Introducción

Las neoplasias hematolinfoides son la principal causa de cáncer infantil en el mundo ¹. Los avances en la terapéutica del cáncer pediátrico han llevado a los pacientes a mayor sobrevida global, pero también a un aumento en los efectos adversos derivados de su terapia ⁽². El porcentaje de niños con cáncer con toxicidad cardiovascular sintomática oscila entre 7-10% ⁽³. El daño celular producido por los antineoplásicos en el músculo cardíaco es bien conocido ⁽⁴, se estima que los supervivientes de cáncer infantil tienen ocho veces más de riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares a lo largo de la vida ⁽⁵. Altas dosis acumuladas de antraciclinas y la exposición a radioterapia torácica, son los principales factores de riesgo de falla cardíaca, aunque también se han descrito otros desencadenantes como dosis altas de alquilantes, el género femenino, edad inferior a 4 años, tener síndrome de Down y la raza afrodescendiente ⁽⁶. La toxicidad cardíaca derivada de la terapia contra el cáncer se puede clasificar según el tiempo de aparición en aguda, sí ocurre en la primera semana después de la exposición al agente neoplásico; de inicio temprano, la que se presenta entre una semana y hasta un año después de finalizado el tratamiento antineoplásico y de inicio tardío, aquella que se presenta después de un año de haber terminado el tratamiento ^(7,8. A pesar de la existencia de guías para la detección y monitorización de enfermedades cardiovasculares en la población adulta ⁽⁹, para los pacientes con cáncer infantil existen pocos consensos basados en la evidencia o revisiones que den recomendaciones para el diagnóstico y seguimiento de las complicaciones cardiovasculares ⁽¹⁰. La ecocardiografía es la principal técnica diagnóstica, para evaluar el desempeño sistólico del ventrículo izquierdo a través de la estimación de su fracción de eyección (FEVI). Otras herramientas utilizadas en la evaluación cardiovascular son los biomarcadores séricos como troponina T, troponina I, péptido natriurético cerebral y el electrocardiograma ⁽⁷.

En un estudio de supervivencia de una cohorte de niños con leucemia linfoblástica aguda en un centro de referencia de cáncer infantil de Bogotá, se encontró una frecuencia de toxicidad cardíaca grado 3-4 del 26.9% ⁽¹¹. En Colombia existen muy pocos datos acerca de la frecuencia de complicaciones cardiovasculares derivadas de la terapia antineoplásica en niños.

El objetivo principal de este estudio es describir la frecuencia de afectación cardíaca temprana en los niños con leucemias agudas que recibieron tratamiento antineoplásico en un centro de referencia de cáncer infantil. Como objetivos secundarios se busca describir los hallazgos ecocardiográficos y electrocardiográficos y describir el comportamiento de los biomarcadores séricos en el grupo de estudio.

Materiales y Métodos

Estudio prospectivo descriptivo, anidado en una cohorte de pacientes con diagnóstico confirmado de leucemias agudas: leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda, mayores de 1 año y menores de 18 años, en el período entre 1 de octubre del 2017 hasta el 31 de marzo del 2019. La selección de los participantes se realizó por muestreo no probabilístico secuencial por conveniencia de pacientes con diagnóstico nuevo de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda.

Definiciones

Los pacientes, con leucemia linfoblástica aguda fueron clasificados de acuerdo al riesgo en estándar, intermedio y alto. La clasificación de riesgo de leucemia linfoide aguda está basada en el protocolo ALLIC del grupo BFM (Anexo 1) ⁽¹².

Disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer: es el descenso de la FEVI por debajo del 53%, mediante la estimación del método de Simpson biplano ^(13,14.

Deformación longitudinal global (strain): teniendo en cuenta el fabricante del equipo de ecocardiografía utilizado y la literatura disponible se consideró como un valor absoluto normal para todos los grupos de edad una deformación mayor a -20.1% ^(13,14.

Una disminución del porcentaje de deformación mayor al 15% con respecto al valor basal en el seguimiento se consideró significativa (delta del deformación longitudinal global) ⁽¹⁵.

