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Revista de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales

versión impresa ISSN 0370-3908

Rev. acad. colomb. cienc. exact. fis. nat. vol.43 no.168 Bogotá jul./set. 2019

http://dx.doi.org/10.18257/raccefyn.762 

Ciencias químicas

Los 5-aminopirazoles como bloque de construcción de compuestos heterocíclicos fusionados

5-Aminopyrazoles as a building block for fused heterocyclic compounds

Jairo Quiroga Puello1  * 

1 Departamento de Química, Facultad de Ciencias Naturales y Exactas, Universidad del Valle, Cali, Colombia

Resumen

Los compuestos heterocíclicos ocupan un lugar importante entre los grandes grupos o familias de compuestos que conforman la química orgánica, no solo por la diversidad estructural y las propiedades químicas que los hacen atractivos como auxiliares sintéticos, sino porque los núcleos heterocíclicos son constituyentes de productos naturales y juegan un papel clave en los procesos biológicos, lo que explica su aplicación como agentes terapéuticos. Además, muchos de los medicamentos para el tratamiento de diversas enfermedades poseen unidades estructurales heterocíclicas, lo que convierte a estos compuestos en objetivos de la química medicinal. En este estudio se presenta un resumen de la investigación del autor y su grupo sobre el tema de los aminopirazoles y su importancia en la síntesis de compuestos heterocíclicos de mayor complejidad. El diseño, la síntesis y el estudio estructural de los nuevos compuestos sintetizados que contienen el núcleo del pirazol se hicieron en el Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos (GICH) del Departamento de Química de la Universidad del Valle, con la colaboración de instituciones nacionales e internacionales, con el objetivo de estudiar la posible actividad antitumoral, antifúngica y antibacteriana de algunos de los nuevos compuestos sintetizados.

Palabras-clave: Hidracinas; Nitrilos; Aminopirazol; Bielectrófilos; Compuestos con metileno activo; Pirazolopiridina; Pirazolopirimidina

Abstract

Heterocyclic compounds have an important place among the large groups or families of compounds that make up organic chemistry. This is not only due to its structural diversity and chemical properties, which makes them attractive as synthetic auxiliaries, but also because their heterocyclic nuclei are constituents of natural products and play a key role in biological processes. Their application as therapeutic agents for the treatment of various diseases also turns their structural units in targets of medicinal chemistry. This study is a summary of the research conducted by the author and his group on the subject of aminopyrazoles and their importance in the synthesis of heterocyclic compounds of greater complexity. The design, synthesis, and study of new compounds containing the pyrazole nucleus have been carried out in the Heterocyclic Compounds Research Group (GICH) of the Chemistry Department at Valle University where together with other national and international institutions, we have studied the possible antitumor, antifungal, and antibacterial activity of some of the new compounds.

Key words: Hydrazines; Nitriles; Aminopyrazole; Bielectrophiles; Methylene active compounds; Pyrazolopyridine; Pyrazolopyrimidine

Introducción

La química de aminopirazoles se ha investigado ampliamente. La considerable actividad biológica y el gran potencial farmacológico de los pirazoles y los azolopirazoles, cuyos precursores preferidos son los aminopirazoles, han servido de estímulo para estas investigaciones. Recientemente, el interés por la síntesis y la química de los aminopirazoles ha venido resurgiendo gracias a la bioactividad del zaleplon (1) (Kumar, V, et al, 2013), el Viagra (2) (Elmaati, T. M. A., et al., 2004) y el alopurinol (3) (Anwara, H. F., et al., 2009), tres pirazoles de reconocida importancia farmacológica (Figura 1).

Figura 1 Estructura de derivados del pirazol con actividad biológica (1) zaleplon, (2) viagra, (3) alopurinol 

La síntesis de los 5-aminopirazoles

Los derivados de los 5-aminopirazoles (8) se han sintetizado mediante la reacción de nitrilos a,p-funcionalizados (4,9) con hidracina (Sadek, K. U., et al., 1993) (Furukawa, M., et al., 1973) (Cai, J., et al., 2006) (Figura 1S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2524). Sin embargo, existen otras metodologías que han permitido acceder a dichos compuestos, algunas de las cuales se mencionan a continuación.

