Introducción

En la actualidad, las metástasis cerebrales (BMs) son los tumores intracraneales más frecuentes, presentándose en alrededor del 20-40% de los pacientes con cáncer ^1,2. Las BMs en los pacientes suponen un incremento significativo de la morbilidad y la mortalidad ³. Su incidencia ha aumentado en los últimos años debido a la mejora de la calidad de las técnicas de diagnóstico por imagen (por ejemplo, la resonancia magnética -MRI-) y a la mayor eficacia de los regímenes de tratamiento ^4-7. El cáncer de mama (BC) representa la segunda causa más común de BMs en pacientes adultos (15-25%) ^1,8. Hasta la fecha, se han descrito varios subtipos moleculares de BC con diferencias pronósticas y terapéuticas. Así, sabemos que los pacientes con cáncer de mama con receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER)2 positivo y con cáncer de mama triple negativo (TNBC) tienen un mayor riesgo de desarrollar BMs en comparación con los subtipos de BC luminal ^6,9-11. Según Witzel et al., la frecuencia de metástasis cerebrales entre los pacientes con cáncer de mama metastásico sería HER2-positivo (11-20%), TNBC (25-27%), luminal B (11%) y luminal A (8-15%) ⁶.

La radioterapia holocraneal (WBRT) y la radiocirugía estereotáctica (SRS) son dos modalidades de tratamiento utilizadas habitualmente para tratar las BMs. Tradicionalmente, el tratamiento radioterapéutico se ha llevado a cabo mediante WBRT, sin embargo, la evidencia reciente ha demostrado el desarrollo potencial de deterioro cognitivo y su impacto en la calidad de vida de algunos de los pacientes tratados ^12-14. En este contexto, la SRS ha cobrado una importancia creciente, ya que permite la administración de dosis elevadas de radiación sobre la lesión tumoral con un gradiente de dosis elevado, minimizando los efectos adversos sobre el tejido cerebral sano ¹⁵. Actualmente, el uso de la SRS en pacientes con 1-4 BMs está ampliamente aceptado como tratamiento estándar ³, e incluso algunos autores lo extienden como tratamiento alternativo en pacientes con 5-10 BMs ¹⁶. Estudios recientes no han encontrado una disminución de la supervivencia global de los pacientes tratados con SRS sola frente a los tratados con SRS más WBRT ^11,13,14,17. Entre las modalidades de radiocirugía, Gamma knife (GK-RS) ha sido la más utilizada ¹⁸; sin embargo, en la actualidad existen otras modalidades de tratamiento que ofrecen ventajas procedimentales, como, la radiocirugía mediante arcoterapia volumétrica modulada (VMAT-RS).

En este estudio analizamos, por un lado, la respuesta al tratamiento de radiocirugía VMAT en términos de supervivencia global y control local en pacientes con BMs de BC. Por otro lado, analizamos la distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central y la posible influencia del biotipo molecular.

Materiales and Métodos

Características de la técnica de tratamiento.

Todos los pacientes fueron tratados con una técnica VMAT consistente en 5 arcos no coplanares y rayos-X de 6 MV, empleando una técnica rotacional optimizada (rotaciones del gantry y de la camilla) para evitar la colisión entre el gantry y el paciente y, al mismo tiempo, minimizar el tiempo de tratamiento, según un estudio previo ¹⁵ (Figura 1). También se incluyeron pacientes tratados con esquemas de tratamiento fraccionado (fSRS). Así, mientras que la planificación tenía como objetivo una isodosis del 100% de la dosis prescrita para cubrir al menos el 99% del PTV y el 100% del GTV para los tratamientos mediante SRS en fracción única, los pacientes tratados con fSRS recibieron una dosis del 98% del PTV y del 98% del GTV. Se analizó la duración de cada procedimiento de SRS en fracción única. Se anotó el número de pacientes que requirieron una tomografía computarizada de haz cónico (CBCT, por sus siglas en inglés) adicional y el número de isocentros utilizados en cada tratamiento.

Figura 1 Ejemplo de planificación de un paciente con dos metástasis cerebrales, tratado con 18 Gy. Las imágenes B, C y D, representan las rotaciones del plano axial, coronal y sagital respectivamente. Contorno del PTV en rojo, isodosis de 12 Gy en verde, isodosis de 9 Gy en azul claro y 4.5 Gy en azul oscuro. La isodosis de 18 Gy no se muestra porque prácticamente coincide con el contorno del PTV y, de lo contrario, dificultaría la visualización. 

