en Colombia, la tumorogénesis gástrica es un proceso gradual y de larga evolución que incluye cambios genéticos y epigenéticos que activan protooncogenes e inactivan genes supresores de tumor (GST). Los cambios genéticos incluyen pérdida de heterocigocidad (LOH), inestabilidad microsatelital (MSI), translocaciones, aneuploidía, y mutaciones en GST; y amplificaciones o mutaciones en protooncogenes. Por otro lado, la alteración epigenética más frecuente es la metilación de los promotores. En la actualidad, el CG es un problema de salud pública en Colombia por tres factores: las altas tasas de incidencia/mortalidad, los sobrecostos de los tratamientos de la enfermedad en estadios avanzado y la falta de acceso de la población a los servicios de salud. Esta revisión expondrá las alteraciones genéticas y epigenéticas que se encuentran con mayor frecuencia en CG, y su asociación con los diferentes tipos de CG.

Palabras clave: cáncer gástrico; genes supresores de tumor; genética; metilación; oncogenes

Abstract

Gastric cancer (GC) is the leading cause of cancer death in Colombia, gastric tumorigenesis is a gradual and long evolution process involving genetic and epigenetic changes that activate protooncogenes and inactivate tumor suppressor genes (GST). The genetic changes include loss of heterozygosity (LOH), microsatellite instability (MSI), translocations, aneuploidy, and mutations in GST; and mutations in protooncogenes or amplifications. Meanwhile, methylation of promoters is the commonest epigenetic alteration. Actually, CG is a public health problem in the country for three factors: high rates of incidence/mortality, overruns treatments for advanced disease stages and lack of public access to services health. This review the genetic and epigenetic alterations that are found more often in CG, and its association with different types of CG.

Key words: gastric cancer; genetic; methylation; oncogene; tumour suppressor genes

Introducción

El cáncer gástrico (CG) ocupa el quinto puesto en incidencia y el tercero en mortalidad en el mundo. En el 2012, se presentaron alrededor de 952.602 casos nuevos y 723.000 muertes; cerca del 70% de estos casos ocurrieron en países en vías de desarrollo (456.000 hombres y 221.000 mujeres). Al igual que con otros tipos de tumores, el número de casos incrementa con la edad (Ferlay et al. 2013). Existen varios factores de riesgo asociados con el desarrollo de la enfermedad, entre ellos, los genéticos y epigenéticos tienen un papel muy importante (Hoeijmakers 2009, Polk y Peek 2010). En Colombia según el informe de GLOBOCAN-2012, el CG ocupó el tercer puesto en incidencia (5.987) y el primero en mortalidad para ambos sexos (4.981). En el país, se observan marcadas diferencias, presentándose mayor mortalidad en hombres (3.051) que en mujeres (1.930), ocupando el primer y tercer puesto, respectivamente (Ferlay et al. 2013). Los departamentos con mayor tasa de mortalidad son Cauca, Huila, Quindío, Norte de Santander, Risaralda y Boyacá; las menores correspondieron a la región Caribe (Piñeros et al. 2010, 2013).

CG es la proliferación anormal de las células del estómago como resultado de alteraciones en el epitelio normal debido a la acción de diferentes factores de riesgo. (American Cancer Society 2012, Cancer National Institute y American Cancer Society 2012). En 1975, Pelayo Correa propone un modelo conocido ahora como «cascada de Correa» y actualizado posteriormente (Correa et al. 1975, Correa 1984, 1992, Correa y Shiao 1994). El modelo plantea que el epitelio normal se transforma en gastritis superficial, después evoluciona a gastritis crónica atrófica, luego se convierte en metaplasia intestinal, en displasia y termina en CG (Correa et al. 1975, Correa 1984, 1992) (Figura).

Existen diferentes tipos de CG. Entre el 90-95% son adenocarcinomas que se originan en las células que forman la mucosa (American Cancer Society 2012, Cancer National Institute y American Cancer Society 2012), y se dividen en dos subtipos histológicos según la clasificación de Lauren: tipo intestinal o diferenciado (CG-TI) y difuso o indiferenciado (CG-TD) (Lauren 1965). El CG-TI consiste en células glandulares bien diferenciadas, unidas entre sí, lo que permite observar estructuras como túbulos y glándulas, similares a las de la mucosa intestinal normal. Las células del carcinoma TI tienen dos características: la primera, es la presencia en la membrana externa de complejos proteicos constituidos por CTNNB1 (Cadherin-associated protein, beta 1) y CDH1 (Cadherin 1), que proporcionan cohesión intercelular y permiten la conservación de la polaridad celular; la segunda es la capacidad de producir fosfatasa alcalina, propia de la mucosa intestinal (Panani 2008, Wang et al. 2009). Estudios clínico-epidemiológicos demuestran que el carcinoma TI es más frecuente en países con alta incidencia de CG, en población masculina, en personas de raza negra y a medida que aumenta la edad hay mayor riesgo de desarrollarlo (Cancer National Institute y American Cancer Society 2012, Correa 1992). Este adenocarcinoma, por lo general, hace diseminación hematógena y metástasis a hígado; se asocia con mutaciones en el gen TP53 (Tumor protein p53) y pérdida de heterocigosidad (LOH: Loss of Heterozygosity), y es el de mayor incidencia en Colombia (Adrada et al. 2008, Arango et al. 2008).