Otro método para la síntesis de los 5-aminopirazoles consiste en la interacción de hidracinas con 3-oxoalcano-nitrilos (10) (Pask, C. M., et al, 2006) (Elnagdi, M. H., et al., 1976). Una modificación de este método consiste en utilizar 3-iminoalcanonitrilos (11) en lugar del oxonitrilo (Figura 2S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2525) (Riyadh, S. M., et al., 2008) (Grandberg, I. I. et al, 1961). Los derivados de 1-aroil- o (1-heteroaroil)-5-aminopirazoles se obtienen de manera simple mediante la reacción de p-aminocrotononitrilo con diferentes hidracinas (4) (X = ArCO (12) (Quiroga, J. et al., 2008a).

Por otro lado, la reacción de beta-clorocinamonitrilos (13) con hidracinas también es un método eficiente para la síntesis de los 5-aminopirazoles (8) (Figura 3S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2526). Los beta-cloronitrilos se obtienen fácilmente a partir de acetofenonas (Hartmann, H., et al., 1984) (Quiroga, J., et al., 1997).

Además de los métodos ya descritos, la síntesis de aminopirazoles utilizando los métodos tradicionales en solución se ha aplicado en fase sólida. Por ejemplo, se han obtenido 5-aminopirazoles (15) mediante la reacción de 3-oxoalcanonitrilos (14) anclados a una resina con hidracinas (Figura 4S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2527) (Furukawa, M., et al., 1973) (Watson, S. P., et al., 1997).

Otra aplicación de la fase sólida en la síntesis de 5-aminopirazoles consiste en la interacción de arilacetoni-trilos (16) anclados a una resina con DMF-DMA (i), hidrólisis ácida (ii), y ciclación con hidracinas (iii) (Figura 5S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2528) (Wilson, R. D., et al, 1998) (Tupper, D. E., et al., 1997).

Las ditiohidrazidas ancladas (21) sobre la resina de Merrifield también reaccionan de manera eficiente con acri-lonitrilos beta-funcionalizados para formar aminopirazoles (Figura 6S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2529) (Hwang, J. Y., et al., 2005).

En nuestro grupo hemos desarrollado una ruta para la modificación química de los 5-aminopirazoles (25) mediante la reacción de 5-aminopirazoles NH-no sustituidos (8) con 4-fluorobenzoatos activados (24) mediante una reacción de sustitución nucleófila, la cual se ha llevado a cabo en solución y en fase sólida con buenos rendimientos (Figura 7S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2530) (Portilla, J., et al., 2008).

La reactividad de aminopirazoles

Los aminopirazoles son sistemas n-excedentes y se consideran como 1,3-dinucleófilos de alta reactividad (Figura 2). En el caso de los NH-5-aminopirazoles aparece un tercer centro nucleófilo, lo que incrementa las posibilidades de reacción con diferentes bi-electrófilos (Figura 2b) (Hartmann, H., et al., 1984) (Quiroga, J., et al, 1997).

Figura 2 Los aminopirazoles como sistemas П-excedentes 

Dada esta propiedad de los 5-aminopirazoles, estos actúan como importantes bloques de construcción de una gran variedad de sistemas heterocíclicos fusionados, entre los que se destacan las pirazolopiridinas, las pirazoloquinolinas, las pirazolopirimidinas, las è/s-pirazolopiridinas y las pirazoloquinazolinas. Los compuestos que contienen estos bloques han presentado interesantes propiedades biológicas (Figura 3).

