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Introducción
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una grave enfermedad genética que causa debilidad muscular generalizada y aumenta con la edad. Dicha debilidad muscular afecta el movimiento, el sistema digestivo, la respiración y el corazón, y afecta también los músculos axiales y proximales de la cintura escapular y la cintura pélvica. Si no se trata, la DMD conduce a la muerte al final de la adolescencia por complicaciones respiratorias o cardiacas 1,2.
A la fecha, no existe un tratamiento curativo para la DMD; sin embargo, el tratamiento con glucocorticoides, considerado uno de los estándares para su manejo, retrasa el daño muscular, prolonga el tiempo de la pérdida de la marcha y permite conservar durante más tiempo la capacidad de levantarse de decúbito supino, subir escaleras, la función mano-boca y la función de agarrar objetos pequeños 1. Adicionalmente, el beneficio de los glucocorticoides está establecido en pacientes con y sin deambulación, porque ayudan a la función pulmonar, la función cardíaca y el retraso en la aparición de escoliosis, incluso en aquellas personas con pérdida de la marcha 1. A pesar de la evidencia disponible, es importante considerar los efectos secundarios derivados del tratamiento, entre ellos la baja densidad mineral ósea, la osteoporosis y el aumento de riesgo de fracturas vertebrales por fragilidad 1.
El artículo busca sintetizar información sobre el uso adecuado de los glucocorticoides en pacientes con DMD, con el fin de que cuando se desee usarlos, se consiga el máximo beneficio de estos medicamentos y la mayor seguridad para los pacientes.
Historia natural de la distrofia muscular de Duchenne
La DMD es una afección hereditaria que afecta entre 1/3500 y 1/6000 niños recién nacidos 3. En 1879, el neurólogo británico sir William Richard Gowers publicó en la revista Lancet su percepción sobre la DMD parte de la cual dice 4: "Esta enfermedad es una de las más interesantes y al mismo tiempo una de las más tristes de todas aquellas a las que hemos debido enfrentarnos; interesante, por sus características peculiares y su naturaleza misteriosa; triste por nuestra impotencia para influir en su evolución". En esta frase se ve reflejado el carácter degenerativo y el poco efecto que en aquellos momentos se tenía sobre la evolución de la enfermedad 4.
Los síntomas en los niños con DMD aparecen en los primeros 2 a 3 años de edad, e inician con retraso en el desarrollo motor o del lenguaje, e hipertrofia de los gastrocnemios; posteriormente, se manifiesta con debilidad muscular y signo de Gowers positivo que progresa hacia la pérdida de la marcha a los 10-12 años, con deterioro de la función respiratoria, que se incrementa con el paso de los años, hasta requerir ventilación mecánica 4-6. En general, la sobrevida es de 20 años y la muerte puede ser causada por falla cardiaca o ventilatoria 5.
Pese a lo anterior, la historia natural de la enfermedad se ha modificado con el desarrollo de intervenciones como cirugía espinal, inicio de ventilación y, a partir de 1989, el efecto positivo de los glucocorticoides (figura 1) 7. Este manejo hace de la DMD una enfermedad que evoluciona de la mano del progreso de las terapias e intervenciones disponibles 8-10.
Fuente: tomado y adaptado de Bello L, Pegoraro E. The "usual suspects": genes for inflammation, fibrosis, regeneration, and muscle strength modify Duchenne muscular dystrophy. J Clin Med. 2019;8. https://doi.org/10.3390/jcm8050649.
Figura 1 Declive motor de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne
La deficiencia de distrofina, secundaria a las mutaciones en la DMD (gen de la distrofina), modifica el ensamblaje del complejo de proteínas asociadas a la distrofina y la pérdida de la interacción entre la actina-F y la matriz extracelular 11,12. El daño inducido por las alteraciones en el complejo de las proteínas asociadas a la distrofina implica cambios en el sarcolema, lesión isquémica y estrés oxidativo, con la activación aberrante de la proteasa dependiente de calcio y la fosfolipasa. Estas últimas producen componentes celulares alterados en un músculo distrófico, que son usualmente eliminados por la autofagia 13. Sin embargo, la autofagia está afectada en los pacientes con DMD, por la activación de la vía de señalización PI3K/Akt, con la subsecuente acumulación de proteínas disfuncionales, organelos defectuosos y degeneración de las células musculares, con activación de mecanismos inflamatorios que generan infiltrados de células inflamatorias y necrosis 14-16.
Lo anterior explica el patrón histológico distrófico evidente en la DMD, que consiste en necrosis, proliferación de células inflamatorias e infiltración de tejido graso y de tejido conectivo. En pacientes sanos, la regeneración muscular está dada por divisiones de las células satélites e interacciones con el complejo de las proteínas asociadas a la distrofina 17,18. Las alteraciones del complejo de proteínas asociadas a la distrofina, secundarias a las mutaciones en DMD, afectan la regeneración de las células satélite, lo que se adiciona a los cambios en el microambiente previamente descritos, reestructuración de la matriz, cambios epigenéticos e inflamación crónica 19,20. En estos pacientes, la utrofina estimula las células satélites para convertirse en fibras de regeneración e intentan contrarrestar la lesión celular de los miocitos 21.
En respuesta a los eventos descritos, los macrófagos se transforman en dos subtipos: tipo M1 y tipo M2, con una reducción de la población M1 y generación de M2c. Entonces, los factores de crecimiento estimulan las células satélite para regenerar el músculo con una fase de regeneración compensatoria, lo que se traduce inicialmente en síntomas mínimos en los pacientes 15,22. Sin embargo, luego de la regeneración, hay una fase de destrucción que se manifiesta en músculos distróficos, con cambios en el tamaño de las fibras, infiltración de tejido graso y mayor fibrosis, que al final se presenta como debilidad muscular 15,22.
Durante esta última fase, el macrófago M0 se transforma en M1, por acción de factores como el factor de necrosis tumoral y el interferón-y, liberando así óxido nítrico, que facilita la lisis celular de los miocitos. También puede convertirse en M2A, que libera argininasa, la que compite con el óxido nítrico y reduce su citotoxicidad 15,22.
Uso de los glucocorticoides en la distrofia muscular de Duchenne
A pesar de que la DMD no es una enfermedad inmunomediada, hay una activación de las respuestas humorales y celulares que contribuyen al proceso patológico 20,22. Existe evidencia disponible de un mecanismo prorregenerativo de los glucocorticoides, con un efecto sobre los cambios en la DMD, posiblemente derivados de la inmunomodulación 23-27. En el plano histológico, se ha descrito que los glucocorticoides fomentan la proliferación de mioblastos y la regeneración por medio de 28-30:
Favorecimiento de la activación de los macrófagos M2.
Inducción de la producción de interleucina (IL-4) y el factor de regeneración muscular.
Inhibición del interferón y.
Inhibición del factor de necrosis tumoral.
Promoción de la proliferación del mioblasto y la reparación.
Debido a su efecto en la regulación de las señales de transducción nuclear y en la activación de la vía