Mónica Chávez, PhD¹, Diana Estefanía Vallejo Prado, MD²

¹ Grupo de Investigación Gefme, Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad Santiago de Cali. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Libre, Cali.
Correspondencia: monikchavez@gmail.com

² Programa de Medicina, Universidad Santiago de Cali. Hospital San Juan de Dios.

Recibido: febrero 26 de 2012 • Aceptado: febrero 12 de 2013

Para citar este artículo: Chávez M, Vallejo DE. Susceptibilidad genética para el desarrollo de la sepsis bacteriana grave y choque séptico. Rev Cienc Salud 2013; 11 (1): 93-103.

Objetivo: presentar el estado del arte de las investigaciones que, hasta el momento, relacionan el polimorfismo genético del paciente con la evolución de la sepsis, como herramienta diagnóstica y un nuevo enfoque terapéutico de esta condición. Los conceptos actuales basados en investigaciones sostienen que el polimorfismo genético del individuo es relevante en la evolución de la enfermedad y en la respuesta efectiva al tratamiento del paciente en estado crítico, en especial con sepsis bacteriana y choque séptico. Materiales y métodos: se revisó literatura indexada que relaciona los factores genéticos con la evolución de algunas enfermedades del paciente en estado crítico. Resultados: las características particulares de la enfermedad estarían influenciadas por el acervo genético del paciente, condicionando en gran medida la respuesta patofisiológica. Se ha evidenciado la susceptibilidad genética de algunos individuos a desarrollar infección; estos individuos con un tratamiento similar no evolucionan de igual forma, desencadenándose una sepsis bacteriana grave y choque séptico. El polimorfismo en los genes que codifican por el factor de necrosis tumoral -α (TNF-α) las interlucinas-1 (IL-1), IL-6, IL-10, el factor soluble CD-14, los receptores similares a Toll y el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno estaría asociado con el desarrollo de sepsis grave y choque séptico, en particular las mutaciones TNF-α 308 G/A, PAI-1 4G/4G, IL-6 174 G/C. Conclusiones: el conocimiento de la susceptibilidad genética, los factores de riesgo y el buen funcionamiento del sistema inmune de cada persona ayudan a reducir y compensar las complicaciones de la sepsis bacteriana. Es claro que el tratamiento oportuno individualizado en los pacientes con sepsis se asocia con disminución de la mortalidad y con reducción en el deterioro de la respuesta inflamatoria.

Palabras clave: agentes antibacterianos, choque séptico, polimorfismo genético, sepsis.

Objective: to present the state of the art of research, so far relate patient's genetic polymorphism with the development of sepsis, as a diagnostic tool and a novel therapeutic approach for this condition. The concepts given by the research establishing the genetic polymorphism of the individual is relevant to disease progression of the disease and effective response to treatment in the critically ill patient, especially with bacterial sepsis and septic shock. Materials and methods: we reviewed indexed literature linking genetic factors with the development of some diseases of the critically ill patient. Results: the particular characteristics of the disease would be influenced by the genetic background of the patient, determining largely the pathophysiological response. It has revealed the genetic susceptibility of individuals to develop infection. These individuals with a similar treatment did not evolve in the same way, triggering a severe bacterial sepsis and septic shock. The polymorphism in the genes encoding the tumor necrosis factor-α (TNF-α) the interleukins-1 (IL-1), IL-6, IL-10, soluble factor CD-14, Toll like receptors, the inhibitor type 1 plasminogen activator would be associated with the development of severe sepsis and septic shock, particularly TNF-α mutations 308 G/A, PAI-1 4G/4G, IL-6174 G/C. Conclusions: knowledge of the genetic susceptibility of the individual, risk factors and proper functioning of the immune system to help reduce and offset the complications of bacterial sepsis. It is clear that individualized early treatment in patients with sepsis is associated with decreased mortality and a reduction in the deterioration of the inflammatory response.

Keywords: anti-bacterial agents, polymorphism, genetic, sepsis, shock septic.

