Introducción

La hipertensión es la complicación médica más frecuente del embarazo ¹, y la presentación clínica más grave de los trastornos hipertensivos del embarazo es la preeclampsia, una condición que se asocia de modo significativo con la morbilidad y mortalidad materna y perinatal.

La preeclampsia es la principal causa de muerte materna en el mundo occidental. Se trata de un trastorno multiorgánico que implica la ocurrencia de hipertensión de aparición de novo (>140/90 mmHg) y proteinuria en mujeres con al menos 20 semanas de embarazo ². La presentación clínica y la dinámica de la preeclampsia son variables; por ejemplo, no siempre se encuentra la hipertensión y la proteinuria ³. Cuando no se presenta la proteinuria, el diagnóstico de preeclampsia se basa en la aparición de hipertensión acompañada de un recuento bajo de plaquetas (por debajo de 100,000/mL), alteración de la función hepática (indicada por niveles séricos de transaminasas del doble de las concentraciones normales), insuficiencia renal (señalada por niveles séricos de creatinina superiores a 1,1 mg/dL o por niveles séricos de creatinina del doble de los presentes en la función renal normal), edema pulmonar o presentación de novo de alteraciones cerebrales o visuales ².

La preeclampsia afecta a 3 a 8% de las mujeres embarazadas, dependiendo de la población y la región en estudio y de la definición de preeclampsia que se utilice ^4,5. En Perú, la incidencia de preeclampsia es más del 10% en varias regiones ³ y causa el 22% de las muertes maternas.

Los factores comunes asociados al desarrollo de la preeclampsia en los países desarrollados son la obesidad, la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia, mientras que en los países en vías de desarrollo los factores asociados son la procedencia étnica, los malos hábitos nutricionales, las infecciones subclínicas y otras características socioeconómicas ⁶.

La etiología de la preeclampsia todavía se desconoce. Sin embargo, se ha descubierto que factores genéticos provocan una adaptación inmunitaria defectuosa ⁷, que conduce a la invasión inadecuada del trofoblasto y al desarrollo inapropiado de la placenta. La infiltración anormal del citotrofoblasto endometrial genera trastornos arteriales, como la pérdida de elasticidad que afecta la remodelación vascular y perjudica el suministro de sangre al feto ^8,9. Como resultado, se desarrollan isquemia e hipoxia placentarias, así como estrés oxidativo y endoteliosis ⁶, que comprometen la placenta e importantes órganos y sistemas maternos. El estrés oxidativo estimula al sincitiotrofoblasto a liberar citoquinas proinflamatorias, exosomas, factores antiangiogénicos y ADN fetal libre en la circulación materna ^4,10.

Las complicaciones pueden surgir en cualquier momento del embarazo, con frecuencia de forma subrepticia y grave. Antes del desarrollo clínico de la enfermedad, se produce vasoespasmo, se activa la cascada de coagulación y se reduce el volumen plasmático. Los efectos son más perjudiciales cuando la preeclampsia aparece de forma precoz, y de esta forma se produce una restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y se puede ocasionar prematuridad ³.

Además, se acelera la senescencia de la placenta ¹¹, aumenta en sangre materna la concentración de citoquinas proinflamatorias, ADN fetal libre, leptina, restos apoptóticos de la placenta y tirosina quinasa soluble tipo fms (sFLT1), mientras disminuyen los niveles del factor de crecimiento placentario (PlGF) ¹².

No existe método que pueda predecir la aparición de la preeclampsia, y no hay cura para esta afección, salvo el nacimiento del feto y la placenta. La preeclampsia suele resolverse poco después del parto. Sin embargo, los estudios epidemiológicos asocian a la preeclampsia con trastornos metabólicos, cardiovasculares y cerebrales ^2,13-15 que aparecerán más tarde en la madre y el niño y, en perspectiva, pueden tener gran impacto en la discapacidad y el gasto en salud pública ^15-17.