Otras alteraciones cardiovasculares asociadas: enfermedad coronaria, arritmias, derrame pericárdico, insuficiencias valvulares (diferentes a insuficiencia tricuspídea o mitral leves y consideradas como fisiológicas), enfermedad trombo-embólica, hipertensión arterial sistémica (definida como una presión arterial sistólica o diastólica mayor al percentil 95 para la edad, el género y la talla) e hipertensión pulmonar ⁸ (definida como una estimación ecocardiográfica de una presión sistólica pulmonar mayor o igual a 40 mmHg a partir de la velocidad de regurgitación tricuspide y estimación de presión a nivel de la aurícula derecha en relación al porcentaje de colapso de la vena cava inferior) .

Toxicidad aguda: manifestaciones cardiovasculares que aparecen en la primera semana del tratamiento antineoplásico ^(7,8.

Toxicidad de inicio temprano: aparición de las manifestaciones cardiovasculares después de la primera semana y hasta el primer año de terminado el tratamiento ^(7,8.

Alteraciones de los biomarcadores séricos: elevación significativa del BNP por encima de 100 pg/mL, de la TnI con valor superior a 0.05 en ng/L y en la TnT valor por encima de 40 ng/L ⁽¹⁶.

Alteraciones en el electrocardiograma: identificar alteraciones en la generación del impulso, en la conducción AV (aurículo-ventricular), en la conducción IV (interventricular) y los trastornos de repolarización ⁽⁸.

Evaluación de ecocardiografía: la toma y el análisis de los estudios ecocardiográficos fue realizada por dos cardiólogos pediatras con más de 5 años de experiencia en evaluación de pacientes con cáncer infantil realizando adquisiciones sincronizadas con electrocardiograma (5 latidos) para las imágenes en movimiento. Los tres métodos utilizados para evaluar el desempeño sistólico del ventrículo izquierdo fueron la fracción de eyección (FEVI) estimada por el método de Simpson biplano (FEVI(S)), la FEVI estimada por el método de Teicholz (FEVI(T)) y la fracción de acortamiento. Se realizó un análisis de la deformación longitudinal global mediante la técnica de seguimiento de partículas (Speckle tracking).

Para la cuantificación de la fracción de eyección mediante el método de Simpson biplano y el análisis de la deformación longitudinal global se obtuvieron los fotogramas desde la ventana apical en ejes de 4 cámaras, 2 cámaras y tres cámaras. El análisis de las adquisiciones fue realizado con el software del equipo de ecocardiografía Phillips Affinity 70C software versión 1.7.1. Para todos los casos los operadores localizaron en las tres vistas definidas, los puntos basales y el punto apical a analizar permitiendo el reconocimiento automático del endocardio en primera instancia y corrigiendo manualmente la localización del mismo en caso de ser necesario mediante la función de edición.

Para la cuantificación de las fracciones de eyección por el método de Teicholz y fracción de acortamiento se utilizó una imagen estática adquirida desde el eje corto de los ventrículos.

A todos los pacientes se les realizaron evaluaciones de electrocardiograma de 12 derivaciones y ecocardiograma realizado con técnica bidimensional (2D) con equipo Phillips Affinity 70C, transductores 5-1 y 8-3 MHz.

Se realizaron evaluaciones con biomarcadores séricos medidos en sangre venosa periférica o central procesados por inmuno-cromatografía de prueba rápida. Los biomarcadores séricos evaluados fueron péptido natriurético cerebral (BNP), troponina I (TnI) y troponina T (TnT). Los valores de referencia corresponden a la técnica utilizada.

Todas las evaluaciones previamente mencionadas (ecocardiograma, electrocardiograma y biomarcadores) se realizaron previo al inicio de tratamiento y en determinados momentos del tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda (Figura 1). Para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo el fin de tratamiento se consideraba como la última evaluación al final de la reinducción o la última evaluación antes de ir a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH); y para los pacientes con leucemia mieloide aguda el fin de tratamiento se consideraba como la última evaluación antes de TPH o la evaluación posterior a tres ciclos de consolidación.

Figura 1 Momentos de evaluaciones con medidas ecocardiográficas, electrocardiograma de 12 derivaciones y con biomarcadores, según patología. 