Figura 3 Diferentes estructuras obtenidas a partir de los 5-amino-pirazoles y su campo de aplicación 

Los aminopirazoles en la reacción con compuestos bi-electrófilos

Los aminopirazoles reaccionan con componentes bi-electrofílicos como las chalconas (26) y con compuestos 1,3-dicarbonílicos (27) para dar pirazolopiridinas (31). El uso de las chalconas (26) permite obtener las pirazolopiridinas parcialmente hidrogenadas (30) (dihidropirazolopiri-dinas). Estos productos son estables y se pueden aromatizar mediante el tratamiento con un agente oxidante. El uso de otros bi-electrófilos como las α,(-dibromo- (28) y α,(-epoxichalconas (29) en la reacción también lleva a la obtención de pirazolopiridinas (30) (Orlov, V. D., et al., 1987) (Insuasty, B., et al, 1997) (Figura 4).

Figura 4 Síntesis de pirazolopiridinas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 26 chalconas; 27 compuesto 1,3-dicarbonílico; 28 dibromochalcona; 29 epoxichalcona; 30 dihidropirazolo[3,4-b] piridina; 31 pirazolo[3,4-b]piridina 

La interacción de 5-amino-1-arilpirazoles (8) con (-dimetilaminopropiofenonas (32) (bases de Mannich) también conlleva la formación de dihidropirazolopiridinas (30). Cabe agregar que las (-dimetilaminopropiofenonas son precursores de cetonas α,(-insaturadas, las cuales son análogas de las chalconas (Figura 5) (Quiroga, J., et al., 1998a).

En el caso de los 5-aminopirazoles NH-no sustituidos en la reacción con compuestos carbonílcos α,(-insaturados, se obtuvieron dihidropirazolo[1,5-α]pirimidinas (33) (Figura 5) (Quiroga, J., et al, 1994) (Orlov, V. D., et al., 1988). La reacción mostró ser regioselectiva y la orientación se determinó fácilmente mediante el análisis del espectro de 1H RMN. En estos se observó la señal característica del protón en posición 4 del anillo pirazólico desplazada a campo alto. Estos compuestos se pueden aromatizar al tratarlos con NBS en etanol. Cuando se utilizaron las (-dimetilaminopropiofenonas (bases de Mannich) (32) en lugar de las chalconas se obtuvieron resultados idénticos (26) en la reacción con Mf-aminopirazoles, obteniéndose también las dihidropirazolo[1,5-α]pirimidinas (33) (Figura 5) (Quiroga, J., et al., 1999a). Las a-cianochalconas también reaccionan con los Mf-aminopirazoles llevando a la formación de cianodihidro-pirazolopiridinas (Figura 8S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2531) (Quiroga, J., et al., 2001a).

Figura 5 Síntesis de pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas. 8 5-aminopirazoles, 30 4,5-dihidro[3,4-b]piridinas, 32 dimetilamino-propiofenonas, 33 6,7-dihidropirazolo[1,5-α]pirimidinas 

Los 5-aminopirazoles (8) se comportan de manera análoga en la reacción con otros sistemas α,(-insaturados. Por ejemplo, la reacción entre 5-aminopirazoles con bencili-denderivados del malonodinitrilo (35) y el cianoacetato de etilo (36) conlleva la formación de aminopirazolopiridinas (37) y oxopirazolopiridinas (38a), respectivamente (Figura 9S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2532) (Quiroga, J., et al, 1999b).

La reacción de aminopirazoles (8) con bencilidenderi-vados del ácido de Meldrum (39a) también conllevó la formación de pirazolopiridonas (38b) (Quiroga, J., et al., 1998b). Esta reacción presentó una alta regioselectividad. Los Mf-aminopirazoles también reaccionan con los benci-lidenderivados del ácido de Meldrum formando pirazolo-piridonas (38b) con la participación del carbono C-4 (Figura 10S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2533) (Quiroga, J., et al, 1999c).