Figura 1 Carcinogénesis gástrica con alteraciones genéticas y epigenéticas. A). Progresión del cáncer gástrico (CG) tipo intestinal. La infección por Helicobacter pylori junto con otros factores de riesgo inician la transformación de la mucosa normal a gastritis superficial, que por la persistencia del daño, pasaría a gastritis crónica atrófica y en un porcentaje progresivamente decreciente de pacientes a metaplasia intestinal, displasia y finaliza en el carcinoma gástrico. Este tipo de CG cumple el modelo planteado por Pelayo Correa en 1975. B). Progresión del cáncer gástrico tipo difuso. Este tipo de CG hasta la fecha no registra lesiones precancerosas claras que lo precedan en su progresión, sin embargo comparte alteraciones genéticas y epigenéticas con el tipo intestinal 

Por otro lado, el CG-TD se caracteriza porque las células no tienen cohesión entre sí y son de tipo infiltrante. Histológicamente, son redondas con núcleos compactados contra la membrana celular por la abundante cantidad de mucina intracitoplasmática, generando la apariencia característica de «células en anillo de sello». Este adenocarcinoma afecta la totalidad del estómago (Nagini 2012), no se ajusta a la cascada de Correa, es más agresivo, tiene desarrollo rápido, hace metástasis con mayor facilidad y con preferencia al peritoneo (Sugai et al. 2004), no presenta variación geográfica -más frecuente en áreas endémicas-, es más prevalente en mujeres y personas jóvenes y tiene mal pronóstico (Wang et al. 2009).

Existen cuatro grupos de genes involucrados en el desarrollo de cáncer. Los genes supresores de tumor (GST), los protooncogenes, los genes de reparación del ADN (son GST, pero su única función se asocia con la reparación y mantenimiento del genoma) y los genes proapoptóticos - son protooncogenes, solo que su función está asociada con la muerte celular programada-. Ellos son genes normales que regulan el crecimiento y la proliferación celular de forma positiva -los protooncogenes- o negativa -los GST-. En la carcinogénesis los GST se inactivan por diferentes eventos genéticos y epigenéticos; mientras que los protooncogenes se activan de forma anormal y se transforman en oncogenes por cambios genéticos (Hudler 2012).

En la tumorogénesis gástrica hay tres mecanismos descritos implicados en su desarrollo; dos de ellos, de origen genético: la inestabilidad cromosómica (CIN: chromosomal instability) y la inestabilidad microsatélital (MSI: Microsatellite instability) y otro de origen epigenético, el fenotipo metilador (CIMP : CpG Island Methylator Phenotype) (Hudler 2012, Panani 2008). Los tumores con genotipo CIN se caracterizan porque los GST se inactivan por mutación, translocación, aneuploidía y LOH; mientras que los protooncogenes se activan anormalmente por mutación o amplificación génica. Este mecanismo se asocia con cánceres agresivos y se observa con mayor frecuencia en tumores sólidos (Holland y Cleveland 2009).

Las malignidades con genotipo MSI involucra los genes de reparación del ADN y se presenta cuando el sistema de reparación de bases mal apareadas (MMR: Mismatch Repair) no corrige adecuadamente el apareamiento erróneo de los núcleotidos, ocasionando la deleción/ inserción de una o de varias bases (1 a 5 pb); generando cambios en el marco de lectura «frameshift mutations», mutaciones sin sentido «nonsense», mutaciones de cambio de sentido «missense» o pérdida de los sitios de corte y unión «splicing». Este fenómeno ocurre, con frecuencia, en regiones del genoma con alta cantidad de microsatélites. Mutaciones en estos genes se asocian con cánceres hereditarios como el cáncer colorrectal heredado sin pólipos (HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer) (Corso et al. 2012, Hudler 2012).

Los cánceres con fenotipo CIMP tiene modificaciones epigenéticas, como la metilación del promotor y la deacetilación de histonas. Estos eventos alteran la función del gen de manera temporal o definitiva, sin producir cambios en la secuencia de núcleotidos (Baylin y Jones 2011, Gao et al. 2013). La metilación de las islas CpG del promotor es el cambio epigenético que se observa con mayor frecuencia y conduce al silenciamiento de GST y de genes de reparación del ADN e indirectamente afecta genes implicados en invasión y metástasis (Baylin y Jones 2011, Loeb 2011).

En 1995, Eiichi Tahara describió una serie de alteraciones genéticas que se acoplaban a la secuencia de fenómenos morfológicos descritos en la cascada de Correa (Figura) (Tahara 1995a, Tahara 2004), los cuales complementan el modelo de la carcinogénesis del CG. Algunas de estas alteraciones son comunes para ambos adenocarcinomas, como por ejemplo la amplificación de los genes MET (met proto-oncogene) y CCNE1 (cyclin E1), inactivación del gen TP53 por mutación o deleción y transcriptos anormales de CD44 (Tahara 1995b, Tahara 2004). Sin embargo, otros cambios difieren en los dos tipos histológicos, lo que indica que los carcinomas de TI y TD tienen vías de desarrollo diferente. En la progresión del carcinoma TI se encuentra con frecuencia mutaciones de KRAS (kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), APC (adenomatosis polyposis coli) y BCL2 (B cell leukemia/lymphoma 2) y amplificación del gen ERBB2 (v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2) (Dang et al. 2012). En este tipo de cáncer es frecuente observar LOH en el locus DCC (deleted in colorectal carcinoma), como también LOH/MSI en otros loci en diferentes cromosomas. Algunos de estos cambios se encuentran en lesiones preneoplásicas como la metaplasia intestinal y la displasia. Mientras que en el CG- TD se presentan alteraciones cromosómicas como pérdidas alélicas que conduce a la reducción de la expresión de genes como CDH1, CTNNB1 y NME1 (NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 1), LOH en el cromosoma 17p y p27 (protein 27) y amplificación de FGFR2 (Fibroblast growth factor receptor 2) (Tahara 1995b, Tahara 2004).

En CG hay identificadas muchas alteraciones genéticas y epigenéticas en estadios tempranos y avanzados; estas alteraciones son esenciales en el desarrollo y evolución del cáncer y son importantes para el diagnóstico, clasificación y pronóstico de la enfermedad. Aunque hay mucha información sobre la carcinogénesis gástrica que nos permite hacer un acercamiento y entender mejor esta patología, aún existen vacíos sobre el desarrollo del CG a nivel genético y epigenético. A continuación se realizará una revisión de algunos de estos cambios que se presentan con mayor frecuencia en los genes más relevantes asociados con la enfermedad.

