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Introducción
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una condición limitante y progresiva que se asocia con inflamación muscular, degeneración grasa y fibrosis, que llevan a discapacidad motora progresiva. La DMD es una enfermedad autosómica recesiva que afecta aproximadamente a uno de cada 5000 recién nacidos, varones, con un patrón de herencia autosómico recesivo ligado al cromosoma X 1,2. Sin tratamiento, la historia natural de la enfermedad muestra pérdida de la marcha a los 12 años y muerte en la segunda década de vida 3,4.
La corticoterapia es una terapia modificadora de la enfermedad que se asocia con prolongación en el periodo hasta la pérdida de la marcha, retraso en la pérdida funcional e impacto positivo en la función pulmonar en pacientes sin deambulación 5. Dos glucocorticoides se emplean en el tratamiento de los pacientes con DMD: el deflazacort y la prednisolona 6-8. Estos dos medicamentos mejoran la supervivencia de estos pacientes, hasta aproximadamente 24.7 años 9; sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides se relaciona también con alteraciones del crecimiento y del desarrollo esquelético y aumento en la tasa de fracturas de un 40 % 10-16.
Este artículo describe cómo evaluar y manejar de forma adecuada la salud ósea en los pacientes con DMD, con el fin de reducir su morbilidad y mejorar o mantener su calidad de vida.
Fragilidad en los pacientes con distrofía muscular de Duchenne
Los individuos afectados por la DMD, especialmente aquellos bajo tratamiento con glucocorticoides, tienen una probabilidad más alta de desarrollar osteoporosis y de sufrir fracturas 12,16-18. Este efecto fue evidenciado en 2018, en un estudio que incluyó 832 pacientes con DMD, de los cuales el 75 % recibía glucocorticoides 19. En el 17.7 % de los pacientes hubo fracturas (13.5 % fueron vertebrales), con un riesgo del 50 % de primera fractura a los 11 años (de cualquier tipo) y de fractura vertebral a los 12 años 19.
Adicionalmente, el estudio reportó un riesgo 16 veces mayor de fracturas asociado con el deflazacort 19. Posteriormente, en 2019, dos estudios indicaron un riesgo aumentado de fracturas. En el primero, que incluyó 683 pacientes con DMD, el 23 % tuvieron exposición a glucocorticoides durante un periodo >6 meses y se informaron fracturas en el 36.7 % de ellos 17. En el segundo estudio, en Escocia, con 91 pacientes con una edad promedio de 11 años, se documentaron fracturas en el 48 % de los niños analizados (65 % de uso de esteroides) y riesgo de fractura del 50 % a los 12.8 años (promedio de 6.5 años posterior al inicio de los esteroides) (20). Estos resultados destacan la importancia de manejar adecuadamente la salud ósea de los pacientes con DMD, a fin de prevenir la osteoporosis y sus consecuencias 21,22. Lo anterior se logra a través de un seguimiento clínico y un tratamiento adecuados, que incluyen el control estricto de la terapia con glucocorticoides.
Masa ósea y osteoporosis
La masa ósea está determinada por una combinación de factores ambientales (ingesta de calcio, concentraciones de vitamina D y actividad física) y genéticos, en una relación 20 % y 80 %, respectivamente 23-25. Tales factores pueden modificarse ante la presencia de enfermedades crónicas, como la DMD, pues se ha descrito disminución en la densidad ósea que puede asociarse o no con el uso de glucocorticoides 10,21,22,26. Aunque el diagnóstico de osteoporosis en la edad pediátrica es retador, en los pacientes con DMD que cursan con osteoporosis se altera la microarquitectura ósea que da lugar a pérdida de la fuerza ósea (determinada por la masa ósea), aumento en la fragilidad ósea y disminución en la densidad ósea, secundaria a la alteración neuromuscular 23,24.
Diagnóstico de osteoporosis
La osteoporosis se diagnostica en pacientes con fracturas vertebrales de compresión no relacionadas con enfermedad local o con algún trauma de alta energía, o cuando en el paciente se reduce su masa ósea (<2 en el puntaje Z) o hay historia de fracturas (>2 fracturas en los huesos largos antes de los 10 años o >3 fracturas en los huesos largos a los 19 años) 17,24. En pacientes con DMD, el método de elección para evaluar la masa ósea es la absorciometría dual de rayos X (densitometría ósea, DXA, DEXA) con tomas de columna lumbar (es un buen marcador en pacientes expuestos a glucocorticoides) y cuerpo total sin cabeza 22,27.