Objetivo: apresentar o estado da arte da pesquisa, na medida relacionar o polimorfismo genético do paciente com o desenvolvimento de sepsia, como uma ferramenta de diagnóstico e de uma nova abordagem terapêutica para esta condição. Os conceitos atuais com base nas pesquisas argumentam que o polimorfismo genético do indivíduo é importante na evolução da doença e na resposta eficaz do paciente no estado crítico, especialmente com sepse bacteriana e choque séptico. Materiais e métodos: Revisou-se literatura indexada que liga fatores genéticos com o desenvolvimento de algumas doenças do paciente no estado crítico. Resultados: as características particulares da doença estariam sendo influenciadas pelo acervo genético do paciente, condicionando em grande medida a resposta patofisiológica. Evidencio-se, a susceptibilidade genética de alguns indivíduos a desenvolver infecção, estes indivíduos com tratamento semelhante não evolucionaram do mesmo modo, provocando uma grave sepse bacteriana e choque séptico. O polimorfismo nos genes que codificam pelo factor de necrose tumoral-α (TNF-α) as interleucinas-1 (IL-1), IL-6, IL-10,o fator solúvel CD-14, os receptores similares a Toll e o inibidor tipo 1 do activador do plasminogénio estariam associados com o desenvolvimento de sepse grave e choque séptico, em particular as mutações TNF-α 308 G / A, PAI-1, 4G/4G IL-6 174 G / C. Conclusões: o conhecimento da suscetibilidade genética, os fatores de risco e o bom funcionamento do sistema imunológico de cada pessoa ajudam a reduzir e compensar as complicações da sepse bacteriana. É claro que o tratamento oportuno e individualizado nos pacientes com sepse associa-se com a redução da mortalidade e do deterioro da resposta inflamatória.

Palavras chave: agentes antibacterianos, choque séptico, polimorfismo genético, sepse.

La condición genética del individuo es un factor relevante que debe ser considerado en los pacientes de las unidades de cuidado intensivo (UCI) afectados por una enfermedad infecciosa (1, 2). Si bien el tratamiento oportuno y adecuado reduce en gran medida la mortalidad de estos pacientes, algunos de ellos, correctamente tratados, fallecen (3). La fatal evolución puede ser explicada por el padecimiento de enfermedades previas (4). No obstante, varias infecciones bacterianas desencadenan sepsis grave y choque séptico sin explicación (5).

Existen estudios que han identificado genes específicos que estarían relacionados con un mal pronóstico de una infección (5, 6). Gran parte de estos genes están involucrados en el control genético de las funciones celulares que se alteran durante la enfermedad (5-7). Sin embargo, en desórdenes más complejos como la sepsis, interviene una serie de componentes genéticos que hace más difícil su entendimiento (8, 9).

En esta revisión se abordarán los estudios genéticos que hasta el momento fundamentan que el polimorfismo genético del paciente influencia la susceptibilidad a adquirir infecciones bacterianas y desarrollar sepsis grave y choque séptico. Se presentan los avances en el descubrimiento de marcadores genéticos como la clave en la respuesta fisiológica y que potencialmente pueden emplearse en el pronóstico de la sepsis y el choque séptico.

Los rápidos avances de la Biología Molecular en los últimos años han permitido que se conozcan con mayor detalle los mecanismos moleculares de la enfermedad y la respuesta celular en este estado de estrés. La base sobre la que descansa esta respuesta son los genes (2, 9).

El empleo de aproximaciones moleculares permite rastrear marcadores genéticos involucrados en la patofisiología de la enfermedad (10). En este sentido, ha sido de gran utilidad el análisis a partir de los microarreglos que detectan la expresión de todos los genes relacionados con una patología en particular. Así, se ha determinado la influencia génica de enfermedades oftálmicas, autoinmunes y cáncer, entre otras (11-13).

Otra aproximación se basa en la variación nucleotídica del ADN cromosómico, especialmente el polimorfismo genético de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP) (10). Los SNP ocurren al menos en 1% de la población y se ha relacionado claramente con el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea, enfermedades cardíacas y renales (14-16).

Fue con los estudios moleculares de asociación genética iniciados por Sorensen y otros autores en 1998 que se estableció directamente el papel de la herencia en el desarrollo y pronóstico de algunas enfermedades neoplásicas, vasculares e infecciosas (17).