Las dosis acumuladas de antraciclinas por patología fueron convertidas a dosis equivalentes de doxorrubicina, 1 mg de daunorrubicina equivale a 0.833 mg de doxorrubicina ⁽¹⁷.

Resultados

Ingresaron 113 pacientes: 94 con leucemia linfoide aguda y 19 con leucemia mieloide aguda. Un paciente con leucemia mieloide aguda fue excluido del estudio porque no tuvo datos de la segunda evaluacion, los resultados corresponden a 112 pacientes. Se analizaron 38 pacientes (33.9%) con leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto, 42 (37.5%) de riesgo intermedio, 14 (12.5%) riesgo estándar y 18 pacientes con leucemia mieloide aguda (16.0%). 13 pacientes murieron durante el seguimiento, se tomaron los datos hasta la evaluación previa a la muerte. En la Tabla 1 se describen características demográficas de la población a estudio.

Se presentó una disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer de inicio temprano en 20 pacientes (17.9%), ningún paciente tuvo afección cardiaca aguda.

En los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo se presentó toxicidad de inicio temprano con una mediana de 30 días en 4 pacientes, y con 120 mg/m² acumulados de antraciclinas. Para la tercera evaluación, (final de la intensificación) 8 pacientes tenían cardiotoxicidad temprana, con dosis acumuladas de 150 mg/m² de antraciclinas. En la última evaluación (final de la reinducción), un acumulado de 11 pacientes tuvieron afección cardíaca con dosis acumuladas de antraciclinas de 270 mg/m².

Se encontró una disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer en dos pacientes de riesgo intermedio con dosis acumuladas de 220 mg/m² de doxorrubicina, al final de la reinducción. En el grupo de riesgo estándar ningún paciente tuvo disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer.

En los niños con leucemia mieloide aguda, 7 pacientes tuvieron cardiotoxicidad temprana, 1 de ellos después de 180 mg/m² acumulados de antraciclinas y 4 pacientes después de 298 mg/m² de antraciclinas. Para el final del tratamiento 2 pacientes adicionales tuvieron afección cardíaca temprana. El descenso de la FEVI(S) durante el seguimiento, mayor a 10 puntos porcentuales con respecto a la FEVI (S) anterior fue un predictor para cardiotoxicidad en los pacientes con leucemia mieloide aguda con un OR de 42.42 (IC 95%: 4.6-391.0).

Se presentaron hallazgos anormales en el ecocardiograma en 65 pacientes (Tablas 2 y 3).

Las alteraciones más frecuentes del electrocardiograma fueron alteración de la generación de impulso y los trastornos de repolarización (Anexo 2). No se presentaron eventos de tromboembolismo, enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria ni ataque cerebrovascular.

Puede observarse en la Figura 2 cómo la FEVI evaluada con método Simpson, disminuye desde el inicio de tratamiento a medida que se van dando las dosis de acumuladas de antraciclinas. Es significativo con valores >150 mg/m² acumulado de antraciclinas (Figura 2).

Figura 2 Cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por método de Simpson por tipo de leucemia (evaluada con test de Wilcoxon, diferencias estadísticamente significativas p <0.05). FEVI(s): fracción de eyección ventricular izquierda por método Simpson; LLA: leucemia linfoblástica aguda, LMA: leucemia mieloide aguda 

En los pacientes con leucemia de alto riesgo, los factores relacionados con cardiotoxicidad fueron la presencia de hipertensión arterial sistémica en cualquier momento del tratamiento con un OR: 8.57 (IC 95%: 1.35-54.35) p: 0,022, hipertensión pulmonar con un OR: 4.11 (IC 95%: 1.12-15.05) p: 0.038, el delta de la deformación longitudinal global (diferencia de la deformación longitudinal global mayor del 15%) con un OR: 19.5 (IC 95%: 4.57-83.09) p <0.000 y la disminución de la FEVI(S) en más de 10 puntos porcentuales respecto a la evaluación basal por ecocardiograma, con un OR: 56 (IC 95%: 6.31-496) p < 0.000.