Resultados

Distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central

En cuanto a la distribución en el SNC de las BMs tratadas por nuestro grupo de estudio, observamos una localización prevalente de las mismas en el cerebelo (Figura 2), de acuerdo a lo evidenciado en estudios previos ^(25,26. Por un lado, el análisis de los subtipos moleculares muestra que la región infratentorial es la localización más frecuente de las BMs de los pacientes HR-/HER2+, aunque no se encontraron diferencias significativas entre los subgrupos. Por otro lado, al analizar la distribución de las metástasis cerebrales en función únicamente del biomarcador HER2, y agruparlas en BMs HER2+ y HER2-, se encontró una mayor frecuencia de BMs HER2+ en el tronco cerebral, el cerebelo o los lóbulos occipitales en comparación con las BMs HER2- (p= 0.048).

Figura 2 Distribución de BMs de BC tratadas mediante radiocirugía VMAT. A) Distribución de BMs de BC en las diferentes regiones del cerebro. B) Estratificación de las BMs según la histología y los subtipos moleculares del cáncer de mama. 

Tanto el volumen tumoral total como el diámetro de la BM de mayor tamaño sugieren mayores tamaños para las HER2+ que para las HER2- (Tabla 3), aunque no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en nuestro estudio.

Análisis de supervivencia

El análisis de supervivencia según el modelo de Kaplan-Meier se muestra en la Figura 3. La mediana del tiempo de supervivencia (MST, por sus siglas en inglés) desde la fecha de la radiocirugía fue de 19.7 meses (intervalo de confianza del 95%: 14.9-24.5 meses). Las tasas de supervivencia global fueron del 83.3% a los 6 meses, del 65.5% a los 12 meses y del 44.9% a los 24 meses. Se determinaron diferencias significativas en la supervivencia global de los pacientes en las siguientes variables: en primer lugar, entre los pacientes con KPS ˂70 frente a los que tenían KPS ≥70 (p= 0.02). Los pacientes con KPS ≥70 tuvieron un MST de 31.7 meses (IC 95%: 10.8 - 52.7 meses), mientras que aquellos con KPS ˂ 70 tuvieron un MST de 6.3 meses (IC 95%: 4.4-8.1 meses). En segundo lugar, se obtuvieron diferencias significativas según el estado de HER2 (p= 0.004). (Fig. 3). Así, los pacientes HER2 + tuvieron una MST de 43 meses (IC 95%: 20.8-65.2), mientras que los pacientes HER2 - tuvieron una MST de 5.1 meses (IC 95%: 2.3-7.9). Por otro lado, analizando ambos biomarcadores (HER2 y HR), también se determinaron diferencias significativas entre los cuatro subtipos moleculares de cáncer de mama (p= 0.042). Los pacientes con el subtipo molecular HR+/HER2+ y TNBC presentaron los MST mayores y menores, respectivamente. En tercer lugar, también se obtuvieron diferencias significativas según la clase del GPA modificado de mama (p= 0.004). Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra, estos últimos resultados deben tomarse con cautela. Por último, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de BMs (metástasis única frente a múltiples), en el volumen total de la lesión (<2 versus (2 cc), ni en la presencia de alguna BM en la región infratentorial (Tabla 4).

Figura 3 Curvas Kaplan-Meier para: a) Probabilidad global de supervivencia post-SRS/fSRS, b) supervivencia de acuerdo al status HER2.  

Tabla 4 Resultados del test log-rank (Mantel-Cox) para el modelo de Kaplan-Meier. 

Log-rank test (Mantel-Cox) results for the Kaplan-Meier model.
Variable	p-value
KPS: <70 versus ≥70	0.02
Subtipos Moleculares de Cáncer de Mama (HER2+ versus HER2-)	0.004
Número: única versus múltiples metástasis	0.222
Volumen lesional total: <2 versus = or > 2 cc	0.11
Presencia de algunas metástasis cerebrales infratentoriales	0.924

GPA: Graded prognostic assessment, HER2: human epidermal growth factor receptor 2, KPS: Karnofsky Performance Status.