Gen RUNX3 (runt-related transcription factor 3

El gen RUNX3 se localiza en la región 1p36, es un GST relativamente pequeño (70 kb), formado por 5 exones. Este gen pertenece a la familia de factores de transcripción relacionados con RUNT y codifica la proteína Runx3 (Runt-related transcription factor 3) de 48 kDa (Li et al. 2002, Yarmus et al. 2006). La función de Runx3 es activar la transcripción de determinados genes. Runx3 forma un complejo heterodimérico con CBFB/PEBP-2β (Core- binding factor-β subunit/Polyomavirus enhancer-binding protein 2-beta subunit); luego el complejo se une a la secuencia específica (5’-PyGPyGGT-3’) en los promotores o amplificadores de genes que regulan diferentes vías metabólicas implicadas en crecimiento, diferenciación y supervivencia celular (Ito et al. 2008, Subramaniam et al. 2009).

Runx3 es indispensable para el crecimiento del epitelio gástrico, la neurogénesis de los ganglios de la raíz dorsal y la diferenciación de las células T; también interactúa con otros factores de transcripción y funciona como proteína supresora de tumor (Ito et al. 2008, Subramaniam et al. 2009). Hasta la fecha, hay descritas una forma de como Runx3 previene la tumorogénesis gástrica (Lin et al. 2012). Actúa primero degradando la β-catenina, evitando que esta se una a la ciclina D1, esto inhibe la expresión de Akt1 y de esta forma impide el avance del ciclo celular (Lin et al. 2012).

Por otro lado, se sabe que la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) y la producción de óxido nítrico (NO), in vitro, inducen metilación de RUNX3 (Katayama et al 2009). Estudios previos demostraron, que la inactivación de RUNX3 desencadena un estado precanceroso en el intestino y epitelio gástrico de ratones, caracterizado por la pérdida de células epiteliales e inflamación; además de activar la vía Wnt e incrementar la expresión de genes blancos de esta (Ito et al. 2005, 2008, 2011).

Mutaciones en el gen RUNX3 en CG son poco frecuentes (< 2%), solo se reportan la transición de C por T en el nucleótido 373, que genera la sustitución de Arg por Cys en la posición 122 (R122C); este cambio ocurre en una región altamente conservada del dominio Runt de la proteína (Sanger Institute 2011). La mutación se asocia con la tumorogénesis gástrica en ratones y falta confirmar en humanos (Li et al. 2002). Por otro lado, en el 45-60% de los casos de CG se observa pérdida de expresión de RUNX3 por LOH, modificación de histonas o hipermetilación (Hu et al. 2011 y Subramaniam et al. 2009), con predominio de esta última (60-80% de los casos) (Tabla 1) (Ongenaert et al. 2007).

La metilación de RUNX3 varía entre los diferentes estadios del CG-TI, encontrándose hipermetilación del promotor en el 8,1% de las gastritis crónicas, 28,1% en metaplasia intestinal, 27,3% en adenomas gástricos y 64% en carcinomas (Kim et al. 2004). Además, en CG se demostró que Runx3 se acumula en el citoplasma y no se transloca al núcleo para llevar a cabo su función (Ito et al. 2005). Los estudios que se adelantan en la actualidad con relación a RUNX3 están orientados en determinar si es posible utilizar los cambios epigenéticos encontrados en pacientes con CG para determinar el pronóstico de la enfermedad (Al-Moundhri et al. 2010).

Gen TP53 (Tumor protein p53

TP53 es un GST localizado en la región 17p13, consta de 11 exones y codifica una fosfoproteína de 53 kDa (p53). La proteína tiene múltiples funciones, entre las que se encuentran: detener el ciclo celular en respuesta al daño del ADN o por estrés celular, mantener la estabilidad del genoma, colaborar en la reparación y replicación del ADN, desencadenar la apoptosis, actuar como factor de transcripción y participar en el crecimiento celular. La activación de la proteína p53 es inducida en respuesta a las señales generadas por quinasas tales como ATM, ATR, Chk2 o JNK y una vez se activa p53 tiene la capacidad de regular otros genes involucrados en ciclo celular (p21WAF1 y GADD45), apoptosis (PUMA, BAX y Fas/ CD95), reparación del ADN (Pol B, O6MGMT y MSH2) y angiogénesis (TSP1) (Thompson 2012).

Tabla 1 Alteraciones genéticas y epigenéticas encontradas con mayor frecuencia en cáncer gástrico (* - solo se registran en cáncer gástrico tipo difuso) 

TP53 es el gen que se encuentra con más frecuencia alterado en la mayoría de cánceres y cualquier mutación en su secuencia origina la pérdida de función de la proteína, lo que conduce finalmente al desarrollo tumoral (Olivier et al 2010). La mayoría de las mutaciones ocurren en los exones 5 al 8, en donde se localiza el dominio de unión al ADN. Las alteraciones más frecuentes son mutaciones de cambio de sentido (73,4%), aunque también se presentan inserciones, LOH, cambios en el marco de lectura (9,02%) y mutaciones sin sentido (7,67%) (Tabla 2) (Olivier et al. 2010). En lesiones preneoplásicas, como metaplasia intestinal, se encuentran en el 45,4% de los casos mutaciones en este gen, de los cuales el 50% corresponden a mutaciones de cambio de sentido y el 40% a mutaciones silenciosas. Existen diferencias en el porcentaje de mutación de este gen en CG-TD (35,5%) y CG-TI (55,5%) (Sanger Institute 2011).

