Introducción

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular comparado con la población general, se presume en relación a mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, junto con efectos de la enfermedad inflamatoria no controlada sobre el endotelio vascular. La enfermedad cardiovascular ocupa el primer lugar en causas de muerte en este grupo de pacientes ^1,2. Se cree que a mayor evolución y actividad de la enfermedad, mayor riesgo cardiovascular, con posible desarrollo de enfermedad ateroesclerótica subclínica. Es importante destacar que el tratamiento efectivo de la inflamación podría disminuir la carga de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, ciertos biológicos, como el infliximab, un anticuerpo monoclonal anti TNF quimérico, pueden presentar efectos adversos cardiovasculares, tales como falla cardiaca congestiva o eventos isquémicos, debido a la interferencia con la función endotelial y la coagulación, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiovascular ^3,4.

A pesar de que algunos estudios sugieren que los anti-TNF presentan un menor riesgo de síndrome coronario agudo a mediano plazo en comparación con los antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales ⁵, las tasas de síndrome coronario agudo siguen siendo elevadas en pacientes que reciben terapia biológica, en comparación con la población general, según estudios poblacionales observacionales ⁶. En un estudio observacional de cohorte retrospectiva de 47,193 pacientes con artritis reumatoide, se encontró que los anti-TNF podrían estar asociados a mayores tasas de eventos coronarios (HR ajustado 1.3; IC 95%: 1.0-1.6) en comparación con abatacept (HR ajustado 0.64; IC 95%: 0.41-0.99) ⁷.

La incidencia del síndrome coronario agudo como efecto adverso del infliximab no es común, pero existen reportes de caso variables, en general de pacientes con factores de riesgo cardiovascular concomitantes que desarrollan enfermedad coronaria en relación a la aplicación del medicamento. Sin embargo han sido eventos aislados no consecutivos sin clara causalidad establecida, y la mayoría de reportes, en pacientes con otras indicaciones para terapia biológica como espondilits anquilosante o enfermedad de Crohn ^6,8-12. Presentamos un caso con mayor sustentación de causalidad entre el medicamento y el evento adverso, tratándose de un paciente con tres episodios de síndrome coronario agudo posterior a infusión de infliximab.

Caso clínico

Hombre de 61 años con antecedente de tabaquismo pesado (índice paquete año 22, suspendido hace 27 años). Hipertensión arterial y artritis reumatoide desde los 48 años, en manejo con metotrexato 15 mg/semanal, ácido fólico 1 mg/día, infliximab 3 mg/kg (Remsima dosis ajustada a su peso) cada 8 semanas y amlodipino 5 mg/día. Consultó la primera vez al hospital por dolor torácico anginoso 24 horas posterior a la primera administración de infliximab 300 mg intravenoso (Figura 1). Signos vitales de ingreso con presión arterial 103/60 mmHg, frecuencia cardiaca 74 lpm, frecuencia respiratoria 20 rpm, saturación 92%, índice de masa corporal 24 kg/m², ruidos cardiacos rítmicos sin soplos, sin signos de falla cardiaca. El electrocardiograma mostró elevación del segmento ST en la pared inferior (Figura 1), con la troponina I elevada (Tabla 1), compatible con un infarto agudo del miocardio. Se decidió hacer reperfusión farmacológica con tenecteplase que fue fallida; por lo que se le realizó un cateterismo de rescate, donde se encontró una lesión del 70% en la arteria descendente anterior, en el segmento medio, arteria coronaria derecha con una alta carga trombótica suboclusiva (segmento medio-distal), y la arteria descendente posterior presento oclusión total. Se realizaron, una intervención coronaria con tromboaspiración, infusión de tirofibán y angioplastia coronaria con balón más implante de dos stents medicados en la arteria coronaria derecha, y angioplastia con balón en la arteria descendente posterior. En un segundo tiempo se realizó angioplastia con balón medicado de la arteria descendente anterior. En el ecocardiograma posterior a la revascularización se encontraron, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (52%), aquinesia del segmento basal inferoseptal y de segmentos basal y mesial de paredes inferior e inferolateral. Por disnea tras el inicio de ticagrelor, se decidió antiagregar con clopidogrel y aspirina.