Discusión

El tratamiento con radiocirugía de las BMs en pacientes con BC con hasta 4 BMs ³, así como, en pacientes seleccionados con de 5-10 BMs ¹⁶, se ha convertido en una modalidad de tratamiento actual de elección, ya que proporciona ventajas sobre la WBRT convencional, especialmente debido a sus menores efectos neurocognitivos ^1,11-14,27. Esto es de especial importancia dado el incremento en la supervivencia de estos pacientes ²⁸. En nuestro estudio, empleamos la radiocirugía VMAT, que cada vez goza de mayor aceptación y uso ²⁹. Entre sus ventajas respecto a otras técnicas de radiocirugía (como la radiocirugía gamma-knife) se encuentran las siguientes: menor tiempo de tratamiento ³⁰, uso de un único isocentro para casos con múltiples metástasis (siempre que la localización de las metástasis cerebrales y su tamaño lo permitan) (Fig.1) ³¹, y no necesitar un sistema de fijación invasivo (frameless). Esto reduce las molestias al paciente y permite una mejor integración en los departamentos de Oncología Radioterápica.

El objetivo principal del presente estudio fue analizar la respuesta al tratamiento de radiocirugía VMAT en términos de supervivencia global y control local en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama. Aunque no hemos evaluado la toxicidad específica del tratamiento, hemos utilizado tanto la supervivencia como el control local como sustitutos de la eficiencia del tratamiento para poder compararlo con otras técnicas radioquirúrgicas.

En primer lugar, en lo que respecta a la supervivencia global, se obtuvo un MST de 19.7 meses, que es comparable con lo que se muestra en diferentes estudios de tratamiento de radiocirugía con GK-RS: Jo et al (MST 18.2 meses) ³², Matsunaga et al (MST 13 meses) ³³ o Abu-Khalaf (13.1 meses) ³⁴, aunque el tamaño muestral de nuestro estudio es menor. Entre las variables que determinamos como significativas para la supervivencia global de las pacientes de nuestro estudio se encuentran el KPS, el subtipo molecular y el GPA modificado de cáncer de mama. El KPS ha demostrado ser una variable significativa para evaluar la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales, utilizando diferentes técnicas de tratamiento ^15,35-37. En nuestro estudio, determinamos las diferencias entre ambos subgrupos estableciendo un punto de corte de KPS de 70 (KPS <70 versus KPS (70).

En cuanto a los biomarcadores del cáncer de mama, determinamos diferencias significativas según el estatus de HER2. Así, al igual que en estudios anteriores ³⁸, la supervivencia global (OS) de los pacientes HER2+ fue mayor que la de los pacientes HER2-. También determinamos diferencias significativas entre los subtipos moleculares de BC (en función del estado del HR y del HER2), siendo el TNBC y el HR+/HER2+ los que tuvieron la mediana de supervivencia menor y mayor, respectivamente. Estas diferencias significativas entre los distintos subtipos moleculares de BC también se han descrito en estudios anteriores, como los realizados por Sperduto et al.²¹, y Griguolo et al.²². Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra, estos resultados deben tomarse con cautela.

No encontramos diferencias entre los subgrupos de pacientes en función del volumen total de la lesión, el número de BMs o la presencia de BMs infratentoriales en los pacientes. Mientras que estudios anteriores han señalado que el número de BMs no es un factor predictivo de supervivencia, el volumen tumoral craneal sí parece serlo ³⁹. Yamamoto et al.¹⁶, describieron que el volumen tumoral total ((1.9 cc) y el diámetro de la BM de mayor tamaño ((16 m) influyen en la supervivencia de los pacientes; mientras que el número de BMs (>4) no es significativo. Bhatnagar et al. ⁴⁰, en el tratamiento con SRS de pacientes con múltiples BMs (4-18 BMs), demostraron que un menor volumen tumoral craneal se asociaba con una mejor supervivencia independientemente del número de BMs.