Al realizar el análisis por test de Wilcoxon para muestras emparejadas, se observó una diferencia estadísticamente significativa para la FEVI (S) p: 0.018 y para la deformación longitudinal global p: 0.004 entre la evaluación del ecocardiograma basal y la evaluación después de recibir 150 mg/m² de doxorrubicina.

Discusión

El compromiso cardiovascular es el efecto adverso más frecuente, con deterioro de la calidad y expectativa de vida de los niños que se curan de leucemias agudas ^18,19. La metodología prospectiva de este estudio permitió la evaluación en tiempo real de la identificación del compromiso cardiovascular de aparición temprana, existen pocos estudios prospectivos que evalúen esta complicación, un aspecto importante para identificar e informar la toxicidad temprana es la diferencia de tiempos utilizados por los diferentes autores ^19,20.

En 13.5% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo se encontró toxicidad de inicio temprano²¹, muy similar a lo hallado por Lipschultz et al. ⁽¹⁹, quienes encontraron 10% dentro del primer año de exposición a antraciclinas. En este estudio los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo tuvieron cardiotoxicidad con dosis acumuladas de 150 mg/m² de antraciclinas, a una mediana de 99 días, una frecuencia menor a un plazo similar a la informada por Militaru et al. ⁽²², en un estudio prospectivo encontraron caída de la FEVI por debajo de 50% en 28.5% de los niños con leucemia linfoblástica aguda a los tres meses de tratamiento. No es claro porque la diferencia en incidencia de esta afección con un período de evaluación similar. Hay asociación entre la dosis acumulada de antraciclina y cardiomiopatía, se informa mayor probabilidad con dosis acumulada >250 mg/m², sin embargo, hay evidencia de toxicidad con dosis desde 45 mg/m^{2 (23,24}, durante el seguimiento de esta cohorte ningún paciente presentó toxicidad con dosis menores de 50 mg/m², por ello la vigilancia ecocardiográfica de los pacientes con mayores dosis de antraciclinas debe ser realizada de forma a lo largo del tratamiento.

En el seguimiento de los supervivientes de cáncer infantil expuestos a antraciclinas, la estimación de la deformación miocárdica y sus cambios a lo largo del tiempo expuestos a quimioterapia, pueden predecir la aparición de disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer ^14,25,26. A pesar de la heterogeneidad en los datos con respecto a la edad del paciente, el tipo de cáncer y las técnicas de evaluación utilizadas, un meta-análisis, encontró como los cambios en la deformación miocárdica preceden a los cambios en la FEVI en pacientes expuestos a antraciclinas, incluso con dosis inferiores a las que históricamente se pensaba que eran cardiotóxicas ⁽²⁷. Oikonomou et al. ⁽²⁸, definieron un valor absoluto anormal de la deformación longitudinal global entre -18 y -19% (con plataformas General Electric), punto de corte asociado a Disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer con un OR: 12.27 (IC 95%: 7.73-19.47), esto es similar a lo encontrado en la cohorte de nuestro estudio. La evidencia de las alteraciones en la deformación longitudinal global es fuerte a favor de predecir la disminución posterior de la FEVI a valores diagnósticos de disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer (menor de 53%) y es por esto que guías internacionales han adoptado el concepto de disfunción subclínica del ventrículo izquierdo en aquellos pacientes con una FEVI mayor al 53% pero con un descenso de la deformación longitudinal global (delta del deformación longitudinal global) mayor al 15% con respecto a la evaluación basal ^8,14, en nuestro trabajo se encontró que en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto con delta de la deformación longitudinal global > 15% tuvieron disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer.