Figura 1 Cronograma de eventos coronarios agudos relacionados con la administración de Infliximab 

Cinco meses después, se reinicia el manejo con infliximab. 48 horas posterior a la siguiente dosis de biológico, presentó nuevamente dolor torácico anginoso, reingresando a urgencias por un segundo evento coronario agudo (Figura 2). El electrocardiograma presentó bloqueo aurículoventricular de primer grado, inversión de onda T en las derivaciones V4 - V6 con respecto al último electrocardiograma conocido (Figura 3), biomarcador cardiaco negativo (Tabla 1). El ecocardiograma transtorácico encontró trastornos segmentarios de la contractilidad: aquinesia basal y mesial de las paredes inferior e inferoseptal. Se realizó una perfusión miocárdica mostrando una leve isquemia lateral que comprometía el 3% de la masa ventricular izquierda y una necrosis inferior, inferolateral e inferoseptal con compromiso del 30% del ventrículo izquierdo. Se consideró un episodio de síndrome coronario agudo tipo angina inestable, con isquemia no significativa que no ameritaba arteriografía coronaria. Se realizó optimización de manejo farmacológico cardioprotector (betabloqueador, estatina, antagonista del receptor de angiotensina II, antiagregación dual con clopidogrel y aspirina).

Figura 2 Electrocardiograma de superficie de 12 derivaciones del primer evento, 24 horas posterior a la primera infusión de infliximab. * Elevación significativa del segmento ST en derivaciones DII, DIII y aVF, e infradesnivel del ST en derivaciones precordiales V1-V6, sugestivo de infarto transmural de pared inferior con posible extensión posterior. 

Figura 3 Electrocardiograma de superficie de 12 derivaciones del segundo evento, 5 meses después del primer evento, y 48 horas posterior a la aplicación de la segunda dosis consecutiva de infliximab. * Presenta PR en 220ms, onda Q patológica en derivaciones DII, DIII y aVF, e inversión de onda T en derivaciones DII, DIII, AvF, V4, V5 y V6, compatible con bloqueo aurículoventricular de primer grado, necrosis inferior y posible isquemia subepicárdica inferior y anterolateral. 

Seis meses después del primer evento, se administra por tercera vez infliximab y nuevamente 24 horas después de su administración (Figura 2), el paciente presentó un nuevo episodio de dolor torácico anginoso. El electrocardiograma mostró una elevación del segmento ST en la pared inferior (Figura 4), troponina I ultrasensible con delta positivo (Tabla 1), considerándose síndrome coronario agudo tipo infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Se realizó arteriografía coronaria que encontró una oclusión, en esta ocasión total, de la arteria coronaria derecha, la angioplastia de la misma fue fallida. El ecocardiograma transtorácico estimó una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (51%), y aquinesia de los segmentos basal y mesial inferior e inferoseptal con formación aneurismática inferior. Se realizaron estudios descartando trombofilia o síndrome antifosfolípidos secundario. Llamando la atención con eventos coronarios siempre precedidos de administración de medicamento, se decidió suspender infliximab. Hasta el momento el paciente no ha vuelto a consultar a nuestra institución.

Figura 4 Electrocardiograma de superficie de 12 derivaciones del tercer evento, 6 meses después del primer evento, 24 horas posterior a la tercera administración consecutiva de inflixamab. * Presenta PR en 240ms, elevación del ST y onda Q patológica en derivaciones DII, DIII y aVF, e inversión de onda T en derivaciones V5 y V6, compatible con bloqueo aurículoventricular de primer grado, infarto transmural inferior evolucionado y posible isquemia subepicárdica lateral. 

Discusión

Se describe el caso de paciente con artritis reumatoide establecida (13 años de evolución) con inadecuado control de la enfermedad y compromiso articular deformante, decidiendo inicio de terapia biológica con infliximab, presentando posterior a consecutivas aplicaciones de este antiTNF, tres episodios de síndrome coronario agudo (dos episodios de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y un episodio de síndrome coronario agudo sin elevación del ST). Previo al primer evento coronario, tenía factores de riesgo cardiovascular controlados, pero con alta carga de enfermedad reumática con DAS28 en alta actividad. Utilizando el algoritmo desarrollado por Naranjo et al. ^13,14, se determinó que la reacción adversa fue probablemente relacionada con el medicamento (Tabla 2), y se indicó la suspensión del mismo.

La publicación de eventos adversos es de vital importancia como seguimiento en vida real de la seguridad de los medicamentos, con el objetivo de alertar en posibles asociaciones entre el infliximab y eventos cardiovasculares ¹⁵. No es posible establecer el riesgo proporcional asociado al infliximab, sin embargo se abre la puerta a una hipótesis de efecto adverso asociado ¹⁵. Si bien la relación entre infliximab y cardiopatía isquémica controversial, existe en la literatura y en nuestro caso, evidencia que apoya una relación de causalidad entre el infliximab y los eventos coronarios.

