Introducción

Los primeros casos de enfermedad linfoproliferativa asociada al trasplante PTLD, (por post-transplantation lymphoproliferative disorder) fueron publicados por Penn et al. en 1969 ¹ en cinco pacientes que recibieron un trasplante renal de donante vivo y desde entonces continúa siendo una de las complicaciones de mayor morbilidad y mortalidad asociada al trasplante de órgano sólido.

El término PTLD engloba un grupo heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos que se puede presentar posterior al trasplante de órganos sólidos y de células hematopoyéticas ². Su incidencia es variable dependiendo del tipo de órgano trasplantado y tipo de inmunosupresión utilizada; se ha reportado la ocurrencia de PTLD en 13%-33% de los receptores de trasplante multivisceral, 7%-11% de intestino, 9.4% de corazón-pulmón, 1.8%-7.9% de pulmón, 3.4% de corazón, 2.2% de hígado y 1.0% de riñón ³. La clasificación actual de la PTLD fue definida en el año 2008 por la OMS y se basa en los hallazgos histopatológicos del tumor ⁴; esta clasificación la divide en cuatro categorías: lesiones tempranas, monomórficas, polimórficas y tipo linfoma de Hodgkin.

La presentación clínica inespecífica de esta enfermedad, sumado a su amplio espectro histopatológico hacen que su tratamiento sea complejo, lo cual puede retardar el diagnóstico y empobrecer el pronóstico de los pacientes. Por otro lado, las tasas de supervivencia son difíciles de comparar dado el amplio espectro clínico e histológico, y depende adicionalmente del órgano trasplantado y el patrón de localización. Por ejemplo, Opelz y Döhler en un estudio retrospectivo que incluyeron 200,000 receptores de trasplante describen para trasplante renal una supervivencia del 65% a 5 años cuando el órgano involucrado es el aloinjerto y de 22% cuando el compromiso es diseminado ⁵.

En la actualidad no existen tratamientos estandarizados para la PTLD debido al bajo número de casos y a la carencia de estudios sistemáticos. La mayoría de la evidencia en la que se basa el tratamiento proviene de series de casos y estudios retrospectivos ⁶. Existe información prospectiva de estudios fase II solo para tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab ^7-9 y con quimioterapia secuencial con Rituximab mas ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R-CHOP). Presentamos a continuación la experiencia de nuestro centro en el manejo de esta enfermedad con reducción de la inmunosupresión, conversión a un inhibidor de la m-TOR (mammalian target of rapamycin inhibitor) y tratamiento basado en Rituximab.

Materiales y Métodos

Estudio retrospectivo realizado en el Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia. Es un centro de alta complejidad, con 372 camas y de referencia para una población de 4 millones de habitantes. Esta institución cuenta con grupo de trasplante renal multidisciplinario desde el año 2005; se realizan por año aproximadamente 80 trasplantes renales y 600 pacientes trasplantados renales se encuentran en seguimiento; mientras que por consulta externa se atienden 200 pacientes por mes y de forma hospitalaria un promedio de 60 pacientes por mes, incluyendo pacientes trasplantados de otras instituciones.

En este estudio, se incluyeron todos los pacientes trasplantados renales con diagnóstico de PTLD confirmado por hallazgos histológicos durante el periodo enero del 2011 a julio 2014; ningún paciente fue excluido.

Todos los pacientes recibieron Rituximab como parte del tratamiento y la mayoría fueron convertidos a inhibidores m-TOR. La PTLD se clasificó según los criterios de la organización mundial de la salud en lesiones tempranas (hiperplasia plasmocitaria, mononucleosis infecciosa), lesiones polimórficas, lesiones monomórficas (linfoma difuso de células B, Burkitt, plasmocitoma, mieloma de células plasmáticas, linfoma de células T, otro) y linfoma de Hodgkin ¹⁰. El diagnóstico se realizó por un análisis histopatológico de las lesiones por un experto en hemato-patología en todos los casos; en todas las biopsias se realizó hibridación in situ para determinar la presencia del virus del Epstein Barr, y por inmunohistoquímica se determinó la presencia de proteína tardía de latencia de membrana 1 (LMP-1). También se realizaron estudios de extensión con aspirado y biopsia de médula ósea, deshidrogenasa láctica, estudios virológicos (carga viral de Epstein Barr y citomegalovirus en tiempo real, Elisa para VIH, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos contra el virus de la hepatitis C), tomografías contrastadas de cráneo, cuello y toracoabdominal, y en algunos casos se realizó tomografía por emisión de positrones (PET-CT). La extensión de la PTLD se realizó con la clasificación de Ann Arbor, la cual divide los linfomas en cuatro estadios (I, II, III y IV), además tiene en cuenta la ausencia o presencia de síntomas B, la existencia o no de una gran masa tumoral (mayor de 10 cm), el compromiso esplénico y extranodal. Se definió una remisión completa como la desaparición completa de la neoplasia demostrado clínicamente y por estudios imagenológicos. La remisión parcial se definió como la reducción de más del 50% de la masa tumoral y la falla al tratamiento como una reducción de menos del 50% de la masa tumoral o progresión de la enfermedad.

