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Biotecnología en el Sector Agropecuario y Agroindustrial
Print version ISSN 1692-3561
Rev.Bio.Agro vol.11 no.2 Popayán July/Dec. 2013
TOXICIDAD AGUDA DE PESTICIDAS ORGANOF[OSFORADOS Y ANÁLISIS DE LA RELACIÓN CUANTITATIVA DE ESTRUCTURA ACTIVIDAD (QSAR)
ACUTE TOXICITY OF ORGANOPHOSPHORUS PESTICIDES AND ANALYSIS OF QUANTITATIVE STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP (QSAR)
TOXICIDADE AGUDA DE PESTICIDAS E ANÁLISE DA RELAÇÃO QUANTITATIVA ESTRUTURA-ATIVIDADE (QSAR)
BEATRIZ EUGENIA JARAMILLO C.1, IRINA MARTELO E.2, EDISSON DUARTE R.3
1 Universidad de Cartagena Campus de Zaragocilla.Docente Investigadora del Programa de Química, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Directora del Grupo de Investigaciones Agroquímicas. Ph.D en Química. Cartagena, Colombia.
2Universidad de Cartagena Campus de Zaragocilla. Grupo de Investigaciones Agroquímicas. Química.Cartagena, Colombia.
3Universidad de CartagenaCampus de Zaragocilla. Docentedel Programa de Química, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.Grupo de Investigaciones Agroquímicas. M. Sc.Ciencias Ambientales. Cartagena, Colombia.
Correspondencia: bjaramilloc@unicartagena.edu.co; beatrizjaramilloc@yahoo.com
Recibido para evaluación: 09/04/2013. Aprobado para publicación: 23/01/2014.
RESUMEN
Los pesticidas organofosforados son esteres del ácido fosfórico (OPs), frecuentemente utilizados como insecticidas y acaricidas. Son un grupo muy importante de contaminantes ambientales empleados en la agricultura intensiva para la protección contra las plagas, producen disturbios en las reacciones bioquímicas normales necesarias para el metabolismo, exhiben un amplio rango de toxicidad para los mamíferos y actúan sobre el sistema nervioso central como inhibidores de la acetilcolinesterasa. En este estudio se evaluó la concentración letal media (CL50) de diecisiete compuestos organofosforados usando Artemia franciscana. El compuesto que presentó mayor toxicidad fue el fentión con CL50 de 6,26 µg/mL a las 24h de exposición y de 0,11 µg/mL a las 48h y aquellos con menor toxicidad fueron: clorpirifos y malatión con valores de CL50 mayores de 100 µg/mL.Modelos QSAR (relación cuantitativa existente entre la estructura y la actividad) fueron desarrollados para predecir la toxicidad de los OPs correlacionando sus valores LC50 con descriptores moleculares,usando métodos computacionales y herramientas estadísticas. El momento dipolar (µ) y el coeficiente de partición octanol/agua (LogP) fueron los descriptores moleculares que presentaron la mejor correlación lineal con R2 de 0,8107 y 0,8546 para 24 y 48 h de exposición,respectivamente, de OPsfrente A. franciscana.
PALABRAS CLAVE: Artemia franciscana, Concentración letal media, Descriptores moleculares.
ABSTRACT
Organophosphate pesticides are phosphoric acid esters (OPs) often used as insecticides and acaricides. They are a very important group of environmental pollutants used in intensive agriculture for protection against pests, produce disturbances in biochemical reactions necessary for normal metabolism, exhibit a wide range of mammalian toxicity and act on the central nervous system as inhibitors of acetylcholinesterase. In this study, the median lethal concentration (LC50) of seventeen organophosphorus compounds against Artemiafranciscana was evaluated. The most toxic compound was Fenthion with LC50 of 6,26 µg/mL at 24 h of exposure and 0,11 µg/mL at 48 h; and those with less toxicity were Chlorpyrifos and Malathion with LC50 values greater than 100 µg/mL. Quantitative structure activity relationships (QSAR) models were developed to predict toxicity of OPs by correlating LC50 values with molecular descriptors by using computational methods and statistical tools. The molecular descriptors, which showed the best relationship, were Dipole moment (µ) and the partition coefficient octanol/water (LogP). They showed a significant linear correlation with R2 of 0,8107 and 0,8546 for 24 h and 48 h of exposure against A. franciscana respectively.
KEYWORDS:Artemia franciscana, Median lethal concentration, Molecular descriptors.