En cuanto a la enfermedad crítica, existen evidencias clínicas que demuestran que los pacientes no evolucionan en igual forma (18). En el caso del síndrome de disfunción respiratorio agudo y en el daño agudo del pulmón, los resultados experimentales relacionan los factores genéticos con la diversidad de las manifestaciones clínicas y la respuesta al tratamiento (19, 20). En este caso, la interacción de los genes Foxp1/2/4-NuRD se interrumpe, desregulando la acción de la IL-6 que induce el estado patofisiológico de la enfermedad (21).

Los estudios relacionados con el pronóstico del paciente sometido a cirugía cardiovascular destacan la influencia de factores genéticos que condicionan la incidencia y severidad de fenómenos trombóticos, aumentando el riesgo de disfunción multiorgánica postoperatoria (22, 23). En esta condición, la presencia de polimorfismos en el gen que codifica para el factor de necrosis tumoral (TNF) se relaciona con la formación de microtrombos en la vasculatura de diferentes órganos y con la pérdida de capacidad funcional (23, 24). Otro marcador de relevancia es la proteína inhibitoria del activador de plasminógeno (PAI-1); una mutación en el gen que la codifica causa un polimorfismo genético (4G/5G) en la posición -675 que afectaría la coagulación. El genotipo 4G/4G se relaciona con mayor riesgo de sufrir choque séptico y el genotipo 5G/5G con meningitis (25).

En enfermedades infecciosas como el VIH, claramente se ha determinado la influencia genética en la progresión a SIDA, relacionando las condiciones genéticas del paciente con el progreso de la enfermedad; de esta forma, se han denominado progresores VIH positivos de corto y largo tiempo y los pacientes con más de 25 años con la infección sin desarrollar la enfermedad se han designado no progresores (26). En la progresión de la infección por el VIH se han estudiado varios genes. Uno de ellos es el gen que codifica por los haplotipos HLA con variaciones nucleotídicas específicas que influyen en la progresión de la enfermedad (27). En infecciones por el virus de la hepatitis B se relacionan ciertas mutaciones del gen que codifica por la cadena α1 del colágeno tipo III con el mal pronóstico de la enfermedad (28).

La sepsis bacteriana grave o severa y el choque séptico son resultantes de la evolución del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por su nombre en inglés) hacia un proceso inflamatorio e infeccioso que el organismo no es capaz de neutralizar (29, 30). Con la pérdida de la homeostasis en la respuesta inmunológica a la infección, durante la sepsis se desencadena una respuesta sistémica masiva con daño en múltiples tejidos y órganos (31, 32). Sin duda, las manifestaciones clínicas no están causadas solamente por factores relacionados con la patogenicidad microbiana.

Durante la respuesta primaria de la inflamación se encuentran los mediadores, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1) (33). Los mediadores proinflamatorios secundarios corresponden a las IL-6 e IL-8 y las citoquinas antiinflamatorias tales como el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y la IL-10 inducidas por el TNF y la IL-1 (34). En esta respuesta existe un tercer grupo de moléculas denominadas mediadores terciarios, como proteasas, factores de coagulación, quininas, eicosanoides, óxido nítrico y otros factores que ejercen efectos en las porciones distales de las cascadas de mediadores (33).

En la mayoría de los casos, el efecto benéfico de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos negativos, porque elimina el tejido dañado, promueve el crecimiento de los tejidos y combate los organismos patógenos, las células neoplásicas y los antígenos extraños. Para evitar que los mediadores proinflamatorios desarrollen efectos nocivos por sobrestimulación, rápidamente el organismo desarrolla una respuesta antiinflamatoria (32-35).

Sin embargo, durante la cascada séptica que lleva a la falla multiorgánica, la acción de las citoquinas se transforma en deletéreo y los mediadores inflamatorios disparan distintas cascadas con la activación sostenida del sistema reticuloendotelial, la pérdida de la integridad microvascular y la disfunción de órganos distantes del sitio del daño inicial (32). Algunos estudios relacionan la condición genética del paciente con el mal pronóstico de la sepsis y la marcada susceptibilidad a desarrollar infecciones por patógenos bacterianos por la respuesta fisiológica especial a los componentes bacterianos (36-40).