Resulta interesante destacar que los sistemas carbonílcos α,(-insaturados que incluyen un heterociclo en su estructura también participan en la reacción de ciclocondensación con 5-aminopirazoles (8). Por ejemplo, el sistema α,(-insaturado (39b) que presentaba el anillo benzofuránico reaccionó con los Mf-5-aminopirazoles (8f) mediante un proceso de adición y eliminación con apertura del anillo furánico (Quiroga, J., et al., 2007a). Este procedimiento permitió la síntesis de nuevas pirazolo[1,5-α]pirimidinas altamente funcionalizadas (40) (Figura 6a). Un comportamiento similar presentó el 4-oxocromeno-3-carbaldehído (41) en la reacción con aminopirazoles (Quiroga, J., et al., 2002). La ciclocondensación transcurre con la apertura del anillo croménico y la formación de pirazolo[1,5- α]pirimidinas funcionalizadas (42) (Figura 6b). Lo mismo se observó en el caso de la 3-benzoil-2-metil-cromen-4-ona (43) (Quiroga, J., et al., 2008b) en la reacción con aminopirazoles (8), obteniéndose también nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas (44) funcionalizadas (Figura 6c).

Figura 6 Síntesis de pirazolopirimidinas altamente funcionalizadas. 39b 3-(3-oxo-2-benzofuran-1(3H)-ilidene)pentano-2,4-diona, 40 acetilpirazolo[1,5-α]pirimidina, 41 cromona-3-carboxaldehído, 42 hidroxibenzoilpirazolo[1,5-α]pirimidina, 43 3-benzoilcromona, 44 7-fenil-6-hidroxibenzoil-5-metilpirazolo[1,5-α]pirimidina 

Los sistemas α,(-insaturados incluidos en un anillo heterocíclico también se presentan como materiales de partida versátiles en la reacción con los 5-aminopirazoles. La reacción de bencilidenderivados de la rodanina (45) con 5-aminopirazoles (8e) conllevó la formación de sistemas tricíclicos tiazolopirazolopiridínicos (46) (Sortino, M., et al., 2007) (Delgado, P., et al., 2005), los cuales presentaron una importante actividad antifúngica in vitro (Figura 11S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2534). Como en todas las interacciones estudiadas, la reacción transcurrió a través de la formación de un (-aducto intermedio.

Las cetonas α,(-insaturadas heterocíclicas, análogas de las chalconas, también reaccionaron con los 5-amino-pirazoles. Por ejemplo, las chalconas indólicas (47) reaccionaron con el 5-amino-1-fenilpirazol (8e) para formar indolilpirazolopiridinas (48) (Quiroga, J., et al., 2009a), reacción que fue inducida por radiación de microondas. Los mismos indolilderivados se obtuvieron mediante la interacción tricomponente del aminopirazol (8e), el 3-cianoace-tilindol (49) y diversos benzaldehídos (50) (Quiroga, J., et al., 2009a) (Quiroga, J., et al., 2009b). (Figura 12S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2535).

Aminopirazoles en reacciones de ciclación tricomponentes

Las reacciones multicomponentes son una clase importante de reacciones orgánicas en tándem; son procesos de una sola etapa con mínimo tres componentes diferentes conjugados para formar un solo producto que incorpora la mayoría o, incluso, la totalidad de los materiales de partida (Isambert, N., et al., 2011) (Domling, A. 2006) (Simon, C., et al., 2004). Debido a estas ventajas, en nuestro grupo se llevó a cabo el estudio de la reacción tricomponente entre aminopirazoles (8), aldehídos (50) y compuestos con metileno activo (51) (la interacción entre aldehídos y compuestos con metileno activo es un método para la formación de diferentes compuestos α,(-insaturados ampliamente utilizados en nuestra investigación). Este procedimiento permitió llevar a cabo procesos de ciclocondensación, con el fin de obtener sistemas piridínicos (52) fusionados al anillo del pirazol, lo que evita la etapa previa de obtención del sistema α,(-insaturado (Figura 13S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2536).

La interacción de la 5-aminopirazolona (53) con alde-hídos (50) y benzoilacetonitrilo (54) llevó a la formación de cianodihidropirazolopiridinas (55). La reacción se realizó en una atmósfera inerte (Quiroga, J., et al., 2000). El calentamiento de los productos (55) en dimetilformida (DMF) y en contacto con el aire permitió la aromatización de los dihidroderivados a cianopirazolopiridinas (56), las cuales se obtuvieron en un solo paso cuando la reacción fue asistida por microondas (Figura 14S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2537) (Quiroga, J., et al., 2000).