Se recalca que este método precisa una adecuada lectura (software y análisis pediátrico) y que el análisis de los resultados debe tener en cuenta correcciones, como la talla o edad ósea 28.
Principales factores que favorecen la osteoporosis en la distrofia muscular de Duchenne
La debilidad muscular progresiva es uno de los factores que facilita la osteoporosis en pacientes con DMD. El incremento de la fuerza muscular máxima durante el crecimiento o en respuesta al incremento de la carga afecta la masa muscular, el tamaño y la resistencia ósea (teoría del mecanostato) 21,29,30. Lo anterior hace que la masa ósea sea inducida por cargas mecánicas que activan el proceso de formación ósea y le dan resistencia, y con la alteración de la masa muscular que altera la masa ósea 17.
Adicionalmente, el uso de glucocorticoides ejerce un efecto óseo tóxico sobre la placa del crecimiento, al disminuir el crecimiento lineal del hueso, aumentar la resorción ósea (generando un desbalance entre la formación y la resorción ósea), incrementar la excreción urinaria de calcio, disminuir la absorción intestinal de calcio y acrecentar el catabolismo de la vitamina D 17.
Otras vías patológicas que contribuyen a la pérdida de masa ósea serían la talla baja, la pubertad retrasada y las caídas frecuentes (al tener fenómenos de fractura-refractura) 17.
Fracturas en la distrofia muscular de Duchenne
En los pacientes con DMD, las fracturas son un importante marcador de osteoporosis, y la mayoría de ellas, incluso en estadios avanzados, suelen ser asintomáticas 17. Se estima que hasta el 60 °% de los pacientes con DMD presenta fracturas secundarias a algún trauma leve, dentro de la cuales las más frecuentes son las fracturas vertebrales, con un aumento de hasta el 75 °% a los 8 años de tratamiento con glucocorticoides 16,21.
En el diagnóstico de las fracturas hay ciertas dificultades, por lo cual es necesario vigilar de rutina a estos pacientes por medio de una radiografía de columna dorsolumbar, con el fin de prevenir las consecuencias de estas fracturas, como dolor crónico, deformidad de la columna, pérdida de la deambulación y muerte por embolia grasa.
Seguimiento de la salud ósea en la distrofia muscular de Duchenne
Para tener un adecuado seguimiento de la salud ósea en pacientes con DMD, se han propuesto tres fases: diagnóstico, monitorización y estabilización.
Diagnóstico y monitorización
Un diagnóstico temprano y un seguimiento cuidadoso de la salud ósea del paciente son necesarios para reducir las complicaciones y mejorar su calidad de vida. La fase de monitorización del paciente con DMD debe iniciarse en el momento del diagnóstico o al iniciar los glucocorticoides. Para esta fase se deben utilizar las siguientes herramientas 17,22:
Radiografía de columna dorsolumbar: se debe realizar cada 1-2 años. Adicionalmente, está indicada de manera prioritaria en caso de dolor lumbar o disminución de más de 0.5 desviación estándar (DE) en el puntaje Z de la densidad mineral ósea (DMO).
Densitometría: cada año (recomendada: DMO de la columna lumbar) 31,32.
Estrategias de prevención de caídas: dispositivos de asistencia para la marcha.
Evaluación de la ingesta de calcio (ya sea dietario o en suplencia): anualmente.
Evaluación del metabolismo óseo: anualmente por medio de los siguientes marcadores:
Evaluación de las concentraciones de 25 hidroxivitamina D (recomendados: >30 ng/ml): en caso de tener cantidades inferiores al valor recomendado, se recomienda por cada 10 ng de vitamina D que se desee elevar, administrar 1000 U/día de vitamina D 17. Estos valores se deben evaluar nuevamente a los 3 meses 33.
Uso de los bifosfonatos en osteoporosis en pacientes con distrofia muscular de Duchenne
El uso de bifosfonatos ha demostrado mejorar la DMO a los 3 años de tratamiento, al igual que ayuda a mitigar la progresión de la osteoporosis en pacientes tratados con glucocorticoides 22,34-36. Se recomienda el uso de bifosfonatos administrados por vía endovenosa. Se debe evaluar también la necesidad de inducción puberal a los 14 años, en caso de que esta no inicie de forma espontánea 17.
