INTRODUCCIÓN
La deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH; EC 1.14.16.1) 1,2 es un error congénito del metabolismo, causado por mutaciones en el gen PAH (OMIM: 612349) que se puede presentar con un patrón de herencia autosómico recesivo. Esta enzima convierte la fenilalanina (Phe) en tirosina (Tyr) 3,4 en presencia del cofactor BH4 (tetrahidrobiopterina). Esta deficiencia causa intolerancia al consumo diario de fenilalanina, con aumento en sus niveles, ocasionando un espectro de manifestaciones clínicas que dependen precisamente del grado de alteración enzimática. La fenilcetonuria clásica (OMIM: 261600) 5 se define como el aumento de los valores de fenilalanina superiores a 1200 µmol/L (20 mg/dL). De igual manera, existen individuos afectados con valores de fenilalanina menores a 1200 µmol/L (20 mg/dL) pero mayores a 120 µmol/L clasificados actualmente como Hiperfenilalaninemia No Clásica (HPA, OMIM: 261600) 6,5. Las concentraciones elevadas de Phe son neurotóxicas 7. Si no es tratada, la fenilcetonuria tiene consecuencias graves como retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual, acompañados por síntomas adicionales como eczema eritematoso, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo, así como diversos síntomas psiquiátricos que se presentan de manera progresiva con el crecimiento de la persona 8. Además, la fenilalanina juega un papel importante en la producción corporal de melanina, el pigmento responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección usualmente tienen un cutis, cabello y ojos más claros que sus padres u otros hermanos no afectados 9.
Estas alteraciones se pueden prevenir con la identificación temprana de las personas afectadas. Una de las estrategias utilizadas en diversos países para la identificación de estos pacientes es el tamizaje neonatal (TN), con esto aseguramos el tratamiento oportuno y por lo tanto la reducción significativa de las manifestaciones clínicas. En países en vías de desarrollo los programas ampliados de tamiz neonatal se convierten en una prioridad para el diagnóstico de errores congénitos del metabolismo susceptibles de tratamientos tempranos evitando todas las complicaciones 10-12.
METODOLOGÍA
Con el objetivo de establecer la importancia del tamizaje neonatal en nuestro país, se realizó una búsqueda de artículos publicados hasta abril de 2017 en las bases de datos PubMed, Scopus, Embase, SciELO y Google Académico. Se usaron las combinaciones de términos: “deficiency phenylalanine”, “phenylketonuria”, “phenylalanine hydroxylase”, “hyperphenylalaninemia”. En algunos casos se buscaron de manera aislada Guías de práctica clínica o errores innatos del metabolismo. La búsqueda no tuvo un límite en cuanto a fecha de publicación debido a que se buscaba contar con la mayor cantidad de información disponible respecto al tema. El artículo más antiguo que se tiene es de enero de 1954, aunque debe aclararse que aproximadamente un 70% de la información es de 2010 en adelante. Se buscaron principalmente estudios originales y revisiones de tema, pero además se tuvieron en cuenta artículos sobre epidemiología local y latinoamericana.
EPIDEMIOLOGÍA
A pesar de que en la actualidad no se cuenta 13 con datos sobre la incidencia de esta enfermedad en América Latina son diversas las apreciaciones que existen. Una de las más aceptadas es la propuesta por Zerjav y cols., 2015, en esta se establece que si bien la fenilcetonuria corresponde al error innato del metabolismo de los aminoácidos más frecuente, afectando a 1 de cada 10.000 personas 14, la incidencia varía de manera trascendental entre una población y otra, favoreciendo la aparición y un peor pronóstico de la enfermedad en países en vías de desarrollo, esto explicado por el matrimonio entre familiares, en donde la consanguinidad parental y los antecedentes de poblamiento son factores de riesgo para patologías con patrón de herencia autosómico recesivo 15; y en donde los programas de tamiz neonatal son precarios o inclusive inexistentes. Según estudios previos del Dr. Borrajo et al., 2012, la cobertura actual en gran parte de los países latinoamericanos en la tamización para PKU no supera el 10%, en Colombia realizan el tamizaje neonatal para PKU a demanda y solo desde el sector privado; la situación sigue siendo desconsoladora para algunos países como Haití y El Salvador donde no se realiza tamizaje; en relación a las legislaciones, en la actualidad solo 7 países definen como obligatorio el tamizaje para PKU: Costa Rica, Chile, Argentina, Brasil, Uruguay, Panamá y Paraguay; esto explica por qué algunos de estos países presentan la menor morbilidad y mortalidad neonatal 16,17.