Durante este proceso, los componentes bacterianos de la envoltura celular y los ácidos nucleicos denominados patrones moleculares asociados con el patógeno (PAMP) se unen con moléculas específicas del individuo (receptores de reconocimiento de patrones, PRR) desencadenando la respuesta inflamatoria a la infección (40). Entre estos receptores se encuentra la familia de receptores transmembranales denominados receptores similar a Toll (toll-like receptor, TLR) con la capacidad para interactuar con los PAMP (41, 42). Los PAMP inducen la respuesta inflamatoria por medio de la interacción del complejo de receptores TLR-1-TLR-2, TLR-2-TLR-6 y TLR-2-TLR-4 que actúan como sensores de la infección por bacterias (43-45). Cuando el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram-negativas circula libremente por la sangre, actúa como un PAMP al interactuar con el receptor TLR-4 que se expresa en los macrófagos y monocitos, desencadenando la producción de las citoquinas proinflamatorias (TNF-α, interleucina [IL] 1, IL-6, IL-8) e induciendo la reacción séptica (46, 47).

Algunos estudios relacionan la presencia de ciertas mutaciones en los genes que codifican para los receptores TLR-2 y TLR-4 con la susceptibilidad a las infecciones por bacterianas y al desarrollo de sepsis (48). En este sentido, se han estudiado las mutaciones en el gen TLR-4 que introduce cambios en la posición 299 Glu por Gly (TLR4-D299G) y en la posición 399 el cambio de Thr por una Ile (TLR4-T399I) relacionadas con la predisposición a la infección por Streptococcus pyogenes (49). Del mismo modo, la variación nucleotídica en el gen TLR-1 en la posición 7202 (TLR1A-7202G) estaría asociada con la respuesta exagerada mediada por el TLR-1 en la sepsis y con la muerte (36, 50).

En el gen que codifica por el receptor TLR-2, un polimorfismo genético desencadena el cambio de Arg por Gln en la posición 753 condicionando a una mayor susceptibilidad a la infección estafilocócica (51).

En un estudio basado en la generación de ratones Knockout de los genes que codifican para los receptores TLR-2 y el TLR-4, se observó que la infección con bacterias Gram-negativas no estimuló la respuesta del FNT-α (52).

Estos hallazgos abren el camino para una terapia profiláctica basada en el empleo combinado de bloqueadores de los receptores TLR y antibióticos para tratamiento de las infecciones bacterianas y evitar el desarrollo de la sepsis (52, 53).

Otro marcador potencial a tener en cuenta es el receptor CD14 que se expresa espacialmente en la superficie de los macrófagos, monocitos y neutrófilos y tiene la capacidad de unirse con lipopolisacáridos, peptidoglicanos y ácidos lipoteicoicos bacterianos (54). La forma soluble (sCD14) se relaciona con un incremento en la mortalidad en el choque séptico desencadenado por la infección bacteriana, en particular debido al polimorfismo observado en la posición 292 con un cambio nucelotídico T —> G que resulta en la sustitución de cisteína por glicina en la posición 98 (LBP C98G) (54, 55).

En la respuesta inmune innata también se involucra la participación de la lectina que une manosa (MBL); es una proteína secretada por el hígado y es una de las moléculas de reconocimiento en la vía de activación del complemento lectina (56). La variación del gen mlb2 (221 G —> C) estaría asociada con bajos niveles MBL y el riesgo de sufrir infecciones en la infancia, sobre todo entre los 6 y 12 meses de vida (57).

Las investigaciones también se enfocan en comprender el efecto de la alteración en la muerte celular programada de las células del sistema inmune durante la sepsis y el choque séptico (58).

Se han visto alteraciones en la actividad apoptótica de las células debida a los componentes bacterianos que inciden en la señalización de la vía intrínseca de este proceso durante la infección. Las alteraciones apoptóticas se han estudiado en neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, diversas poblaciones de linfocitos y células endoteliales (59-61).