Los estudios sobre el uso de bifosfonatos en niños con DMD son observacionales. En un estudio en 7 pacientes con DMD tratados con bifosfonatos (pamidronato y ácido zoledrónico) durante dos años se evidenció un aumento en la altura vertebral y estabilidad en las fracturas 37. En otro estudio prospectivo se evaluaron 52 pacientes y se registró que los bifosfonatos se asocian con una mejoría en la densidad ósea de la columna lumbar 38. Un estudio de casos y controles mostró una mejora de 0.63 DE en la densidad ósea total y 1 DE en la densidad ósea de la cadera izquierda, con una disminución de las fracturas de 3.5 a 1 en pacientes tratados 36,38,39.
Por otro lado, los hallazgos de una revisión sistemática de Cochrane de 2016 concluyeron que no había evidencia de alta calidad (ensayos clínicos y estudios metodológicos de alto impacto) para guiar el uso de tratamientos para la osteoporosis inducida por glucocorticoides y reducir el riesgo de fracturas en niños y adultos con DMD 25. Posteriormente, en 2018, un consenso de expertos en el tratamiento de osteoporosis en niños recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con DMD, en especial si las fracturas son vertebrales 40, argumentando se asocia con mejoría de la DMO, aumento en la sobrevida, recuperación de la morfología vertebral y disminución del dolor.
La vía de administración sugerida de los bifosfonatos es la endovenosa, dado que se ha mostrado poca biodisponibilidad para los bifosfonatos orales, además de que no se han documentado resultados positivos en la mejoría de la densidad ósea o en la morfología vertebral de los pacientes 35. Es aconsejable aplicar bifosfonatos para tratar osteoporosis a dosis de ácido zoledrónico de 0.1 mg/kg por año (en 2 dosis). Adicionalmente, se recomienda que la primera dosis la administre un centro que disponga de personal con experiencia en su aplicación. En caso de tolerar adecuadamente esta primera dosis, las dosis subsecuentes pueden administrarse de forma ambulatoria.
Dentro de los efectos adversos y agudos de los bifosfonatos, se ha reportado que uno de cada 3 pacientes puede presentar una reacción de fase aguda, caracterizada por fiebre, mialgias y artralgias con una duración de 24-72 horas en la primera infusión. Este riesgo se reduce a 1 en 15 y 1 en 35 en las infusiones consecutivas 41. Otros eventos adversos son: dolor muscular severo e incapacitante, hipocalcemia transitoria con hiperparatiroidismo secundario, falla renal, inflamación ocular (uveítis, conjuntivitis, escleritis y epiescleritis), osteonecrosis de la mandíbula y fibrilación auricular 42,43.
Índices de estabilidad
Los índices de estabilidad están definidos por la ausencia de fracturas no vertebrales, por fracturas vertebrales estables y curadas, sin nuevas fracturas vertebrales, sin dolor lumbar y puntaje Z de la DMO mayor a -2 DE 44,45.
Mantenimiento y suspensión
En la fase de mantenimiento se definen los índices de estabilidad determinados 45,46. En esta fase, el paciente debe continuar con bifosfonatos, a la menor dosis posible que garantice un efecto clínico 47. El tratamiento se debe mantener hasta llegar a la talla final adulta o incluso durante más tiempo, si el paciente no se encuentra estable 22,48.
En el siguiente algoritmo se encuentra un resumen del diagnóstico, monitoreo y tratamiento de los problemas de salud ósea en los pacientes con DMD (Figura 1).
Conclusiones
Los pacientes con DMD tienen un riesgo aumentado de presentar osteoporosis y fracturas, debido a cambios en la masa ósea secundarios a la enfermedad y al uso de glucocorticoides.
El control de la salud ósea de estos pacientes implica la prevención de la osteoporosis y de sus consecuencias, por medio de seguimiento y de un tratamiento adecuado.
Ante los retos diagnósticos que presentan los pacientes pediatricos con DMD y osteoporosis, es necesario realizarles los estudios adecuados, y darles una interpretación apropiada para llegar a un diagnóstico válido.
La fase de estabilización de la osteoporosis en el paciente tiene como objetivo romper el ciclo fractura-refractura.
Aunque la calidad de la evidencia que respalda el uso de los bifosfonatos en la osteoporosis asociada a la DMD no es ideal, se recomienda su uso preferiblemente por vía endovenosa.
Es recomendable el tratamiento del paciente con DMD por parte de un equipo multidisciplinario que incluya: neuropediatria, endocrinología, genética, nutrición, ortopedia, rehabilitación, fisiatría y pediatría.