Además de los estudios del Dr. Borrajo, existen otros trabajos disponibles sobre la incidencia de fenilcetonuria en Latinoamérica. Tanto los estudios en población latinoamericana como los estudios en población europea mencionan la necesidad del diagnóstico precoz. Campistol et al. en estudios realizados en población española, reportaron incidencias similares que las encontradas en población latina, sin embargo consideramos que la incidencia de esta enfermedad en países europeos sea probablemente menor, dado que en muchos de estos países se cuenta con programas activos de tamización neonatal 18,19 Respecto a los estudios latinoamericanos, resulta dificultoso realizar conclusiones extrapolables para la población colombiana, dado que se ha encontrado presencia de sesgos poblacionales, no cobertura de población rural, origen étnico, entre otros. Lo reportado refleja la no inclusión o la precariedad de los programas de tamizaje neonatal 20,21.
FISIOPATOLOGÍA
El sistema de hidroxilación de la fenilalanina consta de dos enzimas, la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y la dihidropterina reductasa, y un cofactor no proteico llamado tetrahidrobiopterina (BH4). La PAH cataliza la hidroxilación de fenilalanina convirtiéndola en tirosina y la BH4 se comporta como donador de electrones y se oxida convirtiéndose en dihidrobiopterina, esta se reduce de nuevo a BH4 a través de la dihidropterina reductasa. El sistema puede fallar si el defecto enzimático se encuentra en la PAH o en el cofactor. Si el defecto enzimático se encuentra en la PAH se afecta exclusivamente la hidroxilación hepática de la fenilalanina, dando lugar a un aumento de la concentración de la fenilalanina en fluidos y tejidos, especialmente el tejido cerebral. Si la fenilalaninemia es superior a 600 micromoles/L (> 10 mg/dl) se produce daño cerebral y apoptosis neuronal, que es mayor cuanto mayor es la concentración de fenilalanina, condicionando un fenotipo de retraso mental grave. El bloqueo enzimático de la PAH hace que se tomen caminos metabólicos alternos con producción excesiva de metabolitos como los ácidos fenil-acético, fenilpirúvico y fenil-láctico. La acumulación del fenil-acético produce el olor a moho característico de la mayoría de los pacientes no tratados y también están asociados con neurotoxicidad.
Aún no se tiene claridad sobre cómo se produce el daño neurológico severo en esta enfermedad, se cree que los responsables son la fenilalanina y sus metabolitos 22. Esto se debe a que comparten el mismo sistema de transporte que otros aminoácidos neutros, dificultando el paso de los mismos por la barrera hematoencefálica y las membranas celulares 23. Aquí se presenta la revisión de algunas hipótesis:
Estrés oxidativo
Podríamos definir el daño oxidativo como un desbalance entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la disminución de los antioxidantes. Las especies reactivas de oxígeno son metabolitos fisiológicos, pero en ciertos estados patológicos su producción se incrementa; se producen principalmente en la mitocondria al ser esta la que más oxígeno consume, aproximadamente 90%. Las especies reactivas de oxígeno producen daños al reaccionar con cualquier biomolécula y causar daños en proteínas, lípidos y ADN a través de la alteración de su estructura, en el caso del ADN uniéndose a las bases púricas y pirimidínicas. El principal sistema enzimático de defensa antioxidante está compuesto por cuatro enzimas: superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y catalasa. Además, hay compuestos como algunas vitaminas (E, A, C, ß-caroteno y carotenoides), metales (selenio, manganeso, zinc, cobre, hierro), proteínas transportadoras (ceruloplasmina, ferritina) y otras biomoléculas (glutatión, ubiquinona, ácido úrico) 24. El tejido cerebral es más susceptible al daño oxidativo debido a su alto consumo de oxígeno, las altas concentraciones de hierro, la presencia de aminoácidos excitatorios, el metabolismo de la dopamina que usualmente genera peróxido de hidrógeno y el bajo nivel de defensas antioxidantes 25,26. El daño oxidativo se mide por la formación de carbonilo y la oxidación de sulfhidrilo, que están muy altos en estos pacientes