También se han descrito polimorfismos en el exón 4 en los codones 36, 47 y 72; este último es el más prevalente y se presenta una transversión de G por C en el nucleótido 215 (ADNc) que genera la sustitución de Arg por Pro en la posición 72 (R72P). Los estudios realizados para demostrar la asociación entre este polimorfismo y el riesgo a desarrollar CG son contradictorios (Zhou et al. 2007); sin embargo, algunos estudios muestran relación entre la presencia del alelo Arg y mayor riesgo de desarrollar CG (Cañas et al. 2009, de Moura Gallo et al. 2005).

Según la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC: International Agency for Reseach on Cancer), la frecuencia de mutación de TP53 en CG es intermedia (32%) (Tabla 1) al compararse con otros tipos de cáncer como el de pulmón, colorrectal y esófago que oscilan entre el 40-55% (Olivier et al. 2010, Wilcox et al. 2011). Por otro lado, las mutaciones de TP53 se relacionan con la alteración de otros genes como PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog); Lehrbach et al. (2009) reportaron LOH del gen PTEN en el 11,1% de las muestra provenientes de pacientes con CG cuando TP53 se encontraba normal y 46,2% si TP53 tenía mutaciones (Lehrbach et al. 2009). Por último, los resultados con

Tabla 2 Porcentaje de mutaciones encontradas con mayor frecuencia en cáncer gástrico 

respecto a la tasa de supervivencia en CG y la asociación con alteraciones en TP53 son contradictorios, sin embargo, el papel en el desarrollo de lesiones preneoplásicas y en CG es evidentes (Araya et al. 2003).

Gen CDH1(E-cadherin)

El GST CDH1 se localiza en la región 16q22.1, está compuesto por 16 exones, codifica una glicoproteína transmembranal de 120 kDa del epitelio llamada E-caderina (Epithelial cadherin). Esta es una molécula de adhesión con mecanismo de acción dependiente de calcio. La función principal de la proteína es mantener la polaridad celular permitiendo al tejido normal tener una arquitectura definida. E-caderina se une a las β-cateninas y esta a su vez al citoesqueleto de la célula, haciendo que las uniones célula a célula sean fuertes, sólidas y estables (Georgopoulos et al. 2010). La diferencia entre CG-TI y CG-TD se atribuye en parte a la expresión o no de este gen (Panani 2008, Park et al. 2010).

Hasta el momento hay identificadas más de 120 mutaciones del gen CDH1. Las mutaciones en CDH1 que se transmiten por línea germinal se asocian con el desarrollo del cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC: Hereditary Difuse Gastric Cancer). HDGC presenta susceptibilidad autosómica dominante, es un adenocarcinoma pobremente diferenciado que infiltra las paredes del estómago provocando el engrosamiento de esta (linitis plástica) sin presentar otro tipo de masa tumoral. Individuos portadores de la mutación tienen mayor riesgo de desarrollar CG (67-83%), riesgo que es mayor en mujeres. El promedio de aparición del tumor es de 38 años (rango entre 14 a 69) (Wilcox et al. 2011).

Mutaciones somáticas en CDH1 se asocian con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer como CG-TD, mama, ovario y próstata (Pharoah et al. 2001). En CG-TI no es frecuente encontrar mutaciones somáticas, y por lo general solo se detectan en la progresión del estadio diferenciado al indiferenciado (Yamamoto et al. 2011). En CG esporádicos, las mutaciones más frecuentes son cambios de sentido y ocurren, por lo general, en los exones 8 y 9 del primer alelo (Tabla 2) (Garziera et al. 2013, Sanger Institute 2011), mientras que la inactivación del segundo alelo ocurre por hipermetilación del promotor en el 50% de los casos, o por mutación y LOH en menos frecuencia (Tabla 1) (Barber et al. 2008, Liu et al. 2006, Oliveira et al. 2009, Weiss et al. 2004, Wilcox et al. 2011). La hipermetilación de CDH1 se encuentra en mayor porcentaje en los estadios tempranos de CG-TD (50%) que en los CG-TI (Ongenaert et al. 2007). Por otro lado, en HDGC la inactivación del segundo alelo se piensa ocurre por hipermetilación del promotor (Barber et al. 2008, Grady et al. 2000, Oliveira et al. 2009).

Recientemente, se asoció la metilación del promotor del gen CDH1 con la presencia de H. pylori, porque la metilación se reduce o elimina por completo después el tratamiento para erradicar la bacteria (Boland et al. 2009).

Finalmente, los eventos genéticos y epigenéticos del gen resultan en la reducción de expresión de la proteína o de E-caderina no funcional y la inactivación de CDH1 en CG esporádico se asocia con mal pronóstico porque el tumor adquiere mayor capacidad de infiltración y metástasis (Nobili et al. 2011).

Gen APC ( adenomatosis polyposis coli )

APC es un GST que se ubica en la región 5q21-q22, tiene 15 exones y codifica la proteína APC de 312 kDa. Entre las funciones de la proteína se encuentran: prevenir la acumulación de la β-catenina cuando la vía Wnt/β-catenin está inactiva, controlar la transcripción de genes como CCND1 y MYC, está involucrado en procesos como la migración y adhesión celular, activación transcripcional y apoptosis (Benchabane y Ahmed 2009, Jaiswal y Narayan 2008, Li et al. 2012, Neufeld 2009). La deleción del gen causa poliposis adenomatosa familiar ( FAP: Familial Adenomatous Polyposis) (Jang et al. 2010, Li et al. 2012).

APC forma un complejo con β-catenina, que facilita la degradación de esta última. En ausencia de APC se crea un exceso de β-catenina en el núcleo; ocasionando que se una a proteínas como MYC, formando un complejo que activa la transcripción de otros genes que promueven la proliferación celular. Por consiguiente, las mutaciones que inactivan a APC generan una cascada de eventos que resultan en el aumento de la división celular (Li et al. 2012, Neufeld 2009). Además, APC participa en la segregación cromosómica durante la mitosis y en la vía de señalización de Wnt/β-catenin, que es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis celular (Benchabane y Ahmed 2009, Li et al. 2012, Neufeld 2009).

