Introducción

Como se puede apreciar en: https://coronavirus.jhu.edu/map.html, (última consulta 23-10-20), la baja incidencia de casos de COVID-19 en el continente africano nos impulsó a evaluar la influencia de la distribución de Ivermectina en algunos países africanos. Este programa contra la enfermedad conocida como ceguera de los ríos (oncocercosis) comenzó en 1989 y continuó en 1995 cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó el Programa Africano para el Control de la Oncocercosis (APOC). El principal objetivo del programa APOC fue el establecimiento de un tratamiento sostenible con Ivermectina, dirigido por la comunidad (TSDC) y un control de vectores con métodos ambientalmente apropiados.

APOC es un programa de colaboración que incluyó 19 países, donde participaron activamente los Ministerios de Salud y las comunidades, varias ONG´s internacionales y locales, el sector privado (Merck & Co., Inc.), países donantes y agencias de la ONU. El Banco Mundial y la OMS actuaron como agente fiscal y como organismo ejecutor, respectivamente. El tratamiento coordinado por la comunidad con ivermectina fue la estrategia de administración de APOC. Con el propósito de lograr la sostenibilidad, las comunidades locales fueron empoderadas para administrar y distribuir Ivermectina en sus propias comunidades. El programa, que se extendió hasta el año 2015, tenía como objetivo tratar a más de 90 millones de personas anualmente en los 19 países, protegiendo a una población con riesgo de 115 millones y poder prevenir más de 40,000 casos de ceguera cada año ^1,2. En 1998, el Programa se expandió a algunos países asiáticos para combatir la filariasis linfática y los países APOC continuaron usando Ivermectina, en asociación con Albendazol ³.

El propósito de este estudio ecológico fue comparar las tasas de mortalidad y la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) de dos grupos de países africanos, un grupo expuesto a la distribución comunitaria masiva de Ivermectina y otro grupo de países que no estuvieron expuestos al medicamento.

Materiales y Métodos

Con datos de Worldometer COVID-19 Data ⁴, clasificamos los 54 países africanos en dos grupos: grupo APOC que comprende 19 países que tenían programas nacionales usando Ivermectina, y un grupo NO APOC con el resto de 35 países africanos. La Figura 1A muestra un mapa con los países africanos, según la participación en el Programa APOC.

Figura 1 Programa africano de control de la oncocercosis (APOC) y Covid-19. 1A. Países que participaron en el APOC. Países APOC: Angola, Burundi, Camerún, República Centroafricana, Chad, Congo, República Democrática del Congo, Etiopía, Guinea Ecuatorial, Gabón, Kenia, Liberia, Malawi, Mozambique, Nigeria, Ruanda, Sudán, Tanzania y Uganda. Países NO APOC: Sudáfrica, Egipto, Marruecos, Argelia, Ghana, Senegal, Libia, Costa de Marfil, Zambia, Guinea, Namibia, Túnez, Zimbabwe, Mauritania, Djibouti, Eswatini, Cabo Verde, Gambia, Somalia, Eritrea, Seychelles, Malí, Botswana, Guinea-Bissau, Benin, Sierra Leona, Burkina Faso, Togo, Lesotho, Níger, Sudán del Sur, Santo Tomé y Príncipe, República de Madagascar, Comoras, Mauricio. 1B. Tasas diarias de mortalidad de COVID-19 por millón habitantes, según tiempo y país APOC. 

Utilizamos el modelo de regresión de Poisson generalizado para obtener estimaciones del efecto del estado de APOC sobre las tasas acumuladas de infección y mortalidad causadas por el SARS-CoV-2. Los modelos incluyeron características de los países para ajustar por las diferencias socioeconómicas entre países que podrían afectar la capacidad y la calidad de respuesta a la pandemia. Para medir el impacto de las posibles variables de confusión como la salud, la educación y el nivel de vida, decidimos controlarlas mediante el Índice de Desarrollo Humano (IDH) ⁵. El IDH es una media geométrica de índices normalizados de las tres dimensiones clave del desarrollo humano: la salud, evaluada por la esperanza de vida al nacer; la educación, medida por la media de años de escolaridad para adultos ≥25 años y el nivel de vida medido por la renta nacional bruta per cápita. Si bien no refleja la pobreza, la seguridad, el empoderamiento o las desigualdades, consideramos que es el mejor indicador que representa la situación global de un país ⁵.