debido a que los radicales libres inducen en las proteínas la formación de grupos carbonilo y la medición de la oxidación de los grupos permite determinar el grado de estrés oxidativo debido a que los grupos sulfhidrilo de las proteínas son en su mayoría responsables de los efectos antioxidantes 27,28. También, se ha encontrado en estos pacientes una disminución en la actividad de la enzima glutatión peroxidasa que requiere de la presencia de selenocisteína y glutatión para activarse, tanto el selenio como el glutatión se ven disminuidos en la fenilcetonuria. La selenocisteína procede de la selenometionina, la metionina tiene transporte intra-eritrocitario común a la fenilalanina, que podría generar concentraciones subóptimas de metionina para la síntesis de selenocisteína 29,30. También, se ha observado que el decrecimiento del glutatión está asociado al bloqueo o inhibición que produce la fenilalanina en el sistema de transporte de los aminoácidos glicina y cisteína, necesarios para la producción de glutatión. El glutatión tiene funciones de detoxificación y sirve como almacenamiento y transporte de cisteína, es esencial para la proliferación celular y tiene un papel importante en la apoptosis, ya que la disminución de la cantidad de glutatión es permisiva para la activación de caspasas y la progresión de los mecanismos de apoptosis, en el cerebro se comporta como neurohormona y se ha observado que la deficiencia del mismo está asociada a menor sobrevida de neuronas dopaminérgicas 31. En cuanto a otras defensas antioxidantes no enzimáticas, se ha observado disminución en los niveles de selenio, alfa tocoferol y ácido úrico 32,33. Otra causa de daño significativo en los tejidos es la disminución de ubiquinona-10 debido a que la fenilalanina puede inhibir la acción de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa encargada no solo de la síntesis de colesterol sino también de ubiquinona-10 antioxidante lipofílico que previene la peroxidación de lípidos y desempeña un papel clave en la protección de las membranas biológicas, además ayuda a reciclar un antioxidante natural: la vitamina E 34-36.
Metabolismo de neurotransmisores
Dentro del metabolismo de las catecolaminas es importante destacar la transformación de noradrenalina en adrenalina, en este cambio participa la enzima feniletanolamina N-metil transferasa; se ha observado que un incremento en las concentraciones de fenilalanina podrían inhibir la actividad de esta enzima. Dicha inhibición se ha relacionado con disminución en las concentraciones de adrenalina. En bioensayos realizados por Landvogt y Pascucci encontramos deficiencia en otros neurotransmisores como dopamina, serotonina y norepinefrina 37-39, esto explicado por la disminución de aminoácidos neutros, como la valina, la leucina, la isoleucina, el triptófano y la histidina necesarios para la fabricación de estas catecolaminas; dichos aminoácidos comparten este sistema de transporte conocido como transportador de aminoácidos neutros 1 (LAT1), el cual presenta mayor afinidad por la fenilalanina. La fenilalanina y sus metabolitos son inhibidores competitivos de las enzimas triptófano y tirosina hidroxilasa necesarios para la fabricación de neurotransmisores, además inhiben otras enzimas como la hidroxitriptófano descarboxilasa o dopa descarboxilasa que también son necesarias en el metabolismo de estos neurotransmisores. La deficiencia de estos neurotransmisores se ha asociado con cambios en la sustancia blanca y parkinsonismo, esto probablemente secundario al déficit de serotonina 36,40.
Síntesis de proteínas
El bloqueo en el transportador de aminoácidos neutros por parte de la fenilalanina influye negativamente en la síntesis de proteínas, pues no se encuentran en suficiente cantidad los aminoácidos necesarios para la fabricación de las mismas 41. Se han encontrado bajos niveles de IgG e IgA en estos pacientes así como una disminución en la producción de enzimas antioxidantes y esto a su vez se relaciona con un mayor estrés oxidativo celular, y por ende una menor producción de proteínas 42. Los estudios de imagen han descrito cambios en la sustancia blanca asociados con la reducción de formación de mielina.