En segundo lugar, para la evaluación de la respuesta local de las BMs al tratamiento mediante radiocirugía, se utilizaron los criterios mRECIST ^23,24, que representan una modificación institucional de los criterios estándar RECIST 1.1 ⁴¹. La principal diferencia entre ambos criterios, como se concluye en el estudio de Qian et al.²⁴, radica en la definición de las lesiones medibles. Así, con los criterios mRECIST se pueden incluir lesiones con un diámetro mínimo de 5 mm en lugar de 10 mm como se postula en los criterios RECIST 1.1. ⁴¹. Esto permite incluir más BMs en el estudio. Además, podría ser más sensible para detectar la progresión local de la enfermedad, ya que no requiere un aumento absoluto mínimo de 5 mm (como los criterios RECIST 1.1), sino sólo un aumento ≥20% en la suma de los diámetros más largos en comparación con el nadir ²⁴. En nuestro estudio, el porcentaje de control local utilizando los criterios mRECIST, que se aplicaron de forma individual para cada BM, fue del 90.9% en el primer control por RM (3 meses), y del 88.5% en el segundo control por RM (5 meses), lo que resulta superior a lo descrito en un estudio previo de nuestro grupo ¹⁵ donde se empleó VMAT-RS en fracción única, en el cual el control local fue del 80% a los 3 meses. Becker et al.⁴², empleando radiocirugía LINAC con marco, encontraron porcentajes de control local de las metástasis cerebrales del 74% a los 6 meses y del 61% a los 12 meses. Esta cifra es algo inferior a la reportada por Bilger et al.⁴³, que utilizando un sistema de SRS sin marco, estimaron un control local del 83% a los 12 meses. Además de los criterios RECIST, existen otros criterios para evaluar la respuesta al tratamiento, como los criterios MacDonald (históricamente utilizados para la evaluación de los gliomas de alto grado), y los criterios de respuesta estandarizados propuestos por el “Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group” (BM-RANO) ⁴⁴. Entre otras diferencias, estos dos últimos también consideran el estado clínico y el uso de corticosteroides entre los criterios de respuesta. Algunos estudios recientes, como el de Qian et al., han observado un alto grado de concordancia entre algunos de estos criterios (mRECIST, RECIST 1.1 y BM-RANO) ²⁴. No obstante, sería recomendable considerar la evaluación mediante los criterios MacDonald, BM-RANO y mRECIST como apoyo y de forma complementaria, ya que su evaluación aislada presenta limitaciones y esto podría afectar a una evaluación adecuada.

Como objetivo secundario, se analizó la distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central y la posible influencia del subtipo molecular.

En relación con la distribución de las BMs, Kyeong et al. ⁽²⁶, encontraron que las BMs del TNBC se extienden uniformemente en el cerebro, mientras que en el caso de los subtipos HER2+ y HR+/HER2-, las BMs se concentran en los territorios de la circulación posterior, como los lóbulos occipitales y el cerebelo. En nuestro estudio, determinamos que las metástasis de las pacientes HER2+ son más frecuentes en la región comprendida por el tronco cerebral, el cerebelo y los lóbulos occipitales (circulación posterior), a diferencia de las BMs HER2-. Sin embargo, a diferencia de este estudio, las BMs del subtipo HR+/HER2- se localizan con mayor frecuencia fuera de esta región, aunque en este último caso no se alcanzó significación estadística, posiblemente debido al pequeño tamaño de la muestra. En este sentido, de acuerdo con Kyeong et al.²⁶, parece que la distribución espacial de las BMs en el SNC podría diferir en función de la composición genética (subtipo molecular) del cáncer de mama primario, lo que podría ser de importancia para la planificación de las diferentes estrategias de tratamiento en el futuro.

Conclusión

Nuestros resultados sugieren que tanto la supervivencia como el control local de los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama tratados con VMAT son comparables a los de otras técnicas de radiocirugía. Entre los factores que influyen en la supervivencia global de los pacientes, cabe destacar la situación basal en el momento del tratamiento (KPS, ECOG) y el subtipo molecular del cáncer de mama. Por último, nuestros resultados muestran que el cerebelo es el lugar predominante de las BMs de cáncer de mama, y también sugieren que las BMs HER2+ tienen una predilección por algunas estructuras de la circulación posterior, como el cerebelo, el tronco cerebral y los lóbulos occipitales. Estos hallazgos podrían ser importantes para la planificación de diferentes estrategias de tratamiento en el futuro, aunque más trabajos con tamaños muestrales mayores son necesarios.