Introducción

La nueva enfermedad causada por el coronavirus COVID-19 fue reportada en la ciudad de Wuhan provincia de Hubei en China y se ha difundido rápidamente alrededor del mundo. Se han reportado pacientes contagiados en 210 países. El 12 de marzo fue declarada la pandemia por la Organización Mundial de la Salud ¹.

El SARS-CoV-2 es un beta-coronavirus de ARN monocatenario positivo. Similar al SARS y al MERS, el genoma codifica proteínas no estructurales como la proteasa tipo 3 quimotripsina, proteasa tipo papaína, le helicasa y la ARN polimerasa dependiente de ARN; y proteínas estructurales como glicoproteína de la espiga y proteínas accesorias ². Hasta el momento, no hay vacunas que estén aprobadas. Sin embargo, aproximadamente 37 laboratorios de investigación y centros académicos iniciaron a desarrollar la vacuna solo unas semanas después de los primeros reportes ³. El desarrollo de vacunas ya tiene un punto de inicio partiendo del conocimiento obtenido de las epidemias de SARS-CoV y MERS y la selección de antígenos basadas en estas. Sin embargo, para que una vacuna tenga un perfil de seguridad consistente en todas las poblaciones y pueda imitar la respuesta inmunológica, se necesitarían varios meses en caso de éxito ⁴.

La otra opción sería desarrollar nuevas moléculas que permitan tratar la enfermedad de acuerdo a su estadio; sin embargo, este proceso podría ser aún más lento. Además de que el desarrollo de medicamentos de novo tiene lugar en un ambiente donde los hallazgos de la investigación preclínica podrían no ser replicados ⁵. Igualmente, cuando se hagan investigaciones en seres humanos sobre nuevas moléculas, es necesario hacerse varias preguntas que podrían mejorar los diseños, y evitar algunos fracasos; preguntas como si ¿el medicamento alcanzo el blanco? ¿El medicamento modificó el blanco? ¿Cuál fue la dosis respuesta? Y ¿cuáles son las características de los pacientes del estudio?, Para responder a estas preguntas se necesitan recursos financieros y tiempo que en muchas ocasiones deben ser abundantes ⁶.

De acuerdo con los avances en tecnología y en conocimiento de la enfermedad humana, el traslado de esos beneficios en avances tienen gran expectativa; los desafíos de la industria farmacéutica son grandes y desgastantes ⁷ los costos y el tiempo requerido para el desarrollo de un medicamento han hecho que el trabajo con la industria sea menos atractivo para los investigadores ⁸ y aún más en la crisis económica mundial secundaria a la pandemia.

Debido a esto, la estrategia que podría ofrecer resultados en menor tiempo, con mejores niveles de seguridad y a más bajo costo es la conocida como Drug Repurposing o Reposicionamiento de Medicamentos. Esta estrategia consiste en identificar nuevos usos de medicamentos aprobados diferentes a la indicación original terapéutica ⁹, se diferencia del uso Off Label en que requiere investigación y desarrollo para conseguir la aprobación de agencias regulatorias ¹⁰. Tiene varias ventajas; primero, el riesgo de fallas por toxicidad es bajo, debido a que el medicamento es suficientemente seguro y en estudios preclínicos y en humanos en estudio temprano han sido probados; Segundo, el tiempo es reducido ya que estudios preclínicos y de seguridad ya se han realizado y tercero los recursos necesarios son menores ¹¹. Estas ventajas pueden generar una rápida recuperación de la inversión (300 millones de dólares en reposicionamiento contra 2-3 billones de dólares en el estudio de una nueva molécula) y en caso de falla hay menor perdida ¹². Cerca de 3,422 medicamentos que han sido descritos en ensayos clínicos con humanos, se encuentran en fase de comercialización alrededor del mundo, por lo que la posibilidad de selección es amplia ¹³.

Tres actores se han identificado en el campo del repurposing; la academia, los institutos de investigación y por supuesto, la industria farmacéutica, cada uno con características particulares. En la academia y los institutos de investigación, hay menos necesidad de éxito económico o comercial, pero dependen de la consecución de recursos provenientes del estado u otro financiador; por otra parte la industria farmacéutica cuenta con la plataforma completa para hacer los ensayos, pero no siempre están motivados porque muchos países no reconocen las patentes de segundo uso ¹⁴.

Entre las enfermedades en las que los investigadores están utilizando el reposicionamiento se encuentran el cáncer (talidomida, metformina, clorpromazina, digoxina, doxiciclina) ^15-17, enfermedades neurodegenerativas como Parkinson (ambroxol, amantadina) ¹⁸, enfermedades víricas e infecciosas (azitromicina, ácido micofenolico) ^19,20, asma y alergias (ruxolitinib, imatinib, metformina) ²¹, dolor neuropático (gabapentina, amitriptilina) ²², enfermedad renal (levosimendan, allopurinol) ²³ y enfermedad cardiovascular - pulmonar (taladafil, fasudil) ^24-26.