Consideramos a los países con tasas inusualmente altas (en comparación con el resto de países) como "valores atípicos verdaderos" (es decir, valores correctos pero inusuales) y los representamos con variables indicadoras como predictores en los modelos. Este enfoque nos permitió evaluar las tasas estimadas con y sin esos efectos relacionados con el país. Todas las pruebas se realizaron con dos colas y una p <0.05 se consideró estadísticamente significativa. R (R Core Team, 2020) ⁶ y STATA versión 16 se utilizaron para todos los análisis estadísticos.

Resultados

Se observan diferencias notables en la evolución de la mortalidad por COVID-19 (Figura 1B). Los países APOC parecen tener tasas más bajas. El análisis de los datos crudos, como se muestra en la Tabla 1, indica que los países APOC tuvieron menores tasas de infección (como lo indica la baja detección de casos) y tasas de mortalidad por COVID-19 (p <0.001). La proporción de las tasas de mortalidad fue 0.12 (IC 95%: 0.12-0.13) y la proporción de las tasas de infección fue de 0.16 (IC 95%: 0.16-0.16), lo que indica que el grupo APOC se asoció con tasas de mortalidad e infección más bajas en comparación con los países no-APOC, es decir 88% y 84%, respectivamente. Además, los países APOC también tuvieron un menor número de casos detectados y una menor frecuencia de pruebas.

La mortalidad, la detección de nuevos casos y el número de pruebas realizadas se asociaron positiva y significativamente con el IDH. La Figura 2 muestra la tasa de mortalidad acumulada de COVID-19 por millón de habitantes en los países APOC, en comparación con los países NO APOC

Figura 2 Tasa de mortalidad acumulada por índice de desarrollo humano en APOC en comparación con países NO APOC. Diagrama de dispersión con marcadores ponderados (población). 

Sudáfrica, un país NO APOC y el país más poblado de nuestro conjunto de datos con 5 millones de habitantes ⁵, contribuyó con el mayor número de casos y muertes. En Sudáfrica, las muertes y las infecciones esperadas fueron 5.70 y 3.15 veces más altas (p <0.001) que en los países NO APOC. Incluimos una covariable de indicador para Sudáfrica en todos los modelos.

Después de ajustar por el número de pruebas realizadas y el nivel de IDH, el número esperado de muertes por COVID-19 fue 28% menor (RR= 0.72, IC 95%: 0.67-0.78) y también, un 8% menos en las infecciones (RR = 0.92, IC 95%: 0.91-0.93) en los países APOC (p <0.001). El número de muertes se duplicó (RR= 2.39, IC 95%: 2.33-2.46) y el número de infecciones aumentó un 69% (RR= 1.69, IC 95%: 1.68-1.70) por cada desviación estándar por encima de la media del IDH. La aparente reducción en la tasa de muerte por Covid-19 en los países APOC (en comparación con los NO APOC) fue 3.5 más que la aparente reducción en la tasa de infección en los mismos países cuando se ajustó por las mismas covariables (Tabla 2).

Las tasas de mortalidad se asociaron directamente con el IDH en todos los países africanos, mientras que el número de infecciones se asoció inversamente en los países APOC, es decir, cuanto mayor es el IDH, menor es el número esperado de infecciones. En las regiones africanas con IDH por encima de las medias del puntaje Z, el número esperado de muertes e infecciones fue menor en los países APOC. Por el contrario, en las regiones con el puntaje Z del IDH más bajo (menos de 0), el número estimado de muertes e infecciones fue menor en los países NO APOC en comparación con los países APOC (Figura 1S suplementaria complementaria).

Discusión

En ningún país se conoce con certeza el número total de sujetos infectados por el SARS-CoV-2 dentro de su territorio. Solo tienen un número aproximado que es proporcionado por las personas que se realizan la prueba de diagnóstico. Por este motivo, el número de pruebas realizadas determina en gran medida el recuento de casos confirmados de la enfermedad. En los países desarrollados el número de pruebas realizadas puede alcanzar mayores proporciones con respecto a la población, como Islandia que le hizo diagnóstico casi a la mitad de su población, 483 pruebas por cada mil personas ⁷, sin embargo, en el continente africano las pruebas realizadas pueden ser tan baja como en Sudán del Sur 1,072 o Egipto 1,311 por millón de habitantes ⁴.