Todos los datos se obtuvieron de las historias clínicas. Se describieron algunos datos demográficos como edad, sexo, y datos clínicos como la etiología de la enfermedad renal; caracterización clínica e histológica de la enfermedad linfoproliferativa; se describieron factores de riesgo asociados para presentar PTLD reportados en la literatura como antecedentes de rechazo previo diagnosticado por biopsia renal, terapia de inducción utilizada al momento del trasplante, estado serológico para infección por EBV y medicación inmunosupresora. Se evaluó el tiempo transcurrido entre el trasplante y el diagnóstico de PTLD; se describió el tratamiento utilizado, complicaciones asociadas, tiempo de tratamiento y se evaluaron algunos desenlaces como respuesta al tratamiento, mortalidad y supervivencia del injerto renal.

Se realizó un análisis descriptivo de los datos, calculando las frecuencias y proporciones para las variables cualitativas; las variables cuantitativas se describieron como promedios o medianas con su respectivos cuartiles. Este estudio contó con la aprobación del comité de ética de la institución.

Resultados

Discusión

En el presente estudio reportamos ocho casos de PTLD post-trasplante renal que fueron tratados exitosamente con Rituximab y conversión a terapia inmunosupresora con M-TOR. Este número de casos no representaron la incidencia de PTLD en nuestro grupo dado que se incluyeron pacientes trasplantados de diferentes instituciones. Previamente reportamos una serie con 425 pacientes con trasplante renal entre 2005-2010, en quienes se usó predominantemente inducción con alemtuzumab (76.2%), encontrando una baja incidencia de PTLD (0.47%) ¹¹, lo cual fue menor que lo reportado en la literatura. Quinlan et al¹², publicaron un estudio de cohorte retrospectiva en pacientes receptores de trasplante renal (n=156,740, año 1999-2007), con una incidencia acumulada a los 5 y 10 años post-trasplante de 0.7% y 1.4% respectivamente. Un estudio adicional de Caillard et al.¹³, evaluaron prospectivamente los casos nuevos de PTLD. La incidencia fue mayor en el primer año post-trasplante (0.46%, IC 0.32-0.36) con una incidencia acumulada después de 5 años de 1.18%.