Los estudios de epidemiología genómica y genética han encontrado una asociación entre la preeclampsia y ciertos genes ^7,18, polimorfismos y otros marcadores moleculares e inflamatorios ^7,8,19,20. Por lo tanto, la detección de estos biomarcadores en una fase temprana de la gestación nos permitirá predecir y manejar adecuadamente la preeclampsia.

En la placenta se producen varias proteínas pro y antiangiogénicas desde el inicio del embarazo; estas sustancias desempeñan un papel en la disfunción endotelial y el riesgo de presentación de la preeclampsia ^9,20. Los factores angiogénicos más importantes ^21,22 son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ²² y el factor de crecimiento placentario (PGF) ²³. Las sustancias antiangiogénicas se expresan abundantemente en la preeclampsia y causan disfunción y daño en las células endoteliales maternas ^1,3,24, lo que tiene consecuencias negativas para la madre y el feto. Los genes que codifican los factores antiangiogénicos importantes incluyen el gen del factor soluble similar a la tirosinasa (sFLT-1), el gen del VEGF tirosina quinasa soluble similar al Fms -1 (VEGFR-1) ²⁵ y los polimorfismos del gen de la endotelina-1 ^26,27.

Debido a la alta prevalencia de preeclampsia en el Perú y considerando que el estrés oxidativo induce al sincitiotrofoblasto a liberar citoquinas proinflamatorias, exosomas, factores antiangiogénicos y ADN fetal libre en la circulación materna ^4,10, se consideró necesario investigar biomarcadores en mujeres peruanas preeclámpticas y determinar su utilidad para predecir, prevenir y manejar la preeclampsia. Esta investigación evalúa en mujeres peruanas preeclámpticas y gestantes sin preeclampsia, los polimorfismos genéticos VEGF +936 C/T y 405 +G/C, IL-6 -174 G/C, IL-1B -511C/T ²⁸, ApoA-1 -75 G/A y ApoB-100 XbaI . Nuestros hallazgos aumentan nuestro conocimiento sobre los factores genéticos asociados a la preeclampsia, un tema de investigación emergente en el Perú.

Materiales y Métodos

Este estudio es observacional y asociativo tipo casos y controles, realizado entre 2012 y 2018. Las instituciones participantes fueron el Instituto de Investigaciones Clínicas y el Centro de Investigación en Bioquímica y Nutrición de la Facultad de Medicina y la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de San Marcos, Lima, Perú. Las gestantes fueron enroladas en el Hospital Docente Madre-Niño San Bartolomé, institución pública administrada por el Ministerio de Salud del Perú.

Se definió como preeclámptica a la gestante con presión arterial de >140/90 mmHg y proteinuria de ≥300 mg/24 h (>1+ con tira reactiva), según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, actualizada en el año 2000 ¹.

El método de muestreo fue no probabilístico (por conveniencia). Los criterios de inclusión para el grupo de preeclampsia fueron los siguientes: gestantes de ≥18 años de edad con diagnóstico de preeclampsia grave en la segunda mitad del embarazo, confirmada por datos clínicos y de laboratorio, y que habían firmado un consentimiento informado. Se excluyeron las gestantes sin proteinuria o con hipertensión crónica, diabetes y otras condiciones médicas, así como las que tenían información incompleta. Para el grupo de control, los criterios de inclusión fueron los siguientes: gestantes de ≥18 años de edad, aparentemente sanas, sin preeclampsia y sin enfermedades relevantes y que firmaron el consentimiento informado. La Tabla 1 presenta el número de casos y controles estudiados para cada polimorfismo genético.

Se obtuvo la aprobación del protocolo de investigación por parte del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de San Marcos y del comité de ética del hospital participante. Se llenó una ficha clínica ad hoc con los datos de la madre y del recién nacido. Se obtuvo el consentimiento informado firmado por cada participante. Se extrajo muestras de sangre (5 mL) de la vena antecubital de las participantes, que fueron conservadas en un refrigerador y después transportadas al laboratorio. Se extrajo el ADN de las muestras de sangre usando kits comerciales y luego se determinaron los genotipos y alelos de los genes investigados.