Este tipo de reacciones tricomponentes, en las cuales el compuesto con metileno activo presenta una estructura cíclica, permitió obtener sistemas más complejos. Por ejemplo, la reacción entre 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol (8), aldehídos (50) y dimedona (57) conllevó la formación de tetrahidropirazoloquinolinas (58) (Quiroga, J.; et al., 1998c). (Figura 7a). Igual fue el comportamiento de los Mf-aminopirazoles, obteniéndose el sistema tricíclico lineal (59) (Figura 7b) (Quiroga, J., et al., 2001b). En esta misma reacción tricomponente la indandiona (60), como compuesto con metileno activo, presentó el mismo comportamiento y llevó a la formación de indenopirazolopiridinas (61) (Figura 7c) (Quiroga, J,; et al., 2008c). Estas reacciones tricom-ponentes también mostraron una gran regioselectividad.

Figura 7 Síntesis de pirazoloquinolinas e indenopirazolopiridinas. 8 5-aminopirazoles, 50 benzaldehídos, 57 dimedona, 58 1-arilpirazolo [3,4-b]quinolona, 59 3-aril-1H-pirazolo[3,4-6]quinolona, 60 indandiona, 61 indenopirazolo[3,4-b]quinolona 

Con esta misma aproximación se hizo la reacción entre aminopirazoles (8e), aldehídos aromáticos (50) y la 2-hidroxinaftoquinona (62) (Quiroga, J., et al., 2014), la cual demostró una gran eficiencia y regioselectividad. La presencia de grupos receptores de electrones sobre el anillo del benzaldehído (50) favoreció la formación de las benzopirazoloquinolinas aromatizadas (63). En el caso de los grupos receptores sobre el aldehído, se obtuvieron los dihidroderivados (64) (Diaz, et al., 2010) (Figura 15S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2538).

Una de las ventajas de las reacciones de varios componentes es que se pueden llevar a cabo inducidas por microondas y sin disolvente, lo cual permite reacciones más limpias y amigables con el medio ambiente. Por ejemplo, la fusión directa de aminopirazoles (8e), aldehídos (50) y beta-tetralona (65) nos llevó a la formación de benzo-pirazoloquinolinas con alto rendimiento (66) (Figura 16S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2539) (Quiroga, J., et al., 2007b)

Cabe destacar que con la reacción tricomponente entre aminopirazoles (8), aldehídos y α-tetralona (67) no se obtuvieron las esperadas benzopirazoloquinolinas (68), pero sí las èis-pirazolopiridinas (69) (Figura 16S). Para la obtención de las benzopirazoloquinolinas (68), se preparó previamente el bencilidenderivado de la tetralona (70), el cual se sometió a fusión con los aminopirazoles (8) (Quiroga, J., et al., 2007b). Nuestro grupo ya había sintetizado anteriormente estas èis-pirazolopiridinas mediante la reacción inducida por microondas de dos moles de aminopirazoles (8) y uno de aldehído (50). Estos compuestos se caracterizan por presentar alta fluorescencia tanto en estado sólido como en solución (Quiroga, J., et al., 2005).

Por otro lado, los compuestos espiránicos son moléculas orgánicas que contienen dos anillos unidos por un solo átomo, por lo general de carbono (carbono espiro). Este tipo de compuestos es interesante en la síntesis orgánica, primero por su difícil obtención, ya que exhiben rigidez estructural debido a la tensión que presenta el carbono espiro, y segundo, porque proporcionan plataformas sobre las que se pueden organizar farmacóforos para la generación de nuevos compuestos útiles en el desarrollo de potentes y selectivas drogas, por lo que el estudio y el diseño de nuevas metodologías para la síntesis de heterociclos espiranos es de gran valor en áreas como la medicina. Recientemente se hizo la síntesis de compuestos espiránicos que contenían el sistema pirazolopiridínico. La reacción de N-bencila-minopirazoles (71) con cicloalcanodionas (72) (dimedona, 1,3-ciclohexanodiona, 1,3-ciclopentanodiona e indandiona) y exceso de formaldehído (73) llevó a la formación de pirazolopiridin-5-espirocicloalcanodionas (74) (Figura 17S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2540) (Quiroga, J., et al., 2010) (Quiroga, et al., 2013).

