Introducción

La vitamina D activa ó calcitriol tiene importantes funciones en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Promueve la absorción intestinal de calcio y fosforo, aumenta la reabsorción tubular renal distal de calcio, y ejerce retroalimentación negativa sobre la glándula paratiroides disminuyendo la síntesis y secreción de hormona paratiroidea (PTH). Para su síntesis renal en el túbulo contorneado proximal requiere un suplemento adecuado de la vitamina D nativa (25(OH)D), en forma de Ergocalciferol (vitamina D2), ó Colecalciferol (vitamina D3) ^1-3.

En pacientes con ERC se observa una reducción progresiva en los valores de la vitamina D activa a medida que la tasa de filtración glomerular disminuye. Se ha asumido que esto ocurre como resultado de la menor masa renal, por la disminución de las células tubulares proximales, en las cuales se reabsorbe la vitamina D nativa (25(OH)D) filtrada, para luego ser hidroxilada por la 1α-hidroxilasa a su forma activa. Sin embargo una segunda explicación para un bajo nivel podría ser la disminución en los niveles séricos de vitamina D nativa (25(OH)D) (conocida como déficit de sustrato), lo cual puede ser el resultado de una menor síntesis cutánea de previtamina D por aumento en la pigmentación de la piel y una menor exposición solar. También por una prescripción de dietas bajas en proteínas (que contienen vitamina D nativa) con el fin de reducir el aporte de fosfatos, y aumento en las pérdidas urinarias de proteínas fijadoras de la vitamina D en pacientes con síndrome nefrótico ^4-9.

El propósito de este trabajo fue determinar si el déficit de sustrato (vitamina D nativa total) se presenta en pacientes con ERC estadios 2 a 5 no sometidos a terapia dialítica, quienes habitaban en la ciudad de Manizales, Caldas, Colombia, Sur América.

Manizales es ciudad de un país tropical, ubicada a 2,200 metros de altura, con una temperatura promedio de 16.7° C (62° F), siendo sus coordenadas geograficas latitud 5°03´58" N y longitud 75°29´05" O, sin variaciones estacionales importantes a lo largo del año. Los anteriores datos son relevantes, puesto que se sugiere que no existe una correlación entre latitud, vivir en las alturas, y bajos niveles de vitamina D, siendo los estilos de vida como habitar principalmente en interiores, usar ropa con cobertura completa, utilizar bloqueadores solares, y evitar el sol los factores mas importantes para su aparición ¹⁰.

Materiales y Métodos

Resultados

Se evaluaron 331 pacientes, 158 hombres y 173 mujeres con una edad media de 71±14.4 años. La variabilidad en los aspectos antropométricos evaluados en las personas con ERC fue alta, específicamente en la edad y el peso. Las diferencias en los promedios para cada una de ésas variables entre estadios fueron estadísticamente significativas en todas, excepto en la talla. La proporción del sobrepeso se presentó más en las personas con estadio 5 (47.8%) y 3b (43.1%), pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En relación a la etnia el mayor porcentaje de personas evaluadas eran mestizos (71%), y de éstos la mayor proporción se concentraba en el estadio 4 (41.3%), con diferencias estadisticamente significativas entre mestizos y blancos Tabla 1.

Las principales etiologías de la ERC fueron la nefropatía hipertensiva (33.2%), desconocida (24.2%), y nefropatía diabética (11.5%)

La mayoría de los pacientes tenían ERC estadio 4 (125 (37.8%)), le continuaban los del estadio 3b (123(37.2%)), 3a (48(14.5%)), 5 (23(6.9%)) y por último los de estadio 2 (12(3.6%)) Tabla 2.

Los resultados de los valores de vitamina D arrojaron que del total de los pacientes analizados solo el 21.1% tenían niveles normales de vitamina D, 70.1% insuficientes, y 8.8% en rango de déficit. Se destaca el aumento progresivo en el porcentaje de pacientes en déficit a medida que la TFG se deteriora del estadio 2 al 5, con un valor inicial del 4.2% y final del 30.4%, con diferencias estadísticamente significativas. Ello no ocurrió en el grupo de insuficientes en el cual el porcentaje estuvo relativamente estable, pero en el grupo de valores normales su porcentaje se redujo del 33.3% al 4.3% a medida que la TFG se redujo Tabla 2. Sin embargo para éstos dos grupos las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Se calculó la prueba F para demostrar diferencias estadísticamente significativas entre los estadios para cada laboratorio. Al respecto se encontraron diferencias en todas las pruebas excepto en el calcio y la albúmina Tabla 3.

Se encontró una relación inversa entre los niveles de vitamina D y los valores de creatinina, fósforo sérico, producto calcio x fósforo, fosfatasa alcalina, PTH y proteínas en la orina a las 24 horas (p <0.05) Tabla 4. En cambio la relación fue positiva entre los niveles de vitamina D, el calcio y la albumina.

Aunque la correlación entre los niveles de vitamina D en cada estadio y el IMC es muy débil en todos los casos, se detectó correlación negativa en los estadios 2, 3b, 4 y 5 de ERC, siendo superior en el estadio 2 Tabla 5.