Hasta la fecha hay reportadas alrededor de 800 mutaciones para el gen APC, la gran mayoría son mutaciones sin sentido (24,22%) (Tabla 2) (Jang et al. 2010, Sanger Institute 2011). En CG se observa que la pérdida de la función de APC ocurre por LOH hasta en el 21% de los casos o por mutación de ambos alelos entre el 18-50% de los casos (Nagini 2012, Wu et al. 2010). La presencia de alteraciones del gen APC se relaciona con el grado de diferenciación del CG-TI (Liu et al 2010). Mutaciones en APC se encuentran con frecuencia en estadios preneoplásicos como metaplasia intestinal (6%), adenomas (20-40%) y CG-TI (50%), mientras que en CG-TD son poco frecuentes (Fang et al. 2002 y Tahara 2004). Por otro lado, es común observar la inactivación del gen por metilación. En la base de datos PUBMETH (http://www.pubmeth.org) se reporta que la metilación en APC en muestras de CG es del 60-80% (Tabla 1) (Ongenaert et al. 2007). La hipermetilación del gen es la forma de inactivación más frecuente en CG-TD (>50%) (Bernal et al. 2008). En CG-TI, la presencia sola de metilación en APC se relaciona con buen pronóstico, pero si hay al mismo tiempo hipermetilación de CDH1 se asocia con mal pronóstico (Nobili et al. 2011).

Gen DCC ( Deleted in colorectal cancer

DCC es un GST que se localiza en la región 18q21.2, posee 29 exones, codifica un receptor transmembranal y está involucrado en procesos de adhesión, diferenciación, crecimiento celular y apoptosis. El gen se inactiva por mutación, hipermetilación y LOH. La causa más frecuente de inactivación es por LOH, que se presenta en el 50-60% del CG-TI. La LOH se asocia con mal pronóstico y en la actualidad se está evaluando su utilidad como biomarcador para la selección de tratamientos antineoplásicos (Hibi et al. 2010).

La metilación del promotor del gen DCC es menos frecuente (44%), por lo general se asocia con la progresión de la enfermedad, sin embargo, esta desaparece en estadios avanzados (Hibi et al. 2010). La forma menos frecuente de inactivación del gen es por mutaciones puntuales, éstas se asocian con otros tipos de cáncer como cérvix, piel y pulmón. La mayoría de mutaciones generan cambios de sentido (72,9%), seguidas de las de mutaciones sin sentido (11,1%). En CG es poco frecuente las mutaciones en este gen; solo se presentan en el 4,2% de los casos y la mayoría corresponden a mutaciones con cambio de sentido (Tabla 2), principalmente en CG-TI y en pocas ocasiones en CG-TD (Sanger Institute 2011).

Gen FHIT ( Fragile Histidine Triad)

En la región 3p14.2 se localiza el gen Fragile Histidine Triad (FHIT) compuesto por 10 exones, extendidos en 1,5 Mb del genoma y generan un transcripto de 1,1 Kb. FHIT es un miembro de la familia de genes tríada de histidina, se expande por la región llamada FRA3B, sitio frágil del cromosoma 3, esta zona tiene gran susceptibilidad a deleciones cromosómicas. Las mutaciones y deleciones observadas en el gen FHIT generan transcriptos aberrantes que se traducen en proteínas no funcionales (Druck et al. 1997, 1998).

El gen FHIT codifica una proteína de 16,8 kDa, la diadenosina P1, P3-bis (5’-adenosyl)-trifosfato adenilohidrolasa, conocida como proteína FHIT. Esta actúa hidrolizando el diadenosina trifosfato (Ap3A) a adenosina mono y difosfato (AMP y ADP) (Barnes et al. 1996). La pérdida del gen FHIT da lugar a la acumulación de Ap3A, lo que estimula la síntesis del ADN y la proliferación celular (Huebner et al. 1998). La ausencia de FHIT se considera un indicador de mal pronóstico en CG y se asocia con invasión y metástasis (Zhao et al. 2005). La proteína esta ausente hasta en el 12,5% de los adenomas, en 38,2% de carcinomas gástricos intramucosos y >60% en CG avanzados (Capuzzi et al. 2000, Kawaguchi et al. 2004).

En otros tipos de cánceres se reportan pocas mutaciones de FHIT (<5%) y la mayoría corresponden a mutaciones de cambio de sentido (72,7%) (Sanger Institute 2011). La inactivación del gen en CG por mutación es del 4,3-5% (Tabla 1) e igualmente corresponde la mayoría a mutaciones de cambio de sentido (75,68%) (Tabla 2) (Sanger Institute 2011, Lea et al. 2007). La única mutación reportada en CG-TD se presenta en el exón seis, que consiste en la transición G por A en el codón 61 que genera la sustitución de Thr por Met (Gemma et al. 1997). En adenocarcinoma se encuentran mutaciones silenciosas en cerca del 10% de los casos (Sanger Institute 2011). En CG-TI no hay reportes de mutaciones en este gen (Sanger Institute 2011).

La hipermetilación del promotor del gen FHIT en CG es frecuente, entre el 60 al 80% (Ongenaert et al. 2007). La metilación varía entre los dos tipos histológicos y se presentan porcentajes más altos en CG-TD (56,6-65%) que en CG-TI (48,5%) (Bernal et al. 2008, Leal et al. 2007). En tanto que, los porcentajes de metilación del gen en los CG primarios o metástasicos es igual (85,1%) (Kim et al. 2009). La LOH en CG se observa hasta en el 32% de los casos (Lea et al. 2007, Xiao et al. 2006), siendo más alta en CG-TD (42,1%) (Gemma et al. 1997); también se reportan deleciones o inserciones en FHIT, presentes en el 26,9-57,1% de los casos (Duan et al 2000, Lee et al. 2001).