Continuando con la síntesis de sistemas espiránicos que contienen el núcleo pirazolopiridínico, se hizo la reacción tricomponente de aminopirazoles (8), compuestos con metileno activo (72) y derivados de la isatina (75) como componente carbonílico, la cual permitió sintetizar una amplia librería de espiranos derivados de pirazolopiridinas (76) que contenían el núcleo de la isatina y, además, un anillo adicional fusionado al sistema de base (Figura 18S, https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2541) (Quiroga, J., et al, 2011).

Conclusiones

En la presente revisión se reportan las contribuciones más recientes del autor y sus colaboradores en la línea de la síntesis de sistemas heterocíclicos fusionados que contenían el anillo pirazólico, en la cual se utilizaron como precursores los 5-aminopirazoles, moléculas sencillas y de una gran reactividad frente a los reactivos bi-electrofílicos. Las reacciones se llevaron a cabo utilizando calentamiento convencional y fuentes de energía no convencionales como la radiación de microondas y el ultrasonido. Algunos de los compuestos sintetizados presentaron una interesante actividad biológica, lo que abre la perspectiva de seguir investigando en esta área. Además, dada su alta y múltiple funcionalidad, los nuevos compuestos fusionados sintetizados se pueden usar como precursores para la síntesis de sistemas heterocíclicos más complejos.

Agradecimientos

El autor agradece a todos los integrantes del Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos (GICH) del Departamento de Química de la Universidad del Valle y a todos sus estudiantes (egresados y activos) por su colaboración. A la doctora Susana Zacchino de la Universidad de Rosario, Argentina; a los doctores Manuel Nogueras y Justo Cobo de la Universidad de Jaén, España; al doctor Jean Rodríguez del Institut des Sciences Moleculaires, Aix-Marseille Université; al profesor Herber Meier del Instituto de Química Orgánica de la Universidad de Mainz, Alemania; al Instituto Nacional de Cáncer (NCI) de los Estados Unidos, y a las entidades que han financiado la investigación: COLCIENCIAS, Banco de la República y Universidad del Valle.

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Editor: Fernando Martínez

Conflicto de intereses El autor declara no tener conflicto de intereses.

Material suplementario

Figura 1S. Síntesis de aminopirazoles a partir de acrilonitrilo. 4, 9 nitrilos funcionalizados; 5 hidrato de hidracina; 6 cianoetilhidracina; 7 dihidropirazol; 8a 5-aminopirazol. Vea la figura 1S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2524

Figura 2S. Síntesis de aminopirazoles a partir de oxo- e imino-alcanonotrilos. 4,12 arilhidracinas; 8b 5-amino-3-hetarilpirazol; 8c 5-amino-1-aril-3-metilpiazoles; 10 hetariloxopropanonitrilo; 11 aminocrotononitrilo. Vea la figura 2S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2525

Figura 3S. Síntesis de aminopirazoles a partir de P-clorocinamo-nitrilos. 4 hidrato de hidracina; 8d 5-amino-3-arilpirazoles; 13 b-clorocinamonitrilos. Vea la figura 3S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2526

Figura 4S. Síntesis de aminopirazoles en fase sólida a partir de aroilacetonitrilos. 14 carboxifenil-3-oxoalcanonitrilo; 15 5-amino-3-carboxifenilpirazoles. Vea la figura 4S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2527

Figura 5S. Síntesis de aminopirazoles en fase sólida a partir de arilacetonitrilos. 16 arilacetonitrilo; 17 dimetilaminome-tilenarilacetonitrilo; 18 2-formilarilacetonitrilo; 19 5-acilamino-4-arilpirazoles. Vea la figura 5S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2528

Figura 6S. Síntesis de aminopirazoles soportados sobre resina de Merrifield. 20 resina de Merrifield; 21 ditiohidrazidas; 22 5-amino-1-ditiocarboxipirazoles; 23 5-aminopirazoles. Vea la figura 6S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2529