Con respecto a la exposición solar se observó que existen diferencias significativas, entre los promedios de los niveles de Vitamina D, de cada nivel (bajo, moderado y adecuado) de exposición solar para los estadios 3b y 4; en el resto de estadios, las diferencias en los promedios no son significativas Tabla 6.

En el análisis de la etnia, se encontraron diferencias significativas entre los promedios de los niveles de Vitamina D para las razas mestiza y blanca en los estadios 3a y 3b, pero no para el resto de estadios de la ERC. Los promedios fueron menores en los mestizos que en los blancos, excepto para el estadio 3b, y para ambas razas, a medida que aumenta el estadio, disminuyen los promedios de los niveles de vitamina D, exceptuando en el estadio 3b en los mestizos y 3a en los blancos Tabla 7.

Discusión

En nuestro estudio se determinó que a medida que la TFG disminuyó de 90 mL/min a menos de 15 mL/min se redujeron los niveles de calcio sérico, albumina, y niveles de vitamina 25-(OH)D, en una población de 331 pacientes con ERC, principalmente mestizos y con peso normal (52.99%), cuya etiología estaba encabezada por nefropatía hipertensiva. También encontramos que hay una elevación progresiva de los valores de fósforo sérico, producto calcio x fósforo, fosfatasa alcalina y PTH intacta cuando se utiliza el promedio o la mediana.

Cuando se analiza por sexo se observa que las mujeres presentaron valores promedios más altos de fósforo y producto calcio x fósforo y promedio más bajos de creatinina, proteínas en orina a las 24 horas, PTHi, vitamina D y calcio que los hombres a lo largo de todos los rangos de TFG.

Se encontró una correlación negativa estadísticamente significativa entre los niveles de vitamina D y los valores de creatinina, fósforo, producto calcio x fósforo, proteínas en orina a las 24 horas y PTH intacta. Los hallazgos anteriores demuestran que a medida que la función renal se deteriora los pacientes con ERC se involucran en una serie de eventos que los lleva a disminuir su exposición solar o no aprovecharla en forma satisfactoria al aumentar su pigmentación cutánea. Dieta bajas en proteínas prescritas a este grupo de pacientes, las cuales son también bajas en vitamina D pueden contribuir a generar sus bajos niveles séricos. La proteinuria por aumentar las pérdidas urinarias de la proteína fijadora de la vitamina D es otro factor precipitante ⁵. Por otro lado la elevación de la PTH es consecuencia de la hiperfosfatemia, hipocalcemia y bajos niveles de la forma activa de la vitamina D (colecalciferol), niveles que no determinamos en este estudio ³.

Como era de esperar se encontró una correlación positiva entre el grado de exposición solar y los niveles de vitamina D ¹⁰. Lo anterior indica que a pesar de la hiperpigmentación de la piel que se observó en este grupo de pacientes, la exposición solar en dosis adecuadas (30 min tres veces por semana) logra estimular la síntesis de vitamina 25(OH)D. A pesar que se ha descrito una correlación negativa entre obesidad y niveles de 25(OH), nosotros no la encontramos ¹⁰. En el análisis por grupo étnico, en la población mestiza que representaba el 71% de los pacientes, se detectaron niveles más bajos de vitamina D, que en la población blanca (28% de los pacientes), demostrándose la importancia de la pigmentación cutánea. La población negra solo estuvo presente en el 0.91%, lo cual impidió que fuera considerada para un análisis estadístico.

Limitaciones importantes en este estudio fueron la alta prevalencia de población mestiza, y la ausencia de un grupo control que residiera en áreas con climas tropicales y de mayor exposición solar, aunque ese dato precisamente permite confirmar que otros aspectos relacionados con los estilos de vida son los que más impactan los niveles séricos de vitamina D.

La vitamina D juega un papel muy importante en el metabolismo óseo y mineral. Su forma activa aunque se sintetiza principalmente en los riñones, también puede originarse a nivel extrarenal en próstata, senos, células del sistema inmunológico (macrófagos), musculares lisas, B pancreáticas, tracto gastrointestinal (colon) y piel gracias a la enzima 1α-hidroxilasa. La producción extrarenal le podría impartir otras acciones autocrinas y paracrinas, tales como promover la proliferación y diferenciación celular, y regular la actividad inmune ^2,18.

El hiperparatiroidismo secundario es una complicación común de la ERC. Resulta de la interacción de una serie de factores que se inician con la disminución del tejido renal e incapacidad para excretar la carga diaria de fosfatos que llega al organismo, con elevación en sus niveles séricos. La hiperfosfatemia estimula posteriormente la liberación de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) por los osteocitos, el cual inhibe las proteínas NaPiIIa y NaPiIIb en el túbulo contorneado proximal generando fosfaturia. También inhibe la actividad de la enzima 1α-hidroxilasa renal, disminuyendo la síntesis de vitamina D activa (1,25 (OH)2D), dándose lugar a una reducción en la absorción intestinal de calcio y fósforo, lográndose reducir los niveles séricos de fósforo. El precio final que se paga para reducir los niveles de fosforo sérico es la generación de altos niveles de FGF 23 e hipocalcemia, disparando esta ultima las síntesis y liberación de paratohormona (PTH) ^19,20.