Los mejores ejemplos de Drug Repurposing están en el sistema cardiovascular, desde el uso de aspirina como antiagregante plaquetario ²⁷, a la aprobación de Sildenafilo, un medicamento utilizado previamente para la disfunción eréctil que es ahora el tratamiento de primera línea en la hipertensión pulmonar ^28,29.

Alternativas terapéuticas en el manejo de la infección por SARS-COV-2

Desde que se iniciaron a conocer los primeros reportes de coronavirus a finales del 2019 en China, se han iniciado estudios con medicamentos aprobados para otras enfermedades. A la fecha, hay 908 estudios registrados en www.clinicaltrials.gov; de estos, 560 estudios de intervención en donde están incluidos ensayos clínicos de reposicionamiento en Covid-19 en su mayoría provenientes de China ³⁰.

La cloroquina, que inicialmente fue aprobada para el tratamiento de la malaria ³¹, y que ha sido estudiada en aproximadamente 400 enfermedades, con el primer ensayo en 1946 ³², fue evaluada para el tratamiento de la infección por SARS-CoV del 2003 ³³ y ahora en la pandemia por SARS-CoV-2 ³⁴. Hidroxicloroquina, un análogo de la cloroquina, es un medicamento ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes sistémicas ³⁵, es el fármaco más estudiado en la actualidad para COVID-19. La hidroxicloroquina se metaboliza en el hígado y se elimina por vía renal luego de 30 a 50 días, es un 4-aminoquinolona con propiedades inmunosupresoras, antiautofágicas y antimalarial. Aunque su mecanismo de acción es desconocido, puede suprimir la función inmune interfiriendo con el procesamiento y presentación de antígenos ^36,37. Es un medicamento con un riesgo/beneficio superior al de la cloroquina y permite utilizar dosis superiores. En COVID 19, están registrados 133 ensayos clínicos, tomando diferentes grados de severidad, que va desde uso profiláctico en población general y en trabajadores de salud ³⁸, a pacientes con síndrome respiratorio agudo grave (SARS). Se cree que tal como sucedió con SARS-CoV, se podría reducir la carga viral de pacientes en estadios pre y post infección, además de disminuir la expresión de CD154 en las células T. ³⁹

Los resultados obtenidos hasta el momento son controversiales, mientras por un lado, han reportado que el tratamiento con hidroxicloroquina no generó efectos adicionales al tratamiento estándar y en su lugar incrementó el riesgo de soporte ventilatorio ⁴⁰; por otro, investigadores Franceses documentaron que la adición de azitromicina al tratamiento de hidroxicloroquina puede generar efectos sinérgicos al mejorar la eliminación del virus cuando son utilizadas en conjunto. Es necesario aclarar que son estudios preliminares y que requieren amplios tamaños de muestra para generar una conclusión definitiva ⁴¹. Esta mezcla se está estudiando en el tratamiento de pacientes con y sin complicaciones (Tabla 1).

Otro grupo de medicamentos que se están ensayando para combatir la pandemia son los antivirales. En Wuhan, más del 85% de los pacientes recibieron medicamentos como Oseltamivir, Remdesivir, Ganciclovir, Lopinavir/Ritonavir, Ribavirina ^42,43. Estos antivirales han sido combinados con corticoesteroides sistémicos e inhalación de interferón en el tratamiento de pacientes con complicaciones severas ⁴⁴. Con Remdesivir, se lograron resultados satisfactorios; se obtuvo mejoría clínica en un 68% de los pacientes con SARS; con reducción significativa de la mortalidad, días de hospitalización y días de ventilación mecánica; este estudio fue desarrollado con pacientes de Estados Unidos, Japón, Italia, Austria, Francia, Alemania, Holanda, España y Canadá ⁴⁵, sin embargo, así como con Hidroxicloroquina; su efectividad deberá ser contrastada con más ensayos clínicos y en más pacientes.

La inmunoterapia ha mostrado efectividad en el tratamiento de enfermedades infecciosas, el uso de anticuerpos monoclonales es una nueva era en la prevención de estas, por su versatilidad y especificidad ^46,47, La terapia con anticuerpos que se enlacen con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2, podrían bloquear la entrada del virus a la célula ^48,49. Con esta hipótesis, hay 15 ensayos con anticuerpos monoclonales registrados en Clinical Trials de los cuales se están realizando solamente en pacientes complicados, ninguno en paciente estable o en profilaxis.