RESUMO
Pesticidas organofosforados são ésteres de ácido fosfórico (PO), são muitas vezes utilizados como inseticidas e acaricidas. Eles são um grupo muito importante de poluentes ambientais utilizados na agricultura intensiva para a protecção contra as pragas, produzem perturbações em reacções bioquímicas necessárias para o metabolismo normal, exibem uma vasta gama de toxicidade para os mamíferos e actuam sobre os inibidores centrais do sistema nervoso da acetilcolinesterase. Neste estudo, foi avaliada a toxicidade de 17 compostos organofosforados usando A. franciscana. Ocomposto mostrou-secommaior toxicidadeLC50fentião6,26µg/mL após 24horas de exposiçãoe 0,11µg/mL às 48 heaqueles com menostoxicidade foramclorpirifos emalationcomvalores LC50superior a 100µg/mL. QSAR (relação quantitativa entre a estruturae atividade) foram desenvolvidos para prevera toxicidade dePOCL50correlacionandocom descritoresmoleculares,usando métodos computacionaise ferramentas estatísticas. Omomento de dipolo(μ) e do coeficiente de partição octanol/ água (LogP) descritores moleculares foio que apresentou melhorcorrelação linearcom R2 de0,8107e0,8546por 24 e 48h de exposiçãoa organofosforadoscontra A.franciscana,respectivamente.
PALABRAS-CHAVE: Artemia franciscana, Concentração letal média, Descritoresmoleculares.
INTRODUCCIÓN
Los pesticidas son un grupo muy importante de contaminantes ambientales utilizados en la agricultura intensiva para la protección contra las plagas, su aplicación anual estimada es de 4 millones de toneladas, pero sólo el 1% de estos compuestos llegan a ser efectivos para eliminar plagas [1,2].
Debido a su toxicidad intrínseca, varias investigaciones han demostrado que los pesticidas pueden ser extremadamente peligrosos, especialmente cuando se encuentran en los cuerpos de agua, y si se usan indiscriminadamente pueden causar daños a las personas y el medio ambiente tanto a corto como a largo plazo [3-4].
La toxicidad de los pesticidas organofosforados depende de su estructura química, el metabolismo del organismo, la concentración, es decir, la dosis, grado de descomposición, el modo de entrada al organismo, entre otros. Los efectos tóxicos mejor descritos en los OFs, son los que siguen a la intoxicación aguda como consecuencia de la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE). A diferencia de otrosproductos químicos artificiales, los plaguicidas organofosforadospueden afectar auna gran proporción dela población humana, como resultadode la exposición medianteel uso doméstico, la proximidad a las actividades agrícolasy el consumo deagua y alimentos contaminados [5,6]. Para medir la toxicidad de un compuesto, es utilizado con frecuencia el bioensayo con Artemia franciscana, denominada también Artemia salina [7,8].Este pequeño crustáceo posee larvas (nauplios) que son sensibles a gran variedad de sustancias. Los huevos de la Artemia franciscana son vendidos como alimento para peces. Es un organismo completo en cuanto a sistemas enzimáticos se refiere. Es utilizado no sólo para evaluar la toxicidad de productos vegetales, sino también como método de comprobación de actividad para algunos pesticidas, anestésicos, micotoxinas, toxinas de dinoflagelados y cianobacterias, metales pesados, entre otros. Estos organismos son muy valiosos porque la realización de los bioensayos son muy sencillos y poco costosos y porque pueden utilizarse como métodos de detección para seleccionar fármacos o compuestos muy tóxicos en las fases tempranas de su desarrollo [7-9].
Por otra parte, la búsqueda de nuevos y mejores medicamentos ha sido la principal fuerza impulsora del desarrollo de metodologías que relacionen la estructura molecular con la actividad biológica. Gracias a la existencia de descriptores numéricos de la estructura molecular (tales como la hidrofobicidad, las propiedades estéricas, la forma y la topología moleculares, el grado de ramificación, la conectividad molecular etc.) y a la disponibilidad de parámetros numéricos (CL50, DL50, IC50, etc.) para medir la actividad biológica, ha sido posible aplicar métodos de la estadística multivariada a la búsqueda de relaciones cuantitativas entre estructura y actividad (conocidas como QSAR por sus siglas en inglés) [10, 11].
La estructura molecular y las propiedades biológicas incluyendo la concentración letal media de sustancias químicas pueden ser relacionadas a través de diferentes parámetros estructurales, tales como: el coeficiente de partición (Log p), el tamaño molecular, la carga absoluta, etc., los cuales, pueden ser determinados usando métodos computacionales [10,11].