Gen RASSF1 (Ras association domain family 1)

El gen RASSF1 (Ras association domain family 1) se localiza en la región 3p21.3, se expande por alrededor de 11 kb en el genoma, tiene 8 exones (Donninger et al. 2007, Richter et al. 2009), actúa como un GST y codifica una proteína similar a las efectoras de RAS con un tamaño de 39 kDa. La proteína tiene un papel importante en la apoptosis, el ciclo celular y la estabilización de microtúbulos (Richter et al. 2009, 2010, Vos et al. 2004). El gen transcribe siete isoformas (RASFF1A a la RASFF1G) que se generan por el uso de dos promotores diferentes y a través del slipicing alternativo, los promotores se encuentran separados por 3,5 Kb (Donninger et al 2007, Richter et al 2009). Hasta la fecha, las isoformas RASSF1A y RASSF1C, tienen importancia biológica. Ambas tienen los dominios RA (dominio de asociación a Ras-RalGDS/Af-6), SARAH (sitio de interacción de Sav-RASSF-Hipo) y ATM (sitio de fosforilación quinasa-ATM). Adicionalmente, RASSF1A tiene otro dominio el C1 (región C conservada). Ambas isoformas comparten muchas características biológicas; sin embargo, RASSF1C también activa la vía de señalización SAPK-JNK (Kitagawa et al. 2006).

RASSF1A interactúa con la proteína reparadora del ADN (XPA: DNA repair protein complementing XP-A cells) y regula de forma negativa la acumulación endógena de la ciclina D1 por medio de un mecanismo postranscripcional deteniendo la progresión del ciclo celular (Richter et al. 2009). RASSF1A carece de actividad enzimática, pero sirve como plataforma para diferentes vías de señalización e inhibe la proliferación de células tumorales (Donninger et al. 2007, Richter et al. 2010). La inhibición tumoral ocurre por la modulación de la polimerización de la túbulina que a su vez sensibiliza a la célula y genera inestabilidad genética (Richter et al. 2009). Una característica muy importante de RASSF1A es su capacidad proapoptotica, la cual es dependiente de fosforilación. La fosforilación del dominio RA es llevada a cabo por la proteína quinasa A (PKA), esta última se ve afectada por inhibidores y activadores de PKA (Richter et al. 2010).

La inactivación de RASSF1 por mutaciones se ha reportado para varios tipos de cánceres como nasofaríngeo, pulmón y ovario, la mayoría son mutaciones sin sentido (71,43%) (Pan et al. 2005, Sanger Institute 2011, Shivakumar et al. 2002). Hasta la fecha no existen reportes que demuestren mutaciones en este gen en CG (Sanger Institute 2011), sin embargo, en algunos tipos de cánceres, incluyendo CG, es común encontrar el gen RASSF1 inactivo por metilación del promotor (Arafa et al. 2008, Chen et al. 2005, Fendri et al. 2009, Hoebeeck et al. 2009, Jin et al. 2009, Mohammadi-asl et al. 2011, Oliveira et al. 2005, Rasti et al. 2009, Saelee et al. 2010, Wang et al. 2009, Ye et al. 2007). Adicionalmente, se reporta LOH en el locus RASSF1 para otros cánceres diferentes a CG (Choi et al. 2007).

La inactivación de RASSF1 se presenta en la mayoría de casos por la metilación, por ejemplo, cáncer endometrial (36%) (Fendri et al. 2009), nasofaríngeo (46-84%) (Wang et al. 2009), mama (60%) (Kioulafa et al. 2009) y CG (80%) (Tabla 1) (Byun et al. 2001, Ying et al. 2009). En CG este fenómeno no se detecta en estadios preneoplásicos (Zou et al. 2009), se asocia casi siempre, con estadios avanzados, donde es común encontrar alteraciones como pérdidas alélicas grandes o reordenamientos cromosómicos, asociados con la pérdida de la expresión génica (Byun et al. 2001, Chen et al. 2005, Wang et al. 2009, Ye et al. 2007). La hipermetilación es más frecuente en hombres (70%) que en mujeres (50%) y no hay diferencias entre CG-TD (60,5%) y CG-TI (64%) (Ksiaa et al. 2009). Algunos autores postulan que la metilación de RASSF1 se asocia con la infección por el virus del Epstein- Barr (EVB) (Uozaki y Fukayama 2008). Los porcentajes de metilación en RASSF1 presentan variación geográfica, por ejemplo, en Corea del Sur es del 91,5% (Byun et al. 2001), en Túnez es del 61,8% (Ksiaa et al. 2009) y en Europa alcanza el 35,2% (Balassiano et al. 2011).

Gen RAR-B (Retinoic acid receptor, beta)

El gen RARB se localiza en la región 3p24, está formado por 15 exones, codifica una proteína de la familia de receptores esteroideo/tiroideo llamada receptor-β del ácido retinoico. La familia incluye receptores del ácido retinoico (RAR-α, β y γ) y receptores retinoides X (RXR-α, β y γ), cada uno codificado por un gen diferente. Existen múltiples isoformas de cada receptor como resultado de slipicing alternativo. La proteína RARB tiene tres isoformas β1, β2 y β4, distinguibles por su peso; β1 y β2 pesan alrededor de 50 kDa, mientras que β4 pesa 37,9 kDa. El receptor se localiza en el citoplasma (isoformas β4) o en el núcleo (β1 y β2) y se une al ácido retinoico (forma activa de la vitamina A), e interviene en la morfogénesis del embrión y en el crecimiento y diferenciación celular (Hu et al. 2012), regulando la transcripción de genes específicos. La forma de acción de los receptores se da cuando forman heterodímeros RAR-RXR que se unen a secuencias específicas del ADN (sitios conocidos como DR1-DR5) y actúan como factores de transcripción dependientes de ligando (Hu et al. 2012, Altucci y Gronemeyer 2001). El gen RARB es un GST y se especula que se encuentra inactivo en la carcinogénesis gástrica (Mauro et al. 2008, Wu et al 2002).