Famotidina, un antagonista de los receptores H2 de histamina; ha demostrado efectos en el sistema inmune ⁵⁰. Está siendo estudiado actualmente y resultados obtenidos en pacientes en China, pueden generar expectativas positivas, actualmente en Estados Unidos, están en fase de reclutamiento; la reducción significativa de la mortalidad y su baja probabilidad de efectos adversos genera un atractivo para los investigadores ^51,52. Glucocorticoides (Metilprednisolona y Dexametasona) como monoterapia con resultados discretos ⁵³, o acompañando otros medicamentos como talidomida ⁵⁴; antiinflamatorios como la colchicina ⁵⁵ o medicamentos que aún no tienen su mecanismo de acción claro como la pirfenidona, están siendo estudiados para ser reposicionados en Covid-19; Fármacos con usos distintos entre sí, que pretenden ahora combatir la pandemia.

China y Estados Unidos lideran la mayor parte de los ensayos, sin embargo, países como Italia, España, Reino Unido, Canadá, Dinamarca ⁵⁶ también participan en la búsqueda de un medicamento que pudiese cambiar el rumbo de una crisis que por el momento solo se puede comparar con las guerras mundiales de inicios del siglo XX. Con todas las limitaciones, los ensayos de reposicionamiento son una estrategia atractiva, que proporcionan la posibilidad de combinaciones que busquen sinergismo ⁵⁷; la búsqueda de estos tratamientos son obligaciones adquiridas por la ciencia y la salud pública.

Estudios para evaluar el reposicionamiento de medicamentos

Hay controversias sobre las recomendaciones máximas y mínimas y los requerimientos esenciales para conducir un buen ensayo clínico de reposicionamiento de medicamentos. La infraestructura, la preparación de productos, materiales, protocolos, formas de reporte, bases de datos, estadísticas, monitoreo y reportes, así como las evaluaciones de laboratorio muchas veces son insuficientes ⁵⁸ y su disponibilidad es reservada, situación que se atenúa con la pandemia ⁵⁹. por lo que las recomendaciones máximas deberían ser flexibles al momento de aprobar estudios.

La iniciativa COVID-19 Clinical Research Coalition establece pautas flexibles que permitan desarrollar investigación; refiere que no se debe ser controlar la agenda de investigación, sino facilitarla; y se proponen 4 objetivos: primero, facilitar las revisiones rápidas por parte de los comités de ética y las agencias regulatorias; segundo, facilitar los permisos para la importación de medicamentos y materiales así como se hizo con los ensayos de la vacuna para Ebola; tercero, asegurar estrategias simples de recolección de datos suficientes para robustecer los análisis de eficacia y cuarto, proveer un marco de referencia a los gobiernos para compartir los resultados obtenidos antes de realizar las publicaciones en revistas científicas ⁶⁰. El cumplimiento de estos objetivos, permitirán hacer estudios en tiempos más cortos y con los recursos suficientes para asegurar la calidad. Es así como la Food and Drug Administration FDA en Estados Unidos ⁶¹, y el INVIMA en Colombia, aprobaron vía fast track el uso de hidroxicloroquina en pacientes hospitalizados.

Para avanzar y generar resultados rápidos y confiables, se podría pensar en hacer una prueba de concepto, double blind, add-on event-driven. En los estudios Add-On, un grupo recibe el tratamiento estándar, mientras el otro grupo además del tratamiento estándar reciben el medicamento a probar. Al usar estos estudios, la comparación de eficacia relativa o absoluta podría ser obtenida en cortos periodos de tiempo ⁶². La FDA reconoce los diseños Add-On en oncología, desordenes del comportamiento, estudios del VIH y falla cardiaca ⁶³. En esta metodología se desarrollan procesos con el tiempo y se producen resultados que se convierten en eventos que finalmente conducen a resultados adicionales a medida que se desarrolla la narrativa ⁶⁴.

A diferencia de la mayoría de enfermedades, hasta el momento no existen tratamientos comprobados para COVID-19, es por esto que hay 183 estudios registrados que utilizan placebo como comparador del medicamento a re-proponer ^65-67. Se espera que los comités de ética estén dispuestos a cumplir con las necesidades que el conflicto ético que el grupo placebo genera, con actualización suficiente para controlar los aspectos éticos sin impedir la ejecución de los proyectos. Probablemente existirán problemas, uno de ellos sería el ingreso de participantes vinculados al sistema de salud que podrían “sabotear” el estudio, tomando el medicamento sin pertenecer al grupo experimental o probando al mismo tiempo otro fármaco con la esperanza de evitar un contagio o de tratar la enfermedad.

Conclusión

En conclusión, la difusión de estos hallazgos debe ser responsable evitando la evidencia anecdótica ⁶⁸. Las diferencias de concentraciones plasmáticas de los medicamentos de persona a persona podrían generar más reacciones adversas, y por eso, ensayos clínicos rápidos, pero con alta calidad científica deben ser realizados ³⁸. Mientras llega la vacuna, el reposicionamiento de medicamentos, seguirá siendo la primera estrategia de investigación contra esta crisis, que por el momento, ha cambiado el ritmo de vida de la humanidad.