La caída de la FEVI(S) en más de 10 puntos porcentuales, sin que fuera menor de 53%, constituyó el principal factor de riesgo para la disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer en la población aquí analizada, la gran mayoría de los consensos consideran que una reducción de la FEVI entre el 10% al 20% en pacientes asintomáticos, no es un parámetro lo suficientemente sensible para definir disfunción cardiaca ^(27-29. La identificación temprana de las anormalidades ecocardiográficas descritas (definidas en forma de predictores de disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer), permiten en forma potencial identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar en el tiempo insuficiencia cardiaca. Se podría plantear el uso de medicamentos como los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA), betabloqueadores ^(30,31 y el uso de cardioprotección ⁽³²⁾ en aquellos pacientes con éstos hallazgos ecocardiográficos. En este estudio se comparó la medición la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por el método de Teicholz contra el método de Simpson biplano, hallándose que el método de Teicholz sobrestimó la FEVI basal comparado con el método de Simpson biplano, esto se explica por sus asunciones geométricas y su carácter regional y no global en la evaluación de la FEVI ^(17,30. La mayoría de los consensos recomiendan en ecocardiografía 2D la utilización del método de Simpson biplano, ya que tiene una mejor correlación con el método de elección para la estimación de la FEVI en la actualidad, que es la ecocardiografía 3D ⁽¹⁷. Desafortunadamente la utilización del método de Simpson biplano en los centros de oncología pediátrica del país es poca.

No se encontró relación entre los hallazgos de ecocardiograma y electrocardiograma en los pacientes con disfunción cardíaca, similar a lo descrito por Pourier et al. ⁽³³, quienes no encontraron asociación entre estas dos pruebas diagnósticas en niños supervivientes de cáncer infantil en un seguimiento a 5 años. Son pocos los estudios en niños que definen las alteraciones electrocardiográficas relacionadas a disfunción cardiaca de inicio temprano; la mayoría de las publicaciones describen los efectos tardíos asociados al uso de antraciclinas ⁽³⁴. Las arritmias son mas frecuentes en adultos sometidos a antineoplásicos con enfermedades cardiovasculares preexistentes, a diferencia de los niños que tienen alteraciones del ritmo transitorias ⁽³⁵.

En este estudio, no se encontró relación con el género femenino y la edad al diagnóstico menor de 4 años, referenciados en la literatura como factores de riesgo para toxicidad cardíaca asociada al uso de antineoplásicos ^36-38.

En el grupo de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda en quienes se documentó hipertensión arterial sistémica o hipertensión pulmonar en el seguimiento y en los del grupo de leucemia linfoblástica aguda en quienes se encontró hipertensión pulmonar, se registró una incidencia mas alta de toxicidad cardíaca comparado con los pacientes sin estos hallazgos, esta diferencia fue estadísticamente significativa, a diferencia de los informado la literatura sobre la baja asociación de HTA e HTP con toxicidad cardíaca en la población pediátrica ⁽⁶.

En este estudio no se documentó una diferencia significativa entre alteraciones de los biomarcadores cardiacos evaluados y la aparición de disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer o como predictores de esta, esto contrasta con los hallazgos de la revisión sistemática de la literatura de Dolci et al. ⁽³⁹, quienes encontraron que la elevación de la troponina T podría predecir la aparición disfunción del ventrículo izquierdo hasta tres meses antes de la aparición de manifestaciones clínicas de cardiomiopatía.

No se encontró asociación entre la elevación del BNP y la dosis acumulada de antraciclinas ni con cardiotoxicidad en pacientes con la leucemia linfoblástica aguda; Armenian et al. ⁽⁴⁰, sugieren el uso del BNP y troponinas en los pacientes sintomáticos y no como predictores de toxicidad.

Una limitante de este estudio es que no todos los pacientes completaron el seguimiento por circunstancias propias de la enfermedad, también la variabilidad entre los equipos y software de ecocardiografía hacen que los resultados encontrados se aplican a los pacientes evaluados con la tecnología y metodología descrita.

Conclusiones

La evaluación y seguimiento cardiovascular integral de los pacientes con leucemias agudas es fundamental, teniendo en cuenta la alta incidencia de alteraciones en este sistema que al corto y largo plazo pueden afectar la calidad de vida y la sobrevida de estos pacientes. En este estudio los principales predictores de riesgo para disfunción cardiaca relacionada con la terapia para el cáncer fueron la caída de la FEVI de 10 puntos porcentuales (a valores no menores de 53%), alteración de la deformación longitudinal global (valor absoluto y delta de la deformación longitudinal global), y la presencia de hipertensión pulmonar y arterial. La identificación oportuna de predictores de disfunción cardiaca en la población pediátrica sometida a terapia contra el cáncer, permite prevenir complicaciones y secuelas.