Existen varios factores de riesgo para PTLD, de los cuales uno de los principales involucrados es la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) ¹⁴, el cual se encuentra en el 60%-70% de los casos, sin embargo no es necesaria su identificación para el diagnóstico de PTLD ¹⁴. Otros factores de riesgo que se han asociado con el desarrollo de esta enfermedad son el uso de medicamentos inductores como OKT3 (muronamab) y timoglobulina, agentes anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus), otras infecciones virales (citomegalovirus y hepatitis C), entre otros ^3,5. Quinlan et al.¹², encontraron como factores de riesgo relacionados con la presencia de PTLD temprana una edad menor de 20 años, la raza blanca no hispana y la seronegatividad para EBV y citomegalovirus (CMV) al momento del trasplante; y para PTLD tardía la edad menor de 20 años y mayor de 50 y la raza hispana. En el estudio de Caillard et al.¹³, la edad mayor de 60 años al momento del trasplante y la seronegatividad del receptor para el EBV fueron factores de riesgo para la ocurrencia de PTLD. Un estudio adicional publicado también por Caillard et al.¹⁵, analizó una cohorte de 25,127 pacientes receptores de trasplante renal entre los cuales 344 desarrollaron PTLD definida como linfoma no Hodgkin (1.4%). Se encontró que el tratamiento con globulina antitimocito (AHR= 1.55, IC 95%= 1.20-1.99) y OKT3 (AHR= 1.37, IC 95%= 1.1-1.8) especialmente cuando se administró en el contexto de rechazo, se asoció con riesgo aumentado de PTLD. Los antagonistas del receptor de interleuquina 2 (IL-2RA) y el sirolimus no incrementaron el riesgo. El micofenolato y azatioprina se asociaron en este estudio con un riesgo menor de PTLD. Cuando se compararon los inmunosupresores cabeza a cabeza en los pacientes sin inducción, se encontró un riesgo aumentado de PTLD en los pacientes tratados con tacrolimus vs. ciclosporina (AHR= 1.57, IC 95%= 1.12-2.19, K= 0.02). En nuestra serie, por el bajo número de pacientes no pudimos establecer ninguna asociación con factores de riesgo conocidos para el desarrollo de PTLD, sin embargo como se mencionó, el 100% de los pacientes estuvieron expuestos a medicamentos anticalcineurínicos (n= 3 tacrolimus, n= 5 ciclosporina), dos de los pacientes recibieron terapia de inducción con timoglobulina, un paciente adicional recibió esta en su evolución previa al diagnóstico de PTLD por un episodio de rechazo, solo un paciente fue seronegativo para EBV al momento del trasplante (uno sin información) y ninguno para CMV; un paciente con edad superior a los 60 años fue trasplantado , dos por debajo de los 20 años y ninguno por debajo de los 10 años.

El comportamiento clínico y la apariencia histológica de la PTLD incluye un amplio espectro de presentaciones. La clasificación histológica actual divide la enfermedad en cuatro categorías que son: lesiones tempranas, monomórficas, polimórficas y tipo linfoma de Hodgkin ⁴, siendo el tipo monomórfico de células B la forma más común en más del 70% de los casos. La asociación con el EBV es variable pero en general se encuentra entre 60%-70%, pudiendo ser hasta 100% según el subtipo histológico ^14,16, siendo en nuestra serie del 85% (6/7). Entre los pacientes incluidos en este estudio, la mayoría tuvieron una PTLD tipo monomórfico, de estos presentamos dos pacientes con linfoma plasmablástico que es un subtipo raro dentro de esta categoría histológica, descrito inicialmente en cavidad oral en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia humada adquirida (SIDA), pero que también se ha reportado en otras inmunodeficiencias, incluyendo pacientes post-trasplante y en inmunocompetentes ¹⁷. La localización de la neoplasia fue similar a la reportada en la literatura ¹³, con un 25% de los pacientes con compromiso del injerto renal y 12.5% con compromiso primario de sistema nervioso central.

El tratamiento de la PTLD no se encuentra estandarizado. La medida inicial recomendada consiste en la reducción de la inmunosupresión la cual se realizó en el 100% de los pacientes que reportamos y que consistió en suspensión del anticalcineurínico en todos ellos y del antimetabolito en la mayoría, con cambio a everolimus o sirolimus. Estos últimos dos medicamentos son inhibidores de m-TOR, los cuales ejercen efectos antineoplásicos por múltiples mecanismos: antiangiogénesis, inhibición de la replicación celular, inhibición de la producción de interleuquina 10 (IL-10) e inducción de apoptosis ¹⁸. Si bien su uso no se ha evaluado de forma prospectiva en pacientes con PTLD, existen datos que sugieren un papel potencial de la conversión a inhibidores m-TOR en el manejo de esta enfermedad posterior al trasplante renal con buenos resultados, tanto en el control de la neoplasia como en el funcionamiento del injerto renal ¹⁹. Sin embargo, la reducción de la inmunosupresión no es suficiente, con tasas de respuesta global en estudios retrospectivos del 45%, alto riesgo de disfunción del injerto y una recaída temprana ²⁰. El uso de quimioterapia tiene alta probabilidad de éxito pero conlleva múltiples riesgos tanto de toxicidad como de mortalidad asociada al tratamiento ²¹, por lo cual el Rituximab se viene empleando cada vez más frecuentemente en la última década y es el único tratamiento que cuenta con estudios prospectivos tanto en monoterapia como en terapia secuencial con quimioterapia ^7-9,22,23.

El Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que disminuye el número de linfocitos B; en ensayos clínicos prospectivos se han evaluado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la PTLD ^7,8. Estos estudios muestran que la monoterapia con este anticuerpo como agente de primera línea luego de la reducción de la inmunosupresión es efectiva, segura, bien tolerada y con mínima toxicidad ²⁴; este medicamento también tiene la ventaja de que protege el injerto renal contra el rechazo por la inmunidad humoral, al suprimir los linfocitos CD20+ que son los que se convierten en células plasmáticas para producir anticuerpos productores de rechazo; lo anterior es muy importante porque las tasas de rechazo en este tipo de pacientes están incrementadas por la disminución que se hace de la inmunosupresión. En la serie que reportamos ningún paciente presentó un rechazo agudo posterior a la reducción de la inmunosupresión, lo cual atribuimos a la vigilancia estricta que se hizo y a la utilización del Rituximab en todos los pacientes.

Dado que con la monoterapia con Rituximab especialmente en los pacientes con enfermedad extensa, o con remisión parcial la tasa de remisión es baja, con progresión y necesidad de terapias adicionales hasta en 50% de los casos ^24,25, la propuesta más reciente encontrada en la literatura es administrar una terapia secuencial con R-CHOP, con tasas de una respuesta global del 90%, pero con una alta tasa de complicaciones y de mortalidad ²³. En la serie que reportamos, a todos los pacientes se les disminuyó la inmunosupresión, se suspendió el anticalcineurínico, se convirtieron a m-TOR y fueron tratados con rituximab según se especificó. Solo dos pacientes fueron tratados con R-CHOP con buena tolerancia. Uno los pacientes recibió de forma exitosa Rituximab más radioterapia holoencefálica para linfoma primario del sistema nervioso central, lo cual ha sido reportado por otros autores, a pesar de conocerse que penetra pobremente en esta localización ^26,27. Los dos pacientes con linfoma plasmablástico, el cual por definición es CD20 (-), recibieron también esta terapia, y estos dos pacientes fueron los que tuvieron recaída de la PTLD posteriormente, lo que indica que posiblemente el tratamiento solo con Rituximab no es suficiente en esta variedad histológica, ni en los pacientes que son CD20 (-). No encontramos en la literatura reportes de tratamiento de Rituximab para linfoma plasmablástico CD 20 (-); la mayor serie de pacientes con este tipo de PTLD cuenta con ocho pacientes en los que se observó una respuesta más completa y duradera con el uso de quimioterapia ²⁸.

El pronóstico de los pacientes con PTLD es variable entre los estudios. Una serie publicada por de Ghobrial et al.²⁹, que incluyó 107 pacientes a lo largo de 33 años, mostró una tasa de respuesta global del 58% sin diferencia entre los pacientes que recibieron o no Rituximab (solo el 27% en esta serie), lo cual es similar a lo reportado previamente por Leblond et al³⁰. Datos posteriores publicados por Evens et al.³¹, sugieren mejoría en los desenlaces, especialmente con la introducción temprana de terapias basadas en Rituximab, con supervivencia global del 73% versus 33% sin este medicamento (p= 0.0001), lo cual apoya el interés creciente en este tipo de terapias. En la presente serie, describimos una supervivencia del 87.5% durante una mediana de seguimiento de 34 meses, con una tasa de respuesta global del 87.5%.

Las limitaciones principales de nuestro estudio son la naturaleza retrospectiva del mismo, el bajo número de pacientes detectados, lo cual no permitió evaluar asociaciones con factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad o respuesta al tratamiento, el tiempo limitado de seguimiento y los sesgos en el tratamiento individual por ausencia de un protocolo estandarizado, así como el uso de diferentes co-intervenciones que limita la evaluación del efecto de las terapias individuales.

En conclusión, la PTLD es una complicación rara en los pacientes con trasplante renal pero que puede acarrear consecuencias catastróficas en términos de morbimortalidad y pérdida del injerto renal. En la actualidad no existen esquemas estandarizados de tratamiento, pero estos pacientes pueden ser tratados de forma exitosa con reducción de la inmunosupresión y esquemas basados en Rituximab, el cual es bien tolerado en los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido y además tiene la propiedad adicional de que protege al paciente del rechazo. La conversión a inhibidor de m-TOR si bien no se ha evaluado de forma prospectiva, es una estrategia que permite la suspensión completa del anticalcineurínico protegiendo la función del órgano trasplantado. Es importante con la evidencia actual y los estudios prospectivos disponibles, diseñar y proponer una estrategia de manejo protocolizada para este tipo de pacientes.