Metabolismo de los lípidos
La fenilcetonuria altera el metabolismo de los lípidos porque, como se dijo anteriormente, la fenilalanina tiene la capacidad de inhibir la HGM-CoA reductasa por lo que en pacientes con PKU se han visto disminuidos los niveles de colesterol en sangre de HDL y LDL así como de apoproteínas A-I, A-II y B 43,44. Estos pacientes también presentan niveles muy bajos de otros lípidos o derivados lipídicos de nuestro organismo como los eicosanoides y el ácido araquidónico 45,46.
Metabolismo energético en PKU
Dentro del metabolismo energético es importante destacar la disminución de los complejos mitocondriales I-III, explicada por la inhibición de la actividad de la enzima succinato deshidrogenasa, generando una reducción significativa en el desempeño energético celular 47. Estudios en modelos murinos han encontrado alteración en la creatina cinasa cerebral, lo cual extrapolado a seres humanos podría explicar algunas de las alteraciones cognoscitivas encontradas en pacientes con PKU 48. La fenilalanina y sus metabolitos también intervienen en el metabolismo de los cuerpos cetónicos, inhibiendo enzimas como la 3-hidroxi- butirato-deshidrogenasa y la 3-oxoácido-CoA transferasa 49. Se ha observado que los iones como el zinc, el hierro y el magnesio, claves en el metabolismo enzimático por su acción regulatoria, están alterados en pacientes con PKU; estas son algunas de las hipótesis que explican el porqué de las alteraciones metabólicas en pacientes con PKU 50.
Homeostasis del calcio
Revisiones actuales han encontrado que la fenilalanina puede alterar el calcio intracelular, alterando la actividad de la enzima calcio ATPasa en las neuronas, razón por la cual en estos pacientes se han encontrado niveles incrementados de dihidroxicolecalciferol, paratohormona (PTH) y osteocalcina, sin embargo resulta llamativo que en las mediciones de calcitonina, esta se ha encontrado disminuida postulando una contrarregulación negativa como posible explicación 51. Como es de esperarse, la elevación de estas hormonas produce a su vez disminución en la densidad ósea, debido a que las mismas aumentan el calcio sérico 52. Se ha encontrado que el calcio podría estar relacionado además con la patología neurológica asociada a la fenilcetonuria o PKU 53.
CLASIFICACIÓN
La deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) se subdivide en las siguientes categorías según la concentración de fenilalanina en sangre, teniendo en cuenta que la normal es de 60 micromoles/L (1 mg/dl) y que hablamos de hiperfenilalaninemia con concentraciones mayores a 150 micromoles/L o 2,5 mg/dl, también se tiene en cuenta la tolerancia o cantidad de fenilalanina que tolera el paciente 54:
Fenilcetonuria clásica
Deficiencia completa de PAH, concentraciones plasmáticas de fenilalanina > 1200 µmol/L y una tolerancia dietaría de fenilalanina < 350 mg/ día, siempre asociada a trastorno del desarrollo intelectual si no se trata.
Hiperfenilalaninemia no clásica
Que se divide a su vez en variantes moderadas y leves, moderadas entre 600 y 1200 micromoles/L y tolerancia entre 350 y 400 mg/día de fenilalanina. La variante leve que está comprendida entre 360 y 600 micromoles/L y una tolerancia de 600 a 400 mg/día, en ambas la actividad residual de la enzima es inferior al 10% de la normal por lo que no requieren tratamiento.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La principal característica clínica observada en pacientes no tratados corresponde al retardo en el desarrollo psicomotor en los niños, y en el caso de los pacientes de mayor edad una discapacidad intelectual franca 55-57, ebido a que la fisiopatología de la enfermedad está dada por el acúmulo de metabolitos tóxicos secundario a la ingesta de fenilalanina, las manifestaciones clínicas tardan en presentarse por lo cual los pacientes durante sus primeros meses de vida pueden cursar asintomáticos o con manifestaciones clínicas inespecíficas, presentando indicios de la enfermedad entre los 4 y 8 meses. Es muy frecuente que presenten vómito secundario a la neurotoxicidad e irritabilidad, algunos presentan crisis convulsivas generalizadas tónicoclónicas o mioclónicas. Hay hiperactividad, episodios de agresividad y conductas del espectro autista, se ha observado temblor secundario a la disminución de producción de neurotransmisores como dopamina 58-60. Son comunes los signos de compromiso de la neurona motora superior como lo es el aumento del tono muscular con mayor predominio en miembros inferiores, la hiperreflexia y signo de Babinski positivo. Todos secundarios a las alteraciones en la sustancia blanca y el metabolismo de los neurotransmisores 61,62.
Se presenta eczema, los pacientes suelen tener ojos azules y cabello claro debido a la inhibición de la enzima tirosinasa, responsable de la producción de melanina 63, pero estas características no son específicas pues con los años el cabello tiende a tomar un color oscuro, suelen tener un olor a “ratón” debido a la excreción de ácido fenil-acético 64.
Lo más importante es realizar un diagnóstico oportuno a partir del tamizaje metabólico neonatal 65.
Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) y embarazo6
La exposición del feto a niveles elevados de fenilalanina en una materna con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) trae consecuencias en el desarrollo prenatal, ya que la fenilalanina tiene efectos teratogénicos 66,67.
Fuente: Koch et al. 68.
El síndrome fetal de hiperfenilalaninemia materna se debe sospechar en madres con fenilcetonuria ya diagnosticada, madres con discapacidad intelectual o inteligencia límite sin diagnóstico, y/o en aquellas que sin tener discapacidad intelectual, tengan o hayan tenido abortos a repetición, hijos previos con microcefalia desde el nacimiento con o sin discapacidad intelectual, cardiopatías y malformaciones renales 69.
DIAGNÓSTICO
Cribado neonatal de la hiperfenilalaninemia
El análisis de inhibición bacteriana de Guthrie era el método más utilizado. Sin embargo, actualmente se cuenta con otros métodos. El método de elección es la espectrometría de masas en tándem usado en el tamiz neonatal ampliado (TNA), este se realiza con una gota de sangre depositada en papel filtro, obteniendo simultáneamente el perfil de 11 aminoácidos (AA), incluida la fenilalanina y 33 acilcarnitinas (AC). Así que se tiene capacidad de análisis de múltiples compuestos de manera simultánea, con un alto grado de sensibilidad en muy poco tiempo 70. De esta manera, el diagnóstico temprano permite el inicio del manejo, evitando las complicaciones.
Individuos sin cribado neonatal
El diagnóstico bioquímico de la fenilcetonuria se realiza al encontrar concentraciones séricas de fenilalanina por encima de 120 µmol/L (2 mg/dl) 66, una relación alterada fenilalanina/ tirosina y niveles normales del cofactor BH4 (tetrahidrobiopterina). Son de utilidad los metabolitos excretados en orina de la fenilalanina (ácido fenilpirúvico y/o hidroxifenilacético). El ideal del diagnóstico e inicio de tratamiento en estos casos es antes de los dos años.
El diagnóstico molecular se realiza mediante la secuenciación completa del gen PAH (OMIM*612349), ubicado en 12q23.2 y el hallazgo de variantes patogénicas bialélicas en dicho gen 71.
Estado del diagnóstico de fenilcetonuria clásica e hiperfenilalaninemia en Colombia
En la guía de práctica clínica para la detección de anomalías congénitas en el recién nacido, emanada del Ministerio de Salud y Protección Social, se sugiere la tamización universal, la cual incluye: hipotiroidismo congénito, hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de biotinidasa, fenilcetonuria, galactosemia, deficiencia de acilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), acidurias orgánicas (acidemia propiónica y acidemia metilmalónica) 72.
Actualmente solo se realizan estudios de Tamiz Neonatal para Hipotiroidismo Congénito 73, y la ampliación del programa a los errores innatos del metabolismo apenas está comenzando.
El proyecto piloto para MS/MS para el año 2014 había analizado 2.381 muestras de recién nacidos en hospitales de Huila, Cauca, Atlántico y Risaralda, con intervalos de confianza (IC) de 95% para 43 analitos distintos que comprenden aminoácidos, carnitinas trazadoras de ácidos orgánicos y carnitinas trazadoras de ácidos grasos 74.
En Colombia el tamizaje lo realiza el sector privado a demanda; los datos en Latinoamérica, recogidos a partir de los programas de TN en los países que realizan dichos tamizajes, muestran una incidencia entre 1: 23,518 y 1: 20,759, respectivamente 13. Según el estimativo de la frecuencia de enfermedades genéticas según su patrón de herencia, frecuencia de aparición de la enfermedad por cada 10.000 nacimientos y proyección quinquenal de casos en Colombia en el periodo 1996-2025, según proyecciones de la población colombiana en el mismo periodo (75), en Colombia hay aproximadamente un caso de fenilcetonuria por cada 10.000 nacimientos, con una proyección por quinquenios así: 19962000: 466 casos, 2001-2005: 472 casos, 2006-2010: 481 casos, 2011-2015: 489 casos, 2016-2020: 508 casos, 2021-2025: 515 casos y un acumulado de 2931 casos.
En una supuesta implementación de un programa de tamizaje neonatal universal mediante espectrometría de masas en tándem para errores innatos del metabolismo en Colombia, al tamizar anualmente 518.400 neonatos, se podrían detectar unos 50 casos a un costo aproximado de $330 millones por caso correctamente detectado. 76.
La Ley 1392 de 2010, ley de enfermedades huérfanas, sustenta jurídicamente al programa de tamización neonatal ampliado, ya que por ahora solo se realiza tamizaje para hipotiroidismo congénito; según los valores epidemiológicos aceptados para la fenilcetonuria en Colombia, esta enfermedad debe ser cobijada por la ley, con la implementación de acciones para su atención, debiendo ser la detección temprana del trastorno el pilar de todas estas medidas 77.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El principal diagnóstico diferencial de la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) es la deficiencia del cofactor BH4 (tetrahidrobiopterina - OMIM: 261640), ya que este cofactor participa en la hidroxilación de la fenilalanina, la tirosina y el triptófano y también ocasiona elevación de la fenilalanina, pero solo en el 2% de los casos. Sin embargo, las complicaciones reportadas son las mismas que para la fenilcetonuria clásica, y por lo tanto el tratamiento debe instaurarse rápidamente, con la suplementación del cofactor 78.
TRATAMIENTO
En nuestro medio uno de los mayores problemas que existe con el tratamiento de la fenilcetonuria es la carga económica que presenta para el sistema de salud, debido a los altos costos de los suplementos dietéticos 79,80.
Fenilcetonuria clásica (81)
En pacientes con fenilcetonuria clásica o severa la restricción dietaría de fenilalanina sigue siendo el pilar fundamental, planteamiento introducido en 1953 por Bickel y cols. 82. Según este planteamiento, las restricciones deben realizarse de acuerdo a la edad del individuo, buscando conservar niveles de fenilalanina entre 120 µmol/L y 360 µmol/L 83. Este tratamiento debe iniciarse desde el periodo neonatal y podrá ser modificado a través de la vida; es importante mencionar que, debido a la restricción severa de proteínas en estos pacientes, deben complementarse con sustitutos de aminoácidos esenciales; el 90% de la fenilalanina se convierte en tirosina, por lo que es fundamental suplementar a estos pacientes con tirosina; Williamson y cols., en estudios en niños y adultos, demostraron que la suplementación continua mejora el rendimiento escolar en niños y disminución significativa en conductas psicosociales en adultos 84.
Farmacoterapia
Tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor de la fenilalanina hidroxilasa; la saproterina es una forma sintética de la BH4 que ha sido usada como opción o en conjunto con los cambios en la dieta para el tratamiento de la fenilcetonuria. Entre un 25 a 50% de pacientes con fenilcetonuria responden al tratamiento con saproterina, en su mayoría pacientes con formas leves de la enfermedad, pero también se ha reportado respuesta en pacientes con deficiencia total de la fenilalanina hidroxilasa.
Los estudios han reportado capacidad de la saproterina para disminuir los niveles de fenilalanina en sangre hasta un 30% y no se han reportado reacciones adversas importantes. Sin embargo, muchas publicaciones europeas reportan la necesidad de hacer más estudios en cuanto a la efectividad de la BH4 85-89.
El tratamiento usualmente consta de dosis diarias entre 5-20 mg/kg, siendo la dosis de 20 mg/kg la más usada para inicio y mantenimiento. La respuesta al tratamiento se determina obteniendo los niveles de Phe en sangre el día del inicio del tratamiento, luego a las 24 horas, a la semana, dos semanas e incluso hasta las cuatro semanas. En la literatura se cita continuamente 30% de descenso en los niveles de Phe en sangre como el punto de corte para hablar de una reducción efectiva, pero el juicio clínico debe dictar si el tratamiento ha resultado beneficioso; la mejoría de los síntomas neuropsiquiátricos o el incremento a la tolerancia de más Phe en la dieta a pesar de que no haya disminución en los niveles sanguíneos, es justificación suficiente para seguir el tratamiento 90.
Los aminoácidos neutros largos (LNAA) se han propuesto como terapia por su habilidad para bloquear la captación de Phe del intestino y en la barrera hematoencefálica. Un estudio demostró la reducción de Phe en sangre del 40% con el consumo de alimentos formulados suplementados con LNAA a dosis de 0,5 o 1,0 g/kg 91, sin embargo son necesarios más estudios.
La fenilalanina amoniaco liasa conjugada con polietienglicol (PEG-PAL), alcanzó la fase III en 2013, parece ser efectiva en disminuir los niveles de Phe en sangre, aun en pacientes sin dieta restrictiva. Su administración es mediante una inyección subcutánea diaria, metaboliza el Phe por una vía independiente de la fenilalanina hidroxilasa, por lo que teóricamente sería útil en cualquier paciente con deficiencia de esta enzima 92.
Hiperfenilalaninemia no clásica: si los niveles son mayores a 600 µmol/L se recomienda seguimiento neurológico sin restricción dietaría.
Mujeres embarazadas con fenilcetonuria clásica o hiperfenilalaninemia no clásica 93,94: Cualquier elevación de la fenilalanina durante el embarazo puede producir efectos teratogénicos 95.
Preconcepcionalmente (3 meses previos) se deben tener niveles de fenilalanina menores a 360 µmol/L; una vez embarazada se deben mantener niveles entre 120 y 360 µmol/L, con una restricción dietaría controlada 96,97.
Duración del tratamiento
Existe fuerte evidencia de que apoya el tratamiento y el mantenimiento del control metabólico de por vida con el fin de obtener un funcionamiento óptimo en los pacientes con deficiencia en la fenilalanina hidroxilasa.
A pesar de que la discapacidad intelectual no se presenta en pacientes que son bien manejados durante su infancia y adolescencia, existen alteraciones neuro-cognitivas como alteración en las funciones ejecutivas y psiquiátricas como ansiedad, depresión y fobias que se pueden presentar posteriormente si no se persiste el control estricto de la Phe. Alteraciones que pueden resultar discapacitantes, resultando incluso en dificultades para la adherencia al tratamiento pues para esto es necesario planear y organizar, tareas que dependen de las funciones ejecutivas 98.
CONCLUSIONES
La deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) corresponde al error congénito del metabolismo más frecuente, dado que el tamizaje solo se realiza en países desarrollados y que el diagnóstico inicial en nuestro medio es clínico. Conocer e identificar las manifestaciones clínicas resulta fundamental para el personal de la salud en nuestro medio, tratando de evitar el diagnóstico tardío cuando el deterioro cognitivo es irreparable y es poco lo que se puede ofrecer frente a las complicaciones secundarias a la enfermedad. Por otro lado, en nuestro medio se necesitan más estudios que permitan identificar los pacientes de una forma adecuada y así determinar las tasas de incidencia real, que hasta el momento no han sido establecidas. Lo que a futuro conducirá a tomar medidas activas tendientes a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Frente a este dilema, el programa de tamizaje neonatal ampliado se presenta como fuerte candidato para brindar capacidad al equipo médico de hacer diagnósticos tempranos -cuando aún son útiles las intervenciones médicas- no solo para la fenilcetonuria, sino también para muchos de los errores congénitos del metabolismo más comunes en nuestro medio. Se han realizado estudios, como el citado en esta revisión, 13 en donde se habla del panorama económico para la implementación de este tipo de programas y amparados por la ley colombiana de enfermedades huérfanas se debe llevar a cabo prontamente la instauración de un programa con estas características, o por lo menos es lo que se busca recomendar con la revisión de la bibliografía actual. Es importante anotar que, ante un eventual programa con estas características que permita hacer diagnósticos oportunos, también se hace necesario que se garantice el acceso a los tratamientos disponibles para la fenilcetonuria y los demás que sean propios para disminuir la morbilidad de la enfermedad, pues de nada valdría el diagnóstico temprano si no se pueden llevar a cabo acciones terapéuticas, pilar fundamental para el pronóstico.