MÉTODO
La metodología usada en esta investigación fue realizada en el Laboratorio del Grupo de Investigaciones Agroquímicas de la Universidad de Cartagena yconstó de cuatro etapas: Determinación de las CL50 de cada uno de los compuestos OPs, cálculos de los descriptores moleculares, análisis estadístico para la descripción del modelo y la validación del mismo.
Determinación de la toxicidad aguda (CL50) de los pesticidas organofosforados .
Para la evaluación de la toxicidad aguda (CL50) de los pesticidas organofosforados descritos en la Figura 1, se realizaron inicialmente ensayos preliminares frente a Artemia franciscana, con el fin de establecer los rangos de concentraciones que permitieron determinar la CL50 de cada uno de estos compuestos por medio del método de análisis Probit [12,13]. La determinación de la CL50 de cada unode OPs fue realizada determinando el número de nauplios muertos, luego de un período de incubación de 24 y 48 horas, usando agua de mar previamente filtrada.
El agua de mar fue colectada aproximadamente a 2 km de la playa de Bocachica, Cartagena y transportada al Laboratorio del Grupo de Investigaciones Agroquímicas de la Universidad de Cartagena. El agua de mar se filtró con papel filtro Whatman N° 40a temperatura de 25 °C, posteriormente dos filtraciones fueron realizadas con filtro de 0.45 µm utilizando un equipo de filtración por membrana. Finalmente, debió cumplir con las siguientes condiciones con el fin de garantizar las condiciones óptimas para la eclosión de los huevos y el desarrollo de la Artemia franciscana: Conductividad: 50 mS/cm, pH: 7,8 - 8 y Salinidad: 15 - 35 % (Figura 2).
Ensayo preliminar. Inicialmente fue preparada una solución stock de OPs de 10 mg/mL utilizando dimetilsulfoxido como disolvente, a partir de esta solución se prepararon disoluciones en viales de 10 mL a las siguientes concentraciones: 1, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 μg/mL de organofosforados utilizando agua de mar para completar volumen. A las 24 y 48 horas, el porcentaje de mortalidad fue evaluado.
Ensayo de toxicidad aguda (CL50).Por cada bioensayo fueron preparadas tres réplicas por concentración y en cada vial fueron colocadas 10 larvas en 10 mL de las soluciones a evaluar. La cantidad de dimetilsulfóxido (DMSO) escogido fue tenida en cuenta para preparar el control negativo con agua de mar. El conteo de organismos muertos fue realizado a las 24 y 48 horas después de colocar las larvas en las diferentes soluciones. Los bioensayos fueron realizados por triplicado.
Cálculo de la concentración letal media (CL50). Para la determinación de la concentración letal media (CL50) de los OPs frente a Artemia franciscana se calculó inicialmente el porcentaje de mortalidad para cada bioensayo y luego fueron transformados a la escala probit [12,13]. Las concentraciones utilizadas fueron transformadas al logaritmo en base 10. Luego fueron graficados los valores de la escala probit contra los logaritmos de las concentraciones, obteniendo así la ecuación de la curva mediante regresión lineal, la cual permitió calcular la CL50.
Análisis cuantitativo de la relación estructura actividad (QSAR)
Inicialmente las moléculas de estudio (Figura 1) fueron dibujadas mediante el programa GaussView y optimizadas con el método Hartree Fock y la base de cálculo 6 -31g* empleando el programa Gaussian 03, Revisión B.02 [14]. Seguido de la optimización molecular, se calcularon varios descriptores entre ellos: DPSA-2, TPSA, WNSA-3: que combinan información sobre la superficie de área de la molécula y su carga parcial; ATSm1, ATSm5: descriptores de auto-correlación que usan el peso atómico; Wnu2.unity: Descriptor basado en una serie de ponderaciones del átomo; E: energía Total, µ: Momento Bipolar, LogP: coeficiente de partición octanol/agua, etc., utilizando para la mayoría de ello el programa CDK Descriptor Calculator GUI (v 1.3.2) [15].
Análisis estadístico y obtención de los modelos
Los modelos que relacionan la actividad (CL50) de los compuestos organofosforados con su estructura molecular fueron obtenidos mediante el método estadístico de regresión lineal múltiple. Para este fin se utilizó, en primer lugar, la técnica de obtención de descriptores no redundantes, la cual consistió en correlacionar los descriptores de a pares en una matriz de correlación, para eliminar aquellos considerados redundantes. Para los pares de descriptores que presentaron un coeficiente de correlación mayor de 0,8, fue eliminado aquel que presentaba menor relación con la variable dependiente. Adicionalmente aquellos descriptores que presentaron una correlación, entre si, menor de 0,8 fueron correlacionados con la variable dependiente.
Con el conjunto de compuestos utilizados y los descriptores seleccionados se realizaron numerosas regresiones lineales múltiples usando el programa GraphPad InStat Versión 3. 10, 32 bit para Windows [16]. El modelo fue considerado estadísticamente sobre la base del coeficiente de regresión R2, el estadístico F y el valor-p. Todos los parámetros de las ecuaciones fueron trabajados con un nivel de confianza del 95%.
Validación del modelo. Una vez obtenido el modelo, este fue validado mediante la técnica de validación cruzada. Para tal fin se excluyó inicialmente una molécula de la base de datos, luego con los datos restantes se obtuvo un nuevo modelo con el cual fue obtenido el valor de CL50 de la molécula eliminada. De igual manera fue repetido el proceso para cada una de las moléculas restantes. Una vez generados los datos mediante esta técnica se realizó una correlación con los CL50 calculados y los experimentales, hallando así un nuevo coeficiente de correlación múltiple el cual fue comparado con el que aparece en el modelo.
RESULTADOS
Determinación de toxicidad aguda (CL50) de los compuestos organofosforados
La CL50 de los OPs fue establecida mediante el uso de bioensayos de toxicidad aguda frente a Artemia franciscana.Los valores de CL50 e intervalo de confidencia IC de cada uno de los compuestos para 24 y 48 h de exposición frente a Artemia franciscana se encuentran en elCuadro 1.Los resultados presentados en ésta,revelan que el compuesto organofosforado con mayor toxicidad frente Artemia franciscana después de 24 horas de exposición fue el Fentión (6,26 µg/mL), mientras que el de menor toxicidad fue el Clorpirifos con CL50 de 109,85 µg/mL.
Los pesticidas que presentaron toxicidad entre 10 y 50 µg/mL fueron: (diazinón (10,57 µg/mL), metil - paratión (13,40 µg/mL), fenclorfos (24,71 µg/mL), paratión (31,61 µg/mL) y metil - azinfos (32,39 µg/mL)) los cuales presentan estructuras cíclicas, como también diclorvos (13,03 µg/mL), disulfotón (16,08 µg/mL) y forato (17,46 µg/mL) con estructuras alicíclicas.
Los pesticidas que presentaron toxicidad entre 10 y 50 µg/mL fueron: (diazinón (10,57 µg/mL), metil - paratión (13,40 µg/mL), fenclorfos (24,71 µg/mL), paratión (31,61 µg/mL) y metil - azinfos (32,39 µg/mL)) los cuales presentan estructuras cíclicas, como también diclorvos (13,03 µg/mL), disulfotón (16,08 µg/mL) y forato (17,46 µg/mL) con estructuras alicíclicas.
Análisis de relación estructura actividad
Para el análisis de estructura actividad de los compuestos organofosforados se escogieron seis descriptores moleculares de acuerdo a la bibliografía [10,17,18].
Para la obtención del modelo por regresión lineal múltiple (RLM), inicialmente se correlacionaron los descriptores junto con las variables dependientes (CL50 24h y CL50 48h) en una matriz de correlación y usando como criterio de selección el coeficiente de correlación R2, tomando como valor límite 0.8. Es decir, aquellos descriptores cuya correlación presentaba un valor de R2 mayor a ese límite fueron excluidos.
Los modelos predictivos con sus respectivos coeficientes y parámetros estadísticos para 24 y 48 horas de exposición se presentan en las ecuaciones 1 y 2 respectivamente para los 17 compuestos seleccionados para el estudio:
En la Ec.1 se puede observar que el descriptor que más aporta al modelo es el µ(momento dipolar), este indica el comportamiento de la fuerza y la orientación de una molécula en un campo electrostático. Investigaciones han mostrado correlación entre la actividad insecticida de algunos pesticidas, con el momento dipolar y han demostrado que un valor alto de éste aumenta la actividad estimuladora o toxicidad del sistema nervioso central (SNC) y que un momento dipolar bajo, favorece la actividad anticonvulsionante o depresora del SNC; el uso de este descriptor como parámetro en estudios de interacción droga-receptor y de relación cuantitativa estructura actividad ha sido reseñado por Yanget al [19]. En la Ec. 2, el descriptor que más aporta al modelo de regresión es el LogP(coeficiente de partición octanol-agua), el cual brinda información sobre el equilibrio de la solubilidad de un compuesto entre el agua y el aceite. Este descriptor presenta un coeficiente positivo, lo cual indica una relación directa con la concentración letal media y por consiguiente, que la toxicidad de un compuesto aumenta al aumentar el valor de LogP.
En lasFiguras 3 y 4 son mostrados los valores de CL50 experimentales versus los CL50 calculados en intervalos de tiempo de 24 y 48 horas de exposición respectivamente. Los resultados indican que los modelos predicen en un 81,07% y un 85,46% la toxicidad del grupo de organofosforados estudiados, los cuales comparados con los estudios realizados por diferentes investigadores [19-21] sobre compuestos organofosforados revelan que nuestros resultados son significativos.
Para corroborar si los modelos presentados en la ecuaciones 1 y 2 son estadísticamente validos empleamos la técnica de validación cruzada, la cual dio como resultado un R2cross (el R2 correspondiente a la validación cruzada) de 0,7829 para el modelo a las 24 h y de 0,8364 para el modelo de 48 h como se observa en las figuras 11 y 12. Los valores de R2cross nos indican que el modelo obtenido para 24 y 48 h de exposición son modelos estadísticamente válidos para la relación de las estructuras de los compuestos organofosforados con su toxicidad (Figura 5 y 6). Para obtener un modelo de predicción significativo, es necesario emplear los descriptores moleculares adecuados, sean teóricos, empíricos o derivados de datos experimentales. Si la asociación entre éstos y la actividad son fuertes, entonces la predicción de la actividad será posible, mientras que si la asociación es muy débil, la predicción no será satisfactoria. Log P se utilizó como uno de los descriptores que mostraron una relación directa entre la LC50 y la actividad tóxica de estos compuestos.Otro descriptor fue μ (momento dipolar), lo que indica el comportamiento de la fuerza y orientación de una molécula en un campo electrostático.
Esta investigación mostró que el momento dipolar (μ) y Log P son dos descriptores que contribuyen en gran medida en los modelos de toxicidad desarrollados. Estos descriptores presentaron un coeficiente positivo, lo que indica una relación directa con LC50 y, en consecuencia, la toxicidad de un compuesto aumenta cuando el valor de descriptor también aumenta.
Una mejor comprensión de las propiedades fisicoquímicas y electrónicas que intervienen en las reacciones de compuestos OP con toxicidad potencial,podría conducir a plaguicidas superiores con márgenes de seguridad mayores. Una alternativa práctica sería predecir estos efectos tóxicos mediante relaciones cuantitativas de estructura-actividad (QSAR) o Relación cuantitativa de toxicidad-estructura (QSTR) [21-25].Schurmann (1990) [26] estableció un modelo para 11 tipos de o,o-dimetil-fosforotiato de o-fenilo, pero no para todos los tipos de OPs, debido a la complejidad estructural y la heterogeneidad. Yazal et al. (2001) [27] y Vighi et al., (1991) [28] desarrollaron un modelo de acuerdo con las acetilcolinesterasas. Senior (2011) [29] realizó un QSTR de la toxicidad de algunos compuestos organofosforados mediante el uso de la química cuántica y descriptores topológicos, las ecuaciones lineales obtenidas se aplicaron para predecir la toxicidad de algunas estructuras relacionadas. Se encontró que los átomos de azufre en estos compuestos deben ser reemplazados por átomos de oxígeno para potencializar la toxicidadLa CL50 de los pesticidas estudiados a las 24 horas de exposición estuvo en el rango de 6,26 µg/mL a 109,85 µg/mL y a las 48 horas de 0,11 µg/mL a 82,80 µg/mL. Los compuestos Coumafos, Demetón-S-metil-sulfon, Monocrotofos y Sulprofos no presentaron toxicidad a las 24 horas de exposición frente A. franciscana. El modelo que se presenta en este trabajo tuvo la capacidad de predecir la actividad tóxica de los plaguicidas organofosforados evaluados en A. franciscana.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a la Universidad de Cartagena por la financiación del Proyecto. Al Dr. Jesús Olivero, Director del Grupo de Química Ambiental y Computacional, y al señor Rafael Mejía por su amable colaboración.
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