Los datos maternos ingresados a la ficha ad hoc fueron los siguientes: edad, estado civil, estatura, peso, antecedentes médicos personales (hipertensión, preeclampsia previa, diabetes mellitus, neuropatía, cardiopatía y síndrome metabólico), antecedentes médicos familiares (hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, síndrome metabólico y otras afecciones), número de embarazos, partos prematuros, recién nacidos de peso bajo, niveles de hemoglobina, tipo de parto, edad gestacional en el momento del parto y estancia hospitalaria (en días). Los datos de los recién nacidos fueron: peso, puntuaciones de Apgar a 1 y 5 minutos, edad gestacional, complicaciones (sufrimiento fetal, distrés respiratorio y asfixia perinatal), RCIU, prematuridad, síndrome de dificultad respiratoria, ictericia, infección, muerte fetal, muerte neonatal, malformaciones y estancia hospitalaria (en días).

Para el análisis genético molecular se utilizó la técnica PCR-RFLP, empleándose protocolos específicos para cada gen y garantizándose las condiciones óptimas de laboratorio. Los genotipos referenciales de los polimorfismos fueron confirmados por secuenciamiento automático de Sanger.

Polimorfismo IL-6 -174G/C

Para la amplificación se usaron los cebadores específicos F: 5'TGACTTCAGCTTTAC TCTTTGT'3 y R: 5'CTGATTGGAAACCTTATTAGG'3 para la amplificación, y la enzima de restricción SfaNI para la digestión, según Berthold ³². En la Figura 1 se reportan los genotipos GG y GC obtenidos por PCR-RFLP y el secuenciamiento de Sanger.

Figura 1 Determinación de los genotipos del polimorfismo -174 G/C en el gen IL6. Izquierda: geles de agarosa con genotipos homocigotos GG (140 y 58 bp) y heterocigotos GC (198, 140 y 58 bp) determinados por PCR-RFLP con SfaNI como enzima de restricción ³². Derecha: cromatogramas obtenidos por secuenciamiento automático de Sanger que confirman los genotipos GG y CC (marcados con flechas).  

Resultados

Las participantes de los proyectos de preeclampsia entre los años 2012 y 2017 fueron en total 450, siendo excluidas 22 gestantes por las siguientes razones: criterios de inclusión no cumplidos para cualquiera de los dos grupos, datos incompletos, presencia de una enfermedad relevante, coagulación de las muestras de sangre, falta de voluntad para participar o falta de amplificación de la muestra.

Los resultados de las frecuencias alélicas y genotípicas, equilibrio de Hardy-Weinberg, asociación estadística y odds ratio se presentan en la Tabla 2.

Las frecuencias genotípicas de los polimorfismos VEGF +936C/T y +405G/C en los controles se encontraron en equilibrio de Hardy-Weinberg; sin embargo, en los casos estuvieron en desequilibrio, lo que indica la influencia de otros factores.

No se halló asociación entre los genotipos y alelos del polimorfismo VEGF +936 C/T y la preeclampsia (p= 0.062 y p= 0.434). Las diferencias entre las frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo VEGF +405 en los casos y controles, no fueron significativas (p= 0.256 y p= 0.356), Sin embargo, se destaca que las proporciones de heterocigotos GC (69.2%) y del alelo C (47.4%) fueron mayores en las mujeres preeclámpticas respecto a los controles.

Respecto al polimorfismo IL6 -174 G/C, las frecuencias alélicas y genotípicas, en equilibrio de Hardy-Weinberg, mostraron patrones de distribución diferentes entre las mujeres preeclámpticas y los controles. Bajo un modelo codominante, se consideran de riesgo y con diferencias significativas, el genotipo GG (OR= 9.750, IC 95%: 1.744-54.525, p= 0.004, con el genotipo CC como referencia) y el alelo G (OR= 2.816, IC 95%: 1.281-6.191, p= 0.011, con el alelo C como referencia), siendo las frecuencias mayores en los casos.

En lo referente al polimorfismo IL-1β -511C/T, no se encontraron diferencias significativas en las frecuencias de los genotipos TT y CT+CC entre los casos y los controles (p> 0.946). El CC homocigoto fue el genotipo más frecuente (más del 50%) en ambos grupos. Para los alelos C y T, igualmente, las diferencias no fueron significativas (p= 0.863).

Las frecuencias genotípicas del polimorfismo ApoA-1 -75G/A en los casos y controles se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg, así como los controles para el polimorfismo ApoB100 2488C/T (XbaI); sin embargo, las gestantes preeclámpticas estuvieron en desequilibrio. En general, las frecuencias de los genotipos y alelos para ambos polimorfismos ApoA-1 -75G/A y ApoB100 2488C/T (XbaI), entre los casos y controles, no presentaron diferencias significativas (p >0.05) y no estuvieron asociados con la preeclampsia.

Discusión

La causa de la preeclampsia sigue siendo desconocida y no hay métodos para prevenir o tratar esta enfermedad. Además, esta complicación obstétrica puede aparecer de forma inesperada en cualquier mujer embarazada ³.

Se ha observado una asociación entre la preeclampsia y los antecedentes familiares de las embarazadas, y se considera que un factor genético está implicado en su origen. Hasta 2012 se habían descrito 178 genes asociados a la preeclampsia ³⁵. En 2014, entre más de 22 millones de registros de PubMed se encontraron 28,000 artículos relacionados con la preeclampsia, incluyendo 729 artículos que se referían a 535 genes y variantes genéticas con asociación ‘significativa’ con la preeclampsia ³⁶.

Se han descrito polimorfismos genéticos específicos, incluyendo genes de factores angiogénicos y antiangiogénicos, en gestantes con preeclampsia. Un factor angiogénico es el VEGF, que desempeña un papel crucial en la vasculogénesis y la permeabilidad vascular. Suele expresarse en niveles óptimos tras una adecuada placentación del blastocisto ^37,38. El VEGF está regulado genéticamente; algunas de sus variaciones alélicas están posiblemente asociadas a la preeclampsia y algunos de sus polimorfismos funcionan como factores inducidos por la hipoxia que desempeñan un papel en la preeclampsia ³⁷. Cuando la placentación es defectuosa, como en la preeclampsia y el RCIU, los niveles de VEGF son bajos ³⁹. La disminución de los niveles de VEGF puede provocar estrés oxidativo en la placenta ⁴⁰. Los estudios han intentado determinar la relación entre los polimorfismos del VEGF y la preeclampsia ^41,42, y algunos han asociado estos polimorfismos con la disfunción endotelial ^43,44, la gravedad de la preeclampsia ⁴⁵ o el síndrome HELLP ⁴⁶. También se ha informado de la asociación de algunos polimorfismos del gen VEGF ³⁰, como el +936C/T, con la preeclampsia ^30,31.

En el presente estudio, sin embargo, no se ha observado asociación de los polimorfismos del VEGF +936C/T y +405G/C con la preeclampsia en las embarazadas peruanas (p=0,062 para +936C/T y p= 0.256 para +405G/C). En el polimorfismo +936C/T, el genotipo homocigoto TT mutante fue más frecuente en los casos, mientras que el genotipo heterocigoto CT fue más frecuente en los controles. Las diferencias en las frecuencias de los alelos C y T en los casos y los controles no fueron significativas (p= 0.434), igualmente para los genotipos, pero cercano al límite de la significancia (p= 0.062). En cuanto al polimorfismo VEGF +405, las proporciones de heterocigotos GC (69.2%) y del alelo C (47.4%) fueron mayores en las mujeres preeclámpticas que en los controles.

Algunos estudios, como los de Shim ⁴⁷ y Papazoglou ²⁹, han informado de una asociación entre los polimorfismos del VEGF y la preeclampsia. En cambio, otros investigadores no han encontrado asociación de la preeclampsia con el polimorfismo del VEGF +936C/T ⁴⁸, con el alelo +813C ⁴⁹, con los alelos menores del VEGF rs699947, rs1570360, rs2010963 y rs25648 ³⁰, con los genes eNOS y DDAH ⁵⁰, y con los alelos del VEGF -2578C/A, -634G/C y 936C/T. El alelo 936C/T se ha asociado únicamente con la preeclampsia grave ⁴⁵. En América Latina, Sandrim et al. ⁵¹ han encontrado asociación de los haplotipos - C2578A, -1154G y -634C con la prevención de la preeclampsia; una asociación similar con el alelo C-2578A fue hallada por Cunha et al. ⁴⁸; ambos estudios fueron realizados en Brasil. Sin embargo, en Ecuador, el grupo de Sandrim no ha encontrado dicha asociación con el VEGF C2578A y G634C, como tampoco Chedraui et al. ⁴⁴ han hallado dicha asociación con los polimorfismos VEGF -2578 C/A, -1498 C/T, -1154 A/G, -634 C/G, y -936C/T ⁷.

Las alteraciones en los perfiles de citoquinas inflamatorias y de lípidos han sido asociadas con la presencia y gravedad de los trastornos hipertensivos del embarazo ^28,52. Las citocinas son proteínas secretadas por las células inmunitarias innatas o adaptativas, muchas de cuyas funciones están mediadas por citocinas ⁵³. La placenta expresa varias citocinas pro y antiinflamatorias, adipoquinas y factores de crecimiento angiogénicos similares a las citocinas. Sin embargo, la producción de estos marcadores está alterada en la preeclampsia, al menos en parte debido a la hipoxia. Se postula que la disfunción endotelial subyace a las manifestaciones de la preeclampsia ⁵⁴. La activación de las células endoteliales parece estar relacionada con el deterioro de la respuesta inmunitaria materna, la isquemia placentaria ⁵⁵, el estrés oxidativo y la generación de citoquinas inflamatorias ⁵⁶.

Una clase de citoquinas son las interleucinas (IL), que modifican las respuestas biológicas. Las ILs implicadas en la fisiopatología de la preeclampsia ^11,57,58 incluyen la IL-6 ⁵⁹, la IL-1 ^60-62, la IL-17 y la IL-35 ⁶³. El aumento del estrés durante el embarazo es un factor predictivo de una elevada producción de citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL-6 por parte de los linfocitos durante el tercer trimestre. Esta alteración de la función celular del sistema inmunitario aumenta el riesgo de preeclampsia y de parto prematuro ⁶⁴. Además, tener un feto de sexo femenino se asocia con niveles bajos de citoquinas proinflamatorias IFNγ e IL-12 en el primer trimestre y con niveles mayores de citoquinas proinflamatorias IL-1β y TNFβ, antiinflamatorias IL-4r y reguladoras IL-5 e IL-10 en el segundo trimestre ⁶⁵. Así pues, el sexo del feto está relacionado con la variabilidad de los niveles de citoquinas.

La IL-6 es una citocina producida por muchas células inmunitarias innatas, neutrófilos y monocitos/macrófagos, y se expresa durante estados de estrés celular, como la inflamación, la infección, la herida y el cáncer ⁶⁶. La IL-6 es un importante mediador de la respuesta inmunitaria en fase aguda y de la proliferación, invasión y diferenciación de los trofoblastos ^67,68. Los estudios han sugerido que el polimorfismo del promotor de la IL-6 -174 es un importante regulador genético en la etiología de la preeclampsia de inicio temprano ^69-73. Una revisión sistemática que incluyó 73 artículos y analizó 57 marcadores únicos ha encontrado que los marcadores proinflamatorios IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa han obtenido el mayor respaldo como los potenciales marcadores inflamatorios para la vigilancia clínica de la preeclampsia, particularmente durante el segundo y tercer trimestre ⁵⁸.

En las investigaciones, sin embargo, se han encontrado resultados contradictorios en relación con el papel de la IL-6 circulante en la preeclampsia ⁶⁹. En América Latina, el estudio brasileño realizado por Pinheiro et al. ⁷², encuentra una asociación de protección del alelo IL-6 -174G/C del riesgo de preeclampsia; sin embargo, otro estudio brasileño realizado por Daher et al. ⁷³, y un estudio mexicano de Valencia et al. ⁷⁴, no hallan la asociación de este alelo con el riesgo de preeclampsia. Nuestro estudio sobre el polimorfismo -174G/C en el gen de la IL-6 mostró una asociación y riesgo para preeclampsia, específicamente para el genotipo GG y el alelo G en las preeclámpticas peruanas. Sin embargo, estos resultados deben ser verificados en una muestra más amplia.

La IL-1 es secretada por los macrófagos, las células endoteliales y algunas células epiteliales, y activa la inflamación de las células endoteliales y la coagulación. Los polimorfismos del gen de la IL-1 han sido asociados con la preeclampsia ^62,63, el parto pretérmino ⁷⁵ y la pérdida recurrente del embarazo ⁷⁶. En su estudio brasileño, Leme et al. ⁷⁷, hallaron asociación y riesgo para preeclampsia con el alelo T del SNP rs1143630 del gen IL-1, mientras que Pontillo et al. ⁷⁸, en el mismo país, no encontraron asociación del SNP rs1143634 en el gen IL1 con la preeclampsia, un hallazgo similar al de otros estudios ⁷⁹. El polimorfismo -511 C/T en la región promotora del gen IL-1β está implicado en la producción diferenciada de citoquinas. Además, puede estar asociado con la respuesta inmune inflamatoria en la obesidad, dislipidemia, cardiopatía, cáncer, infecciones y el tratamiento con nutrientes y fármacos. El polimorfismo IL-1β -511C/T también se ha estudiado en subpoblaciones peruanas mestizas, amazónicas y andinas ²⁸, observándose una alta frecuencia del alelo mutante T, asociado a una mayor producción de citoquinas. En nuestro estudio, no se encontraron diferencias significativas en la distribución de frecuencias del polimorfismo TT y CT+CC del gen IL-1β entre los casos y los controles.

El metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas está regulado y controlado por las apolipoproteínas (apo-) específicas constituyentes de las distintas clases de lipoproteínas ⁸⁰. Las apolipoproteínas regulan el metabolismo de las proteínas transportando y redistribuyendo los lípidos a las células y los tejidos. La lipoproteína A (LpA) es una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) modificada con una apolipoproteína A (Apo A-1), principal componente de las partículas estructurales de la lipoproteína de alta densidad (HDL), que presenta propiedades antiinflamatorias, inhibe la oxidación de las LDL y elimina el exceso de colesterol de los macrófagos ^81,82. La Apo A-1 también protege la integración trofoblasto-célula endotelial en presencia de un estímulo proinflamatorio. Las mujeres con preeclampsia tienen niveles bajos de Apo A-1, lo que disminuye su capacidad de controlar las LDL y la inflamación ^83,84. La Apo B-100 representa las partículas Apo B que circulan en el cuerpo, y es una LDL. Se ha propuesto el cociente Apo B-100/Apo A-1 como un parámetro fiable para predecir la aterosclerosis y los acontecimientos mortales derivados de la enfermedad cardiovascular que se relaciona con alteraciones lipídicas ⁸⁵.

Se ha descubierto que las concentraciones de Apo A-1 aumentan en el embarazo normal y disminuyen en las mujeres con preeclampsia ⁸⁴; por lo tanto, las concentraciones de Apo A-1 son un importante factor de riesgo de aterosclerosis entre las mujeres preeclámpticas ⁸⁶. Otros investigadores han encontrado niveles más bajos de Apo A-1 solo en pacientes con preeclampsia grave ⁸⁷. La Apo B se considera una medida de las lipoproteínas aterogénicas y puede utilizarse para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica ⁸⁸. Sin embargo, no se ha observado diferencias en los niveles de Apo A-1 y Apo B entre las gestantes preeclámpticas y las normales ^87,89. En nuestro estudio sobre los genes Apo A-1 y Apo B-100, no se encontró diferencias significativas entre los genotipos y alelos de las preeclámpticas y los controles.

Una relación Apo B/Apo A-1 más elevada se ha asociado a mayor riesgo de preeclampsia ⁹⁰. Timur et al. ⁹¹, han comunicado que las pacientes preeclámpticas presentan niveles de Apo A-1 significativamente bajos y una relación Apo B-100/Apo A-1 elevada, y consideran estos parámetros como marcadores útiles. Por el contrario, Kharb et al. ⁹², hallaron que los niveles de Apo A-1 y Apo B en sangre circulante y en sangre del cordón umbilical eran más bajos en las mujeres preeclámpticas que en las gestantes normotensas. Existen reportes contradictorios respecto a los niveles de Apo A-1 y Apo B-100 y la posible asociación de la razón ApoA-1/ApoB-100 con la preeclampsia. No obstante, los estudios han hallado asociación de estos polimorfismos genéticos con la enfermedad cardiovascular ⁹³, la dislipidemia ⁹⁴, osteonecrosis ⁹⁵ y otros trastornos.

En nuestro estudio, el desequilibrio de Hardy-Weinberg de las frecuencias genotípicas en los polimorfismos VEGF y ApoB-100 en las mujeres preeclámpticas puede indicar mixtura poblacional y/o características específicas de las pacientes. Sin embargo, la falta de asociación de estos polimorfismos con la preeclampsia fue corroborada por la prueba de tendencia de Armitage, cuyo resultado es válido incluso cuando las frecuencias se apartan del equilibrio de Hardy-Weinberg.

La búsqueda de genes de susceptibilidad ha llevado a un aumento drástico del número de estudios publicados que asocian los factores genéticos con la preeclampsia. Sin embargo, los intentos de replicar los hallazgos de estos trabajos han producido resultados inconsistentes, excepto para los genes ACE, CTLA4, F2, FV, LPL y SERPINE1 ⁹⁶.

Conclusiones

En el presente estudio se ha analizado polimorfismos relacionados con la función endotelial, la angiogénesis, los procesos inmunológicos e inflamatorios y el síndrome metabólico en mujeres peruanas preeclámpticas. No se ha encontrado asociación entre los marcadores genéticos estudiados y la preeclampsia. Sin embargo, el polimorfismo -174G/C en el gen de la IL-6 presentó diferencias significativas principalmente para el genotipo GG y el alelo G, cuyas frecuencias fueron mayores en los casos respecto a los controles; según los cálculos del OR, serían factores de riesgo. La limitación del estudio de este polimorfismo es el número de muestras de casos (n= 20), lo que debe ser un estímulo para estudios posteriores.

Los resultados contradictorios del trabajo pueden explicarse parcialmente por la composición genética de la población peruana. Lima, la ciudad peruana donde se llevó a cabo el estudio, tiene una población mixta, caracterizada por un alto componente amerindio, en alrededor del 70%, y por ascendencia europea, asiática y africana ⁹⁷. Por lo tanto, se puede considerar en futuras investigaciones la ancestría genética y otras variables, como el sexo del feto.

El presente estudio contribuye a una mejor comprensión de la genética de la preeclampsia en el Perú. Es necesario realizar más investigaciones que incluyan poblaciones más grandes de mujeres embarazadas y otras regiones peruanas, así como incluir genes adicionales relacionados con la preeclampsia, un trastorno poligénico.