De los antiTNF, el infliximab es el de mayor tasa de efectos adversos, incluyendo cardiovasculares (1%-10%) con bradicardia e hipertensión arterial como más frecuentes ^16,17. Un estudio open label para evaluar la seguridad de infliximab en pacientes con AR ¹⁸, el 60% de los pacientes reportaron algún efecto adverso, falla cardiaca y eventos cardiovasculares fueron reportados en tan solo el 0.9%. En las advertencias de la FDA para el infliximab ¹⁹, se describe la falla cardiaca de nueva instauración o empeoramiento de síntomas, sin incluir síndrome coronario agudo. No obstante, hay reportes de caso que mencionan esta complicación. En ellos se observa la presencia de factores de riesgo cardiovascular no controlados en algunos de los casos, en los cuales la recurrencia de eventos coronarios genera un alerta para el uso de infliximab en pacientes con factores de riesgo cardiovascular ⁸. Uno describe paciente masculino de 63 años con artritis reumatoide e igualmente con factores de riesgo cardiovascular preexistentes, en este caso diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, hipercolesterolemia. Presentó en dos ocasiones síndrome coronario agudo (infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y luego infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST) evidenciando enfermedad coronaria obstructiva de dos vasos y con requerimiento de angioplastia con stent, comparable con lo descrito en nuestro caso. Los eventos ocurrieron en las primeras 72 h de aplicado el infliximab (dosis no descrita), sin embargo no fueron con aplicaciones consecutivas, puesto que ocurrieron posterior a la primera y octava infusión, con un periodo en el que se le aplicó infliximab y no presentó la reacción adversa, en contraste con nuestro caso.

Otro reporte ⁹, una mujer de 49 años con artritis reumatoide e hipertensión arterial, presentó síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST con la infusión del infliximab (dosis de 4.2 mg/kg cada 8 semanas). A diferencia de nuestro caso, el evento ocurrió tras 10 minutos de la décimo quinta infusión de infliximab y en la arteriografía no se encontró enfermedad coronaria obstructiva.

Existen reportes también en entidades distintas a la artritis reumatoidea. Uno de ellos describe un hombre de 41 años con espondilitis anquilosante quien posterior a 18ª infusión de infliximab (dosis no especificada) presentó infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST de pared anterior, con elevación de enzimas cardiacas ¹⁰. A diferencia de nuestro caso, el paciente era más joven, no tenía otros factores de riesgo cardiovascular y no se encontró enfermedad coronaria obstructiva. En contraste a nuestro reporte, el evento ocurrió a los pocos minutos de la infusión y no fue en la primera si no en la décimo octava aplicación del medicamento. Otro reporte describe también paciente masculino de 50 años con espondilitis anquilosante, sin otros factores de riesgo cardiovascular asociados, quien a los pocos minutos de iniciada la quinta infusión de infliximab (a dosis de 3 mg/kg cada 8 semanas), presentó angina y elevación del ST en el electrocardiograma, pero a diferencia de nuestro caso, con biomarcador negativo y sin enfermedad coronaria significativa en la arteriografía, con reversión completa de cambios electrocardiográficos, considerándose angina vasoespástica ¹¹. Adicionalmente, encontramos un reporte en enfermedad de Crohn, también de un paciente masculino de 40 años y sin factores de riesgo cardiovascular, quién presentó asimismo a las primeras 72 horas posterior a la primera infusión de infliximab (dosis de 15 mg/kg), infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST con elevación de troponina, pero no hubo descripción de la anatomía coronaria. Además presentó otras complicaciones que no se vieron en nuestro caso, con fibrilación auricular y disfunción ventricular, describiéndose en el ecocardiograma hipoquinesia del septum interventricular y fracción de eyección del 45% ¹².

En el presente reporte existe una clara relación temporal en cada uno de los eventos descritos. Las reacciones ocurrieron en tres ocasiones, con distintas temporalidades entre ellas, cada vez que se volvía a administrar el fármaco. Las dosis del infliximab fueron diferentes en los casos descritos, y no parece haber una clara relación dosis - respuesta claramente establecida. En algunos casos ocurrió en la primera infusión mientras que en otros fue tras varios ciclos previos en los que no había presentado ninguna complicación. A diferencia de los casos reportados anteriormente, nuestro caso es el único en el cual todos los eventos ocurrieron de forma consecutiva, presentando la reacción con cada una de las tres aplicaciones que tuvo. La magnitud del impacto de las reacciones no parece ser fácilmente estimable, como se describió, no en todos los casos se presentó enfermedad coronaria obstructiva, y sólo en uno de los casos, en los que no se describe la anatomía coronaria, se evidenciaron complicaciones como arritmias y disfunción ventricular, lo cual no ocurrió en nuestro caso. Incluso con los eventos repetidos no se encontró disfunción ventricular o arritmia, pero si persistió enfermedad coronaria obstructiva con carga trombótica.

Por último, apoyando la noción causalidad, el evento adverso en nuestro caso fue claramente confirmado por múltiples métodos diagnósticos (electrocardiograma, enzimas cardiacas en sangre y arteriografía). Son varios mecanismos propuestos para explicar la asociación entre síndrome coronario agudo y terapia anti-TNF. Hallazgos de la arteriografía coronaria, características clínicas y laboratorios de nuestro caso (Tabla 1), junto con uno de los reportes descritos, apoyan la noción del mecanismo por ruptura de placa ⁸. Este fenómeno se cree es explicado por degradación de matriz secundario a desbalance entre concentración y actividad de las metaloproteinasas de matriz extracelular y su inhibidor ^8,20,21. La complicación presentada en nuestro paciente con formación aneurismática inferior, podría también estar en relación a este mismo mecanismo. Otros casos sugieren la plausibilidad de distintos mecanismos para el síndrome coronario agudo, entre los cuales están el síndrome de Kounis, caracterizado como un síndrome coronario agudo que se da asociado a activación de basófilos y mastocitos, resultando en reacciones alérgicas / anafilácticas, generando vasoespasmo coronario, erosión y / o ruptura de placa con trombosis coronaria ²². La carga trombótica fue significativa en ambos arteriografías realizadas a nuestro paciente, tanto que incluso la trombólisis con tenecteplase en el primer evento y la angioplastia en el tercer evento, fueron fallidas, lo que apoya aún más el componente trombótico causal en estas reacciones. Así mismo, se han descrito fenómenos de vasoconstricción aguda ^9-11, y alteraciones lipídicas a largo plazo ¹⁰, lo cual no fue demostrado claramente en nuestro caso.

Como limitantes para la asociación causal y de la descripción del caso, se tienen también algunas consideraciones. La dosis no fue modificada por lo que no se podría establecer una clara relación dosis - respuesta. No se administró un antagonista específico ni tampoco un placebo para evaluar la respuesta. No se determinaron niveles en sangre del fármaco.

Nuestro paciente venia recibiendo metotrexato, considerando que es conocido que el uso de terapia combinada con infliximab disminuye la inmunogenicidad de este medicamento y por ende disminuye el riesgo de presentar reacciones adversas al mismo ²³, pero conduce a aumento del nivel de homocisteína en plasma ²⁴. La hiperhomocisteinemia puede ser consecuencia del déficit de vitamina B6 y/o folatos. Niveles elevados de homocisteína se relacionan con daño endotelial, aumento de estrés oxidativo e inflamación, como posibles mecanismos subyacentes en el empeoramiento de la aterosclerosis y generación de enfermedad coronaria ²⁵. Los pacientes con infarto agudo de miocardio en quienes se identifica hiperhomocisteinemia tienen peores desenlaces cardiovasculares a corto y mediano plazo ²⁶. La suplementación concomitante con ácido fólico tal como la recibía el paciente descrito, disminuye niveles de homocisteína, protegiendo contra posibles riesgos cardiovasculares ²⁴. De los medicamentos que se adicionaron para el manejo de la enfermedad cardiovascular, sólo se encontró que infliximab puede disminuir los niveles de estatina en sangre ²⁷ y aumentar el riesgo de neuropatía periférica ²⁸.

No es posible afirmar que no existan otras causas que pudiesen haber generado los eventos coronarios, teniendo en cuenta que pudiesen haber ocurrido de manera espontánea en un paciente con previos factores de riesgo cardiovascular establecidos y que no se realizaron estudios exhaustivos de factores de riesgo cardiovascular no tradicionales como lipoproteina (a), homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva de alta sensibilidad, interleuquina 1, y/o factor de necrosis tumoral - α ^29,30. Finalmente, hubo pérdida de seguimiento del paciente entre los eventos y se desestimó el riesgo que hubiese sido prevenible para el segundo, y aún más para el tercer evento. Esto pudo estar en relación a una inicial baja sospecha de este tipo de reacción asociada al infliximab, debido a la baja frecuencia reportada, y la inicialmente mayor probabilidad de que fuera un evento relacionado con sus factores de riesgo cardiovascular.

Conclusión

Nuestro caso sumado a los reportados en la literatura, apoya de forma más contundente una probable relación causal entre el infliximab y síndrome coronario agudo en todo su espectro (infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto del miocardio con enfermedad coronaria no obstructiva “MINOCA” y angina inestable), con predominio de pacientes masculinos, sin que necesariamente exista la presencia de otros factores de riesgo cardiovasculares no controlados. Recalcamos la importancia de tamización y control del riesgo cardiovascular, adicional al adecuado control de la artritis reumatoide y el seguimiento estrecho para identificar tempranamente el riesgo de presentación de este evento adverso, permitiendo una intervención oportuna y evaluación de alternativas farmacológicas.