La sobre expresión de moléculas antiapoptóticas y la inhibición de los componentes que intervienen en las vías de señalización Fas-FasL y de las caspasas también son objetivos para el tratamiento de la sepsis (62).

La evidencia reciente sugiere que los mediadores antiinflamatorios y las mutaciones puntuales en los genes que codifican para las citoquinas han sido motivo de estudio y se han relacionado con una compensación antiinflamatoria excesiva que puede tener consecuencias deletéreas. Es el caso de la mutación (-174 G/C) en la región promotora del gen que codifica para la IL-6 que se relaciona con el mal pronóstico de la enfermedad (63).

El polimorfismo detectado en la posición 1082 del gen de la IL-10 y en la posición 308 del gen del FNT se ha relacionado con el riesgo de desarrollar choque séptico o de muerte (64-66). Algunos estudios sugieren que la mutación G/C en la posición 308 del gen que codifica para el TNF genera un polimorfismo que es deletéreo (67, 68). En la proteína Z se ha determinado una glicoproteína dependiente de vitamina K y miembro de la cascada de coagulación, un polimorfismo G79A del intrón F en el gen que la codifica, el genotipo 79 AA se relacionó con un mayor riesgo para el desarrollo de sepsis severa y choque séptico (69).

Todas estas citoquinas se han asociado con mal pronóstico de la sepsis y un mayor riesgo de sufrir un síndrome de disfunción de múltiples órganos (63-69).

La sepsis grave y choque séptico siguen siendo un desafío en las UCI. A pesar de los avances en el tratamiento de infecciones, representan la principal causa de muerte, con una tasa de mortalidad que varían entre 21,9% y 45,6%, como lo determinó un estudio realizado en diez hospitales de Colombia (70).

Considerar las variables fisiológicas en las primeras horas de la sepsis (69) logrará disminuir las altas tasas de mortalidad ocasionadas por la enfermedad (71, 72). En varios estudios se reporta que los pacientes diagnosticados con sepsis presentan una evolución clínica diferente con un tratamiento oportuno y adecuado; el polimorfismo en los genes que codifican por los mediadores involucrados en la respuesta inflamatoria a la enfermedad sería la causa de estas diferencias (52, 55, 69).

Cada uno de los pasos que componen la reacción inmunitaria puede estar afectado por mutaciones puntuales de genes que codifica para las proteínas secretadas por las células del sistema inmune, otorgando al individuo una mayor o menor susceptibilidad y determinará finalmente el pronóstico de la enfermedad (52).

Además de la determinación de genotipos específicos de la sepsis, el empleo de ADN libre en el plasma, producto de las células necróticas y apoptóticas, ha cobrado interés como marcador para predecir la evolución del paciente con sepsis (73).

Un grupo de investigadores ha encontrado una asociación significativa entre las concentraciones de ADN libre en el plasma de pacientes con sepsis severa, el grado de disfunción multiorgánica y la severidad de la enfermedad (74-77).

Estos estudios demostraron la presencia de elevadas concentraciones plasmáticas de ADN libre en pacientes hospitalizados en las UCI que no sobrevivieron a la sepsis, siendo un predictor de mortalidad en tales unidades (75-77).

Sin embargo, no hay consenso en torno al valor de las variaciones de los genes que codifican por los mediadores que intervienen en la sepsis y su contribución a la muerte (78, 79).

Algunos estudios planteados aquí relacionan ciertas características genéticas del individuo con una mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad. La alteración de genes clave en el control de la infección provoca un desequilibrio con un resultado significante en la patología y en las diferencias de la evolución clínica de los pacientes sépticos, influyendo en las tasas de mortalidad (51, 52, 55, 63, 64, 66, 69). Es importante comenzar a ver la genética del paciente como factor preponderante en el desarrollo y la evolución de una enfermedad, lo que requiere que cada paciente sea tratado médicamente teniendo en cuenta su individualidad.

Elucidar la condición genética del paciente frente a los procesos inflamatorios abre el camino al desarrollo de herramientas de diagnóstico y nuevos enfoques terapéuticos para tratar la sepsis grave en el futuro.

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