En cánceres como el de próstata, endometrio y esófago se reportan pocas mutaciones en el gen RARB, la mayoría corresponde a cambios de sentido con el 58,33%, seguida de mutaciones silenciosas con el 23,3% y el 15% corresponden a mutaciones sin sentido. Hasta la fecha no hay reportes sobre mutación en este gen en ningún tipo de CG (Sanger Institute 2011). Por otro lado, deleciones y LOH de este gen son comunes en cáncer de mama, pulmón y leucemias, sin embargo, no se encuentran reportes de este tipo de alteraciones en CG (Altucci y Gronemeyer 2001).

La metilación del promotor del gen RARB se ha reportado en lesiones preneoplásicas y en diferentes tipos de cánceres como pulmón, mama, vesícula biliar y CG (Andrés et al. 2013, Arafa et al. 2008, Boland et al 2009, Fendri et al. 2009, García et al. 2009, Goel et al. 2007, Mauro et al. 2008, Mohammadi-asl et al. 2011, Park et al. 2011, Riquelme et al. 2007, Tomizawa et al. 2004). El gen se encuentra metilado en el 40 - 60 % de los casos de CG y se asocia con invasión y metástasis, considerándose de mal pronóstico (Tabla 1) (Motoshita et al. 2005, Ongenaert et al. 2007). En lesiones preneoplásicas como la metaplasia intestinal se detecta metilación asociada con la inflamación causada por H. pylori (Ito et al. 2004, Cavallo et al. 2011). RARB en CG-TI se encuentra hipermetilado en el 60-65% de los casos, mientras que para CG-TD no existen reportes de esta alteración (Panani 2008). Recientemente, se demostró que en el 25% de muestras sanguíneas obtenidas de pacientes con CG es posible determinar el estado de metilación de RARB, este resultado en combinación con la evaluación de otros genes es una prueba promisoria para el diagnóstico temprano de la enfermedad (Ikoma et al. 2006, Tänzer et al 2013).

Gen K-RAS ( Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)

El protooncogén KRAS, antes conocido como c-K-RAS, se localizado en la región 12p12, posee 6 exones, de estos el exón 1 no codifica y los exones 4, 5 y 6 presentan splicing alternativo, lo que da origen a diferentes variantes de la proteína KRAS. El gen codifica una proteína de 21,6 kD asociada a la membrana (p21RAS) con actividad GTPasa intrínseca y funciona como interruptor molecular que permite la transducción de señales del exterior hacia el interior de la célula (Jancík et al. 2010). La proteína actúa cíclicamente, cuando está unida a GDP se inactiva y se activa, cuando se convierte en GTP, en respuesta a un estímulo del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR), que promueve el funcionamiento de los factores de intercambio de guanina (GEF) y después la activación de KRAS. La inducción de p21RAS inicia una cascada de señalización que modifica la expresión de genes involucrados en apoptosis, regulación del ciclo celular, migración, crecimiento y diferenciación celular (Jancík et al. 2010, Rajalingam et al. 2007).

Las mutaciones en KRAS se encuentran en diferentes tipos de tumores malignos como colorrectal, mama, páncreas y vesícula biliar; estas se asocian con la progresión de la enfermedad (Sanger Institute 2011). Las mutaciones más frecuentes son de cambio de sentido (99,2% de los casos) (Tabla 2) (Sanger Institute 2011), estas ocurren, principalmente, en los codones 12, 13 y 61 considerados los «puntos calientes del gen» (Gong et al. 1999, Sanger Institute 2011). Las mutaciones de KRAS en CG (5,9%) (Tabla 1) son poco frecuentes comparadas con otros tipos de tumores como cáncer de páncreas (57,2%) y colorrectal (34,6%). Las mutaciones se detectan con mayor frecuencia en estadios preneoplásicos como gastritis atrófica (19,4%) y metaplasia intestinal (9,6-13,2%) (Gong et al. 1999, Sanger Institute 2011). También se observan diferencias en el porcentaje de mutaciones entre los tipos de CG; son más frecuentes en CG-TI (9,61%) que en GC-TD (4,65%) (Sanger Institute 2011, Wu et al. 2010). La mutación de KRAS, por lo general, es concomitante con la hipermetilación de RASSF1 (Oliveira et al. 2005).

Gen ERBB2 (v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2)

El gen ERBB2 también conocido como erbB-2, HER-2/neu o p185 se localiza en la región 17q21, comprende 40,5 Kb del genoma, está compuesto de 30 exones que codifica un receptor transmembranal de 185 kDa llamado factor de crecimiento epidermal humano tipo-2 (HER-2 o ERBB2). Este pertenece a la familia de receptores de crecimiento epidérmico caracterizado por su actividad tirosina quinasa entre los que se encuentran EGFR, ERBB2, ERBB3 y ERBB4. La proteína ERBB2 tiene un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembranal y otro dominio citoplasmático con actividad tirosina quinasa. La unión del ligando y el receptor permite la homo o heterodimerización de ERBB2, de esta forma se activa el dominio tirosina-quinasa intrínseco y se desencadena la cascada de señalización celular. La señal intracelular permite la proliferación, adhesión, diferenciación y sobrevida de las células (De Vita et al. 2010, Normanno et al. 2006).