Las implicaciones de la elevación de la PTH son la aparición de complicaciones óseas conocidas como osteodistrofia renal, calcificaciones vasculares, enfermedad cardiovascular e incremento en la mortalidad ^21,22. El FGF 23 también tiene el inconveniente de aumentar la mortalidad global y cardiovascular de los pacientes con ERC ²³.

En un análisis del Estudio para la evaluación temprana de la enfermedad renal crónica (SEEK, Study for the Evaluation of Early Kidney Disease) se anota que la prevalencia de hiperparatiroidismo secundario (PTH mayor a 65 pg/mL) comienza a incrementarse desde el estadio 3 de la ERC, y continua su incremento a todo lo largo de la caída de la TFG, e incluye a prácticamente todos los pacientes con TFG menor a 20 mL/min ²⁴.

Los niveles insuficientes séricos del sustrato vitamina D nativa 25 (OH)D3 ó D2 que posteriormente son filtrados en los glomérulos y captados por los receptores de megalina en el túbulo contorneado proximal, pueden contribuir en forma muy importante a generar bajos niveles de vitamina D activa 1,25(OH)₂D.

Los bajos niveles de sustrato en los pacientes con ERC puede ser el resultado de una baja exposición solar, aumento en la pigmentación de la piel, dietas bajas en proteínas, y/o proteinuria ^9,25 que acompañan con frecuencia a la ERC.

Es por lo tanto muy importante garantizar que en los pacientes con ERC en los cuales hay un baja importante en el número de células del túbulo contorneado proximal como producto de la disminución en el número de nefronas, concentraciones séricas adecuadas de vitamina D nativa, el sustrato de la 1,25(OH)₂D, para que sean filtradas y luego captadas por sus receptores. En recientes revisiones se ha analizado el papel de la vitamina D en pacientes con ERC, siendo más sus beneficios que complicaciones asociadas a su suplementación ²⁶.

El déficit de vitamina D se ha implicado además de las anormalidades óseas en varias enfermedades entre las que se incluyen infecciones, enfermedades cardiovasculares ^27-29, disfunción endotelial ³⁰, algunos tipos de neoplasias ³¹, resistencia a la insulina ^32,33, nefropatía diabética ³⁴, enfermedades autoinmunes, estados depresivos ³⁵ y disminución en la masa muscular ³⁶. También se a asociado con alta mortalidad cardiovascular y de todas las causas ^37,38.

La determinación de los niveles séricos de vitamina D en pacientes con ERC en terapia dialítica, su interpretación y suplementación ha dado lugar a controversias ante los diversos resultados obtenidos por varios investigadores ^39,40.

Las guías KDIGO en relación al tópico de la vitamina D en la ERC sugieren que en pacientes libres de diálisis se deben determinar sus niveles séricos, y si se detectan bajos deben de ser corregidos. No se pronuncian en relación a la utilización de vitamina D nativa en pacientes en terapia dialítica ⁴¹.

En un reciente estudio se demostró que la administración de colecalciferol a pacientes con ERC estadio 2 a 4 logró restaurar los niveles séricos de vitamina D, y reducir los de PTH, demostrando el beneficio de su determinación y posterior suplementación cuando sea necesario ⁴². En otro estudio en pacientes con ERC estadios 3 y 4, se logró una buena respuesta al colecalciferol (considerada por supresión en los niveles de PTH y niveles de vitamina D entre 40 a 60 ng/mL) en aquellos pacientes que presentaron valores mayores a 23 ng/mL de vitamina D y un nivel estable de TFG, en 5 años de seguimiento ⁴³. Un beneficio adicional que proporciona el colecalciferol en esta población de pacientes es la reducción en la albuminuria ²⁵, inclusive en pacientes con nefropatía diabética ⁴⁴, siendo probable que en ello intervengan vías dependientes e independientes del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona ⁴⁵.

Conclusiones

Se presentan con frecuencia bajos niveles de vitamina D en pacientes con ERC. Ellos son un factor muy importante en la generación de hiperparatiroidismo secundario. Su identificación y posterior tratamiento con colecalciferol (vitamina D3) o Ergocalciferol (vitamina D2) hasta obtener niveles séricos adecuados permitirá un mayor aporte de sustrato a las células del túbulo contorneado proximal, para luego en su interior mejorar la síntesis de la forma activa de la vitamina D el calcitriol ó 1,25(OH)D en pacientes con ERC sin requerimientos dialíticos, evitando la aparición de todas la complicaciones del hiperparatiroidismo.

Se recomienda que a todos los pacientes con ERC en la etapa predialitica, y con TFG inferior a 60 mL/min se les evaluen los niveles de vitamina 25(OH)D, y proceder a su formulación cuando sea necesaria para evitar sus consecuencias.