Figura 7S. Modificación de aminopirazoles en fase sólida. 8 5-amino-3-R-pirazoles NH-no sustituidos; 24 4-fluorobenzoatos activados; 25 5-amino-1-arilpirazoles. Vea la figura 7S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2530

Figura 8S. Aminopirazoles en la reacción con cianochalconas. 8 5- amino-3-arilpirazoles; 34 cianopirazolo[3,4]piridinas. Vea la figura 8S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2531

Figura 9S. Síntesis de aminocianopirazolopiridinas y cianopira-zolopiridonas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 37 6-amino-5-cianopirazolo[3,4]piridinas; 38a 5-cianopirazolo[3,4]piridin-6- onas. Vea la figura 9S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2532

Figura 10S. Reacción de 5-aminopirazoles con bencilidenderivados del ácido de Meldrum. 8 5-aminopirazoles; 38b 4,5-dihidro-pirazolo[3,4]piridin-6-onas; 39a arilidenderivados del ácido de Meldrum. Vea la figura 10S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2533

Figura 11S. Síntesis de tiazolopirazolopiridinas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 45 arilidenderivados de la rodanina; 46 tiazolopirazolo[3,4-d]piridinas. Vea la figura 11S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2534

Figura 12S. Síntesis de indolilpirazolopiridinas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 47 2-indolilcarbonilcinamonitrilo; 48 6indolil-pirazolo[3,4è]piridinas; 49 3-cianoacetilindol; 50 benzaldehídos. Vea la figura 12S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2535

Figura 13S. Síntesis tricomponente de pirazolopiridinas. 8 5-amino-pirazoles; 50 benzaldehídos; 51 compuestos con metilenactivo; 52 4,7-dihidropirazolo[3,4-è]piridinas. Vea la figura 13S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2536

Figura 14S. Síntesis de dihidro- y pirazolopiridonas. 50 benzal-dehídos; 53 5-amino-3-pirazolona; 54 3-fenil-3-oxopropano-nitrilo; 55 5-ciano-4,7-dim'dropkazolo[3,4-b]piridin-3-ona; 56 5-ciano-pkazolo[3,4-b]piridin-3-ona. Vea la figura 14S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2537

Figura 15S. Síntesis tricomponente de benzopirazoloquinolonas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 50 benzaldehídos; 62 2-hidroxi-1,4-naftoquinona; 63 naftopirazolo[3,4-b]piridinas; 64 dihidro-naftopkazolo[3,4-b]piridinas. Vea la figura 15S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2538

Figura 16S. Síntesis de benzopirazoloquinolinas. 8e 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol; 50 benzaldehídos; 65 P-tetralona; 66 nafto[1,2-e]pirazolo[3,4-b]piridinas; 67 a-tetralona; 68 nafto[2,1-e] pirazolo[3,4-b]piridinas; 69 bis-pirazolopiridinas; 70 2-ariliden-1-tetralona. Vea la figura 16S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2539

Figura 17S. Síntesis de espiropirazolopiridinas. 71 5-bencilamino-1-fenil-3-ter-butilpirazol; 72 compuestos 1,3-dicarbonílicos cíclicos; 73 formaldehído; 74 espirocicloalcanodionapirazolo[3,4-b]piridinas. Vea la figura 17S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2539

Figura 18S. Síntesis de espiroisatinpirazolopiridinas fusionadas con otro anillo. 8 5-aminopirazoles; 72 compuestos 1,3-dicarbonílicos cíclicos; 75 isatina; 76 espiroisatinpirazolo[3,4-b]piridinas. Vea la figura 18S en: https://www.raccefyn.co/index.php/raccefyn/article/view/762/2541

Recibido: 07 de Septiembre de 2018; Aprobado: 30 de Enero de 2019

*Correspondencia: Jairo Quiroga Puello; jairo.quiroga@correounivalle.edu.co

Artículo de posesión para el ingreso como miembro correspondiente a la Academia Colombiana de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales el 18 de julio del 2019

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