En la gran mayoría de cánceres, incluido el CG, se reportan mutaciones en ERBB2, el mayor porcentaje de estas son de cambio de sentido (46,87%), seguido de las inserciones que cambian el marco de lectura (38,35%) (Sanger Institute 2011). En CG se encuentran mutaciones de cambio de sentido hasta en el 2,4% de los casos (Tabla 1), presentándose con mayor frecuencia en CG-TI (3,1%) que en CG-TD (1%). Las mutaciones, por lo general, ocurren en el exón 19 que codifica el dominio tirosina-quinasa y corresponden a mutaciones con cambio de sentido (Tabla 2) (Sanger Institute 2011, Sonobe et al. 2006). Otras alteraciones que se observan con frecuencia en CG son inserciones, translocaciones o duplicaciones de 17q que afectan este gen (Panani y Roussos 2005).

El receptor ERBB2 se expresa en niveles moderados en células epiteliales e hígado, entre otras y responde a los estímulos generados por los factores de crecimiento (De Vita et al. 2010, Gravalos y Jimeno 2008, Normanno et al. 2006). ERBB2 es un protooncogén y cuando sufre daños genéticos se transforma en oncogén. El oncogén en ocasiones sobreexpresa la proteína codificada o genera un péptido que presenta mecanismos de resistencia a la regulación e inhibición. Estos fenómenos conducen a la activación continua del receptor y por consiguiente de la cascada de señalización, lo anterior tiene como consecuencia que la célula prolifere constantemente, evada la apoptosis, y favorece la migración y transformación celular (Normanno et al. 2006).

El incremento del número de copias de ERBB2 genera la sobreexpresión de la proteína, lo que aumenta la proliferación celular (Nobili et al. 2011). La amplificación y/o sobreexpresión del gen se ha demostrado en muchos tipos de cánceres como el de vejiga, ovario, endometrio, pulmón, cérvix, cabeza y cuello, esófago, mama y estómago (De Vita et al. 2010). En CG, la amplificación se detecta entre el 7 al 27% de los casos (Normanno et al. 2006); en tanto que la sobreexpresión se encuentran en el 6-35% de los casos; adicionalmente, se reporta que hay mayor sobreexpresión de ERBB2 y ERBB3 en CG-TI (34%) que en CG-TD (6%) (De Vita et al. 2010). La sobreexpresión hace al tumor más agresivo y poco diferenciado y por lo general se asocia con mal pronóstico y baja sobrevida del paciente (Dang et al. 2012, Im et al. 2011).

Gen MYC (v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog)

El gen MYC se localiza en la región 8q24.21, tiene un tamaño aproximado de 6 kb y está formado por tres exones que codifica una fosfoproteína nuclear Myc de 48 kDa. La proteína actúa como factor de transcripción, regula la expresión de otros genes, interviene en la transformación celular, la apoptosis y la división celular (Nobili et al. 2011). Durante el desarrollo normal, Myc forma un complejo con la proteína Max, el cual estimula el crecimiento celular. El complejo Myc-Max es sustituido durante el crecimiento celular por el complejo Mad- Max; que induce señales de diferenciación celular. Se ha observado que la sobreexpresión de Myc interfiere en este proceso inclinando la balanza a favor del complejo Myc-Mad, estimulando el crecimiento e inhibiendo la diferenciación celular (Cavallo et al. 2011).

MYC es un protooncogén que se activa por mutaciones, reordenamientos genéticos, inserciones y/o duplicaciones, todos estos cambios se encuentran con frecuencia en CG (de Souza et al. 2013, Leal et al. 2011, Calcagno et al. 2009, 2010). En cánceres como endometrio, páncreas y pulmón se encuentran mutaciones en MYC, las más frecuentes son de cambio de sentido (80,3%), seguidas de mutaciones silenciosas (19,7%). En CG-TI no se reportan mutaciones para este gen (Sanger Institute 2011), las mutaciones se asocian, principalmente, con CG-TD (9%) y con metástasis (Tabla 1) (de Souza et al. 2013). Por otro lado, MYC se encuentra sobreexpresado con mayor frecuencia en CG-TI que en CG-TD, 45% frente al 10%, respectivamente (Calcagno et al. 2009, Leal et al. 2011), y con poca frecuencia (11%) en metaplasia intestinal (Calcagno et al. 2010).

La inactivación del gen RUNX3 se relaciona de forma indirecta con esta sobreexpresión porque, normalmente, RUNX3 inhibe el complejo β-catenina/TCF4 y este complejo es el encargado de unirse al promotor de MYC y permitir la transcripción de este por la vía Wnt (Ito et al. 2011). La sobreexpresión de MYC se asocia con tumores más agresivos, principalmente en CG-TI (Panani 2008) y con mal pronóstico (de Souza et al. 2013, Nobili et al. 2011, Panani y Roussos 2005). Finalmente, la infección por de H. pylori cagA+ aumenta la sobreexpresión de MYC en mucosa gástrica (Lima et al. 2008).

Conclusiones

En CG es frecuente encontrar cambios en genes implicados en el desarrollo de la enfermedad. Los GST, los protooncogenes, los genes de reparación del ADN y los genes proapoptóticos son los principales grupos de genes involucrados en la tumorogénesis gástrica. Los GST se inactivan por mutaciones, LOH o metilación o se activan por mutación o amplificación. Es frecuente encontrar alteraciones estructurales de ellos en lesiones preneoplásica, mientras que la hipermetilación ocurre tanto en estadios tempranos como tardíos de la enfermedad. La inactivación genética y epigenética de genes claves en el control del ciclo celular son importantes en la iniciación y progresión del CG; sin embargo, aún se desconocen muchos factores que intervienen en la transformación de una célula normal a una maligna. Lo anterior se debe en parte a la complejidad de las interacciones gen-ambiente y gen-gen. Es importante conocer y profundizar en los diferentes genes y sus productos implicados en CG para entender las consecuencias en las células y plantear estrategias para hacer un diagnóstico temprano y tener un pronóstico adecuado del curso de la enfermedad; al mismo tiempo encontrar alternativas de tratamiento personalizado para cada paciente con base en su genoma

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Recibido: Mayo de 2014; Aprobado: Noviembre de 2015

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