La diferente calidad de los servicios de salud podría explicar las diferencias en la infección (detección) de casos y en la mortalidad. El índice de la OMS para la calidad de los servicios de salud varía de NA (sin datos disponibles) a ALTA calidad. Siete de los países incluidos en este estudio tenían informes aceptados por la OMS, todos estaban en el grupo NO APOC, por lo que el subregistro podría ser la razón de la ausencia de casos y muertes ^8,9. Sin embargo, Mauricio y Seychelles (consideradas de calidad alta e intermedia) informaron 10 y 0 muertes respectivamente. Mientras que Egipto y Cabo Verde, clasificados como de baja o muy baja calidad, notificaron un número significativo de casos y muertes. Etiopía y Nigeria, incluidos en la categoría NA y pertenecientes al grupo APOC, reportaron un total de 1,396 y 1,127 muertes respectivamente. Parece poco probable que la calidad de los informes pueda explicar las diferencias observadas.

Un IDH alto indica una mayor esperanza de vida, una mejor educación y un mayor nivel de vida. Nuestros resultados coinciden con otros investigadores, que muestran mayores tasas de infección y de muerte asociadas a un IDH elevado ^10,11. Esto se puede explicar, porque el componente “la esperanza de vida al nacer se asocia a un mayor porcentaje de población >65 años. Nuestro grupo NO APOC tenía una población más grande en la categoría >65 y mayor esperanza de vida (9 años) que el grupo APOC. Por eso es crucial controlar esta variable de confusión.

Mbow ¹², analizó la baja morbimortalidad por COVID-19 en África en comparación con los países europeos y EE. UU., Concluyó que es poco probable que se deba a la raza, o a la calidad de los informes y el registro de defunciones, o a la diferente composición por edad de la población, el rigor del encierro u otros aspectos socioculturales. Mbow mencionó que los estudios de pacientes africanos con COVID-19 muestran claras diferencias en los perfiles de activación, proinflamatorios y de memoria de las células inmunes en comparación no solo con los europeos sino también entre africanos con alta y baja exposición a microorganismos y parásitos. También sugiere que el virus puede propagarse de manera diferente y con un resultado atenuado en África ¹².

No se sabe si un efecto de la Ivermectina residual aumenta el número de asintomáticos en los países APOC. También se desconoce si existen diferencias en la susceptibilidad entre poblaciones de diferentes países o regiones africanas. La Ivermectina se considera un fármaco de elección para diversas enfermedades parasitarias y virales y se ha demostrado que tiene efectos in vitro contra el SARS-CoV-2 ^13-16. Algunos estudios clínicos sugieren un impacto ^17,18. Actualmente hay más de 50 ensayos en curso en todo el mundo ¹⁹. Existe la necesidad de ensayos clínicos bien diseñados para determinar de manera concluyente los beneficios de este fármaco en los humanos.

El Programa Mundial de la OMS para eliminar la filariasis linfática ha utilizado Ivermectina en asociación con Albendazol en varios países asiáticos ²⁰. En 2019, 1.2 millones de personas en Haití y República Dominicana recibieron Ivermectina como parte de la estrategia preventiva de la filariasis linfática. Sin embargo, en un esfuerzo por reducir el riesgo de COVID-19, se suspendieron el 1 de abril de 2020 todas las campañas de tratamiento masivo, después de una guía provisional de la OMS ²¹. Sería interesante observar la evolución de las infecciones y la mortalidad en estos países.

Una limitación de este estudio es que analizamos las tasas acumuladas hasta una fecha específica. Los análisis más detallados deben considerar los efectos del país (es decir, las intersecciones aleatorias) y las covariables que varían en el tiempo (por ejemplo, la tasa de prueba) en un marco de modelo mixto de Poisson.

En general, las razones por las diferencias entre países APOC y NO APOC no están claras. Sin embargo, los datos sugieren que la campaña preventiva masiva de salud pública en algunos países africanos con el uso masivo de Ivermectina en la comunidad tuvo un efecto contra el COVID-19, sin ser dirigido contra este.