Introducción

La amiloidosis primaria o de cadenas ligeras (AL) es la forma más común de amiloidosis sistémica ¹. Esta enfermedad se origina a partir de un clon de células plasmáticas o, con menos frecuencia, a partir de un linfoma de bajo grado, como la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma linfoplasmocítico o el linfoma de zona marginal, capaz de secretar cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal con plegamiento inestable debido a mutaciones en su región variable ². En el 80% de los casos, la cadena ligera comprometida es la cadena lambda debido a una predisposición amiloidogénica intrínseca más alta que la cadena kappa ^3,4. Esta proteína amiloidogénica activa la formación, agregación y estabilización de fibrillas amiloides insolubles que presentan una alta afinidad por la tinción de rojo Congo, característica de esta enfermedad ³. La presencia de depósitos de amiloide en diferentes tejidos conduce a disfunción de órganos mediada por proteotoxicidad y reemplazo de la arquitectura típica, lo que finalmente resulta en signos y síntomas sistémicos ^5,6.

La amiloidosis AL es una enfermedad rara y difícil de diagnosticar, lo que resulta en limitados datos publicados sobre su epidemiología global y características clínicas ^7,8. Datos recientemente actualizados de una cohorte de pacientes en Olmsted, Minnesota, estiman una incidencia de 8.9 a 12 casos por millón de personas-año ^9,10; datos de otras regiones del mundo estiman una incidencia de 3 a 12 casos por millón de personas-año ^11-13. Una revisión sistemática de la literatura recientemente publicada utilizó datos publicados de América del Norte, América del Sur, Europa y Asia para evaluar la epidemiología global de la amiloidosis AL, estimando una incidencia y prevalencia a 20 años de 10.44 y 51 casos por millón de personas-año, respectivamente ¹⁴.

A excepción del sistema nervioso central, las cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal pueden depositarse virtualmente en cualquier tejido, lo que conduce a una amplia gama de manifestaciones clínicas y afectación de órganos, incluyendo el corazón, riñones, hígado, tejidos blandos, sistema nervioso periférico, entre otros, los cuales son los principales marcadores pronósticos ^8,15,16.

El tratamiento actual de la amiloidosis AL se enfoca principalmente en suprimir la neoplasia maligna subyacente para reducir la producción de cadenas ligeras amiloidogénicas ². No existen terapias aprobadas para el tratamiento de la amiloidosis AL, de manera que el tratamiento para esta enfermedad ha sido heterogéneo, basado en combinaciones adaptadas de tratamientos para el mieloma múltiple o linfomas de bajo grado ¹⁷, incluyendo regímenes como MDex (melfalán y dexametasona), VMD (bortezomib, melfalán y dexametasona), CyBorD (ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona) ^18,19, y consolidación de la respuesta con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (QTAD-TAPH) en pacientes elegibles ²⁰. Datos recientemente publicados demuestran resultados prometedores con la adición de daratumumab al régimen CyBorD, logrando tasas de respuesta y supervivencia libre de progresión mejores que CyBorD ²¹. El pronóstico de la amiloidosis AL está influenciado por múltiples factores, incluyendo la gravedad de la afectación cardíaca, que se ha establecido como el principal determinante de la supervivencia ^2,22,23, la coexistencia con otras neoplasias como el mieloma múltiple ²⁴, la profundidad de la respuesta hematológica ²⁵, entre otros.

A pesar de que algunos estudios reportan datos de América Latina, hay escasa información sobre pacientes colombianos. Este estudio tiene como objetivo describir las características clínicas, patrones de tratamiento y desenlaces de pacientes con amiloidosis AL en la población colombiana a través de un análisis retrospectivo en tres centros altamente especializados en Medellín, Colombia.

Materiales y Métodos

Resultados

Tratamiento, respuesta y supervivencia

La población del estudio recibió tratamiento en diferentes centros de atención médica durante diez años, utilizando varios regímenes de tratamiento, detallados en la Tabla 2. Las terapias basadas en bortezomib (VCD, VD y Dara-VCD) fueron las más comúnmente utilizadas (68%), seguidas por combinaciones con medicamentos inmunomoduladores como talidomida o lenalidomida (14%), y terapias basadas en agentes alquilantes como melfalán o ciclofosfamida (9%); cinco (8%) pacientes no recibieron terapia de inducción, y 15 (23.8%) pacientes recibieron QTAD-TAPH después de la terapia de inducción.

Tabla 2 Regímenes de Tratamiento de Primera Línea y Consolidación con QTAD-TAPH para Pacientes con Amiloidosis AL 

Régimen	Numero de pacientes (%)
VCD, bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona	37 (59)
VD, bortezomib y dexametasona	5 (8.0)
Daratumumab-VCD, daratumumab + bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona	1 (1.6)
DRD, daratumumab, lenalidomida y dexametasona	1 (1.6)
VRD, bortezomib, lenalidomida y dexametasonea	2 (3.1)
VTD, bortezomib, thalidomide, and dexamethasone	1 (1.6)
MDT, melfalán, Dexametasona y talidomida	3 (4.7)
CTD, ciclofosfamida, talidomida y dexametasona	2 (3.1)
Mdex, melfalán y dexametasona	2 (3.1)
MDV, melfalán, Dexametasona y vincristina	1 (1.6)
CD, ciclofosfamida y dexametasona	3 (4.7)
None	5 (8.0)
QTAD-TAPH, quimioterapia de altas dosis seguida de transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.	15 (23.8)

Se obtuvo información sobre la respuesta hematológica de 21 pacientes. La respuesta hematológica se logró en 20 pacientes con el tratamiento de primera línea, de los cuales 10 lograron una respuesta hematológica completa, 3 lograron una respuesta parcial muy buena, 7 lograron una respuesta parcial y 1 paciente experimentó progresión durante el tratamiento. La información sobre la respuesta hematológica no estaba disponible para 42 (66%) pacientes. Se observó respuesta de órganos en 6 (15%) de 39 pacientes con afectación cardíaca, 6 (14%) de 42 pacientes con afectación renal y 1 (6%) de 16 pacientes con afectación hepática.

La mediana de supervivencia global de la población estudiada fue de 45.1 meses (IC del 95%: 22.2-63.8) (Figura 1), con un seguimiento promedio de 24.7 meses en la última consulta el 9 de marzo de 2023. El efecto de varios factores analizados en la supervivencia se muestra en la Tabla 3. La afectación cardíaca estuvo significativamente asociada con una supervivencia global inferior (HR: 3.27; IC del 95%: 1.23-8.73; p= 0.018) (Figura 2), mientras que la afectación renal (HR: 1.84; IC del 95%: 0.65-5.19; p= 0.248) o la presencia de una neoplasia asociada (HR: 0.98; IC del 95%: 0.49-1.97; p= 0.956) no tuvieron un impacto significativo en el pronóstico de la población evaluada. Los pacientes que recibieron QTAD-TAPH mostraron una tendencia no significativa (HR: 0.25; IC del 95%: 0.06-1.09; p= 0.065) hacia una mejora en la supervivencia global.

Tabla 3 Efecto de las Características Clínicas en la Supervivencia Global 

Características	Univariado				Multivariado
	HR	Valor p	IC95%		HR	Valor p	IC95%
Afectación cardíaca
Si	3.47	0.004	1.48	8.14	3.27	0.018	1.23	8.73
No	1.00				1
Afectación renal
Si	1.05	0.927	0.40	2.77	1.84	0.248	0.65	5.19
No	1.00				1
Neoplasia asociada
Si	0.98	0.956	0.49	1.97
No	1
Sexo
Masculino	1.04	0.906	0.53	2.05
Femenino	1.00
Edad al diagnóstico	1.01	0.685	0.98	1.04
Intervención
QTAD-TAPH
Si	0.15	0.0114	0.04	0.65	0.25	0.065	0.06	1.09
No	1.00				1

Mediana de supervivencia global: 45.1 meses (95% CI: 22.2-63.8). Abreviaciones: QTAD-TAPH = quimioterapia de altas dosis seguida de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Figura 1 Supervivencia global de los pacientes analizados con Amiloidosis AL 

Figure 2 Supervivencia de Pacientes Diagnosticados con Amiloidosis AL con y sin Afectación Cardíaca 

Discusión

Se realizó un análisis retrospectivo en pacientes con amiloidosis AL tratados en diferentes centros de Medellín, Colombia, para definir sus características y desenlaces, con el fin de enriquecer la información disponible sobre la enfermedad en nuestra región. La edad promedio al momento del diagnóstico en la población estudiada fue de 60 años, similar a lo observado en cohortes latinoamericanas ^28,29, población de Norteamérica ³⁰ y datos recientes de países europeos ^14,17, entre otras regiones del mundo ^30,31.

La amiloidosis AL puede estar asociada con otras neoplasias derivadas de células plasmáticas o linfocitos B ²; en nuestro estudio, la mayoría de los pacientes (58%) tenía mieloma múltiple asociado con amiloidosis AL, una proporción más alta en comparación con los resultados reportados por Kourelis et al. ²⁴, quienes observaron una frecuencia de mieloma múltiple del 46% en su cohorte de pacientes con amiloidosis AL. En el estudio mencionado, los pacientes con amiloidosis AL y mieloma múltiple tenían una menor supervivencia global que los pacientes con amiloidosis AL sin neoplasia asociada, sin embargo, este efecto en el pronóstico no se observó en el análisis univariado de nuestro estudio.

La afectación orgánica, particularmente la afectación cardíaca y su gravedad, son los principales determinantes del pronóstico en pacientes con amiloidosis AL ^2,23. La frecuencia de afectación multiorgánica en los pacientes analizados fue del 61%, similar a los datos recientemente publicados de una cohorte europea por Palladini et al. ¹⁷, donde el 63% de los pacientes diagnosticados con amiloidosis AL después de 2010 tenían afectación de 2 o más órganos. La frecuencia de afectación multiorgánica en nuestro estudio fue mayor que los datos publicados por Muchtar et al. ³², en pacientes norteamericanos, ya que su estudio consideró afectación multiorgánica a partir de tres o más órganos.

Respecto a la frecuencia individual de afectación de órganos, la mayoría de nuestros pacientes (66%) tenía afectación renal, seguido de cerca por la afectación cardíaca (61%); la información publicada sobre cuál de los dos órganos se ve más afectado en la amiloidosis AL es heterogénea. En un estudio publicado por Michael et al. (30), realizado en múltiples hospitales en Grecia, el 71% de los pacientes tenía afectación renal, seguido del 59% de los pacientes con afectación cardíaca. Estudios recientes en población china también muestran una frecuencia más alta de afectación renal que de afectación cardíaca ³¹. Por otro lado, la cohorte europea mencionada ¹⁷ y los resultados del estudio de Muchatr et al. ³², informaron hallazgos contrarios donde la afectación cardíaca fue más frecuente que la afectación renal. El estudio recientemente publicado por Posadas-Martínez et al. ²⁸, en pacientes argentinos, también mostró una frecuencia más alta de afectación cardíaca. Aunque estas diferencias probablemente se deban a diferencias raciales ³³, es importante tener en cuenta que en nuestro entorno, los biomarcadores de daño cardíaco como BNP y el péptido natriurético cerebral pro-B tipo natriurético (NT-proBNP) han estado disponibles por poco tiempo y en pocos centros de atención médica; por lo tanto, las diferencias en la frecuencia de afectación cardíaca y renal en comparación con otras cohortes también pueden explicarse por el subdiagnóstico de la afectación cardíaca, que incluye criterios como BNP elevado o NT-proBNP.

Aunque los sistemas de estadificación para la amiloidosis AL están disponibles desde 2004, se basan principalmente en la afectación cardíaca ^2,23,34-36, utilizando marcadores de daño miocárdico como BNP, NT-proBNP, troponina cardíaca T (cTNT), troponina cardíaca T de alta sensibilidad (hs-cTNT) o troponina cardíaca I (cTnI). Ninguno de los pacientes analizados tenía estudios de troponina validados acorde a los sistemas de estadificación de la amiloidosis AL; solo se disponía de información sobre los niveles de troponina cardíaca I de alta sensibilidad (hs-cTnI), y como actualmente no existen escalas de estadificación publicadas que incorporen hs-cTnI, no fue posible realizar la estadificación de la enfermedad en nuestra población. Entre los sistemas de estadificación para la amiloidosis AL, la escala de Boston ³⁴ incluye niveles de BNP sérico >700 ng/L como marcador de mal pronóstico. De los 23 (36%) pacientes en nuestro estudio que tenían niveles de BNP sérico al diagnóstico, el 43% tenía niveles de BNP >700 ng/L. Estudios futuros deberían explorar el impacto de este marcador en los desenlaces de pacientes con amiloidosis AL en Colombia.

El diagnóstico de la amiloidosis AL es histológico y, por lo tanto, siempre requiere la demostración de depósito amiloide mediante análisis histopatológico del tejido ^2,37. Si bien las biopsias de grasa abdominal y glándula salival menor son alternativas mínimamente invasivas con sensibilidad adecuada ^37,38, en los pacientes analizados, solo el 20% tenía tinción positiva para Congo rojo en uno de estos tejidos. En comparación, el depósito de amiloide se demostró en biopsias renales en el 40% de los casos. Esto enfatiza que los resultados negativos en biopsias de grasa abdominal o glándula salival menor no excluyen el diagnóstico de amiloidosis AL, y es necesario realizar biopsias del órgano afectado como parte del enfoque diagnóstico en pacientes sospechosos de tener esta enfermedad.

Desde la década de 2010, los protocolos de tratamiento basados en bortezomib se han convertido en los regímenes más utilizados en pacientes con amiloidosis AL ^2,17. Esta tendencia también se observó en nuestra población de estudio, donde los regímenes basados en bortezomib fueron la terapia preferida en el 68% de los pacientes, logrando una respuesta hematológica parcial o mejor en 20 (98%) de los 21 pacientes con información disponible sobre la respuesta hematológica. La consolidación de la respuesta con QTAD-TAPH ha sido reportada como una estrategia superior a utilizar solo quimioterapia de inducción ^17,20. De los pacientes evaluados, el 23.8% se consolidó con QTAD-TAPH, una proporción más alta que en estudios similares ^17,31,32) donde el 4.5% al 11.4% de los pacientes recibieron QTAD-TAPH después de la terapia de inducción.

La población evaluada tuvo una mediana de supervivencia de 45.1 meses (IC del 95%: 22.2-63.8), similar a los datos reportados en estudios previos realizados en otras regiones, donde la supervivencia media variaba de 34 a 48 meses ^17,30-32. En el análisis multivariado, los pacientes con afectación cardíaca tuvieron una menor supervivencia, sin diferencias en la supervivencia de los pacientes con afectación renal, un hallazgo similar a estudios previos como el trabajo publicado por Sidana et al. ²², donde la mediana de supervivencia de los pacientes con afectación renal fue mayor en comparación con los pacientes con afectación cardíaca o afectación de ambos órganos. El análisis multivariado también mostró una tendencia no significativa hacia una mayor supervivencia en los pacientes consolidados con QTAD-TAPH, resultados similares a los informados por Gerts et al. ²⁰, quienes reportaron una mayor supervivencia a los 3 años en pacientes tratados con QTAD-TAPH después de la terapia de inducción en comparación con pacientes tratados solo con melfalán y dexametasona. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la terapia secuencial con QTAD-TAPH reservada solo para pacientes con mala respuesta a regímenes basados en bortezomib podría lograr resultados similares ³⁹. La Tabla 4 resume las características del presente estudio y otros estudios similares previamente realizados.

Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, debido a su diseño retrospectivo, no se obtuvo información completa sobre algunas variables, como los niveles de biomarcadores de daño cardíaco, la evaluación de respuesta hematológica y la respuesta de órgano. A pesar de que la amiloidosis AL es una enfermedad rara y difícil de diagnosticar, el pequeño tamaño de muestra de nuestro estudio es una limitación adicional que podría haber influido en la ausencia de asociaciones estadísticas para algunas de las variables evaluadas en el análisis de supervivencia. Esto también impide estimar modelos multivariados con múltiples factores simultáneamente. En consecuencia, las asociaciones presentadas en este estudio son exploratorias y requieren confirmación en futuros estudios. Los métodos utilizados para el diagnóstico de la amiloidosis AL en nuestro estudio representan otra limitación, considerando las tasas de falsos positivos y falsos negativos de la tinción con rojo Congo, así como la presencia simultánea de gammapatía monoclonal en pacientes con amiloidosis transtirretina o amiloidosis hereditaria. La espectrometría de masas es el estándar de oro para caracterizar la proteína amiloide; sin embargo, no está disponible en nuestro país. No obstante, a nuestro conocimiento, este es el primer estudio que informa las características y desenlaces de pacientes colombianos con amiloidosis AL, proporcionando una base para el diseño de futuros estudios con un alcance más amplio.

Conclusión

Presentamos el primer estudio reportando las características y desenlaces de pacientes colombianos con amiloidosis AL. El grupo de pacientes analizados tenía una distribución de edad similar a la reportada en estudios previos, con una mayor frecuencia de afectación renal en comparación con la afectación cardíaca y una mayor frecuencia de afectación multiorgánica en comparación con población norteamericana, aunque similar a otras regiones del mundo, como Europa y Asia. La proporción de pacientes consolidados con QTAD-TAPH fue mayor que la reportada en otros estudios, con una tasa de supervivencia global similar a la observada en otras regiones del mundo. El análisis multivariado realizado en el estudio identificó la afectación cardíaca y la consolidación con QTAD-TAPH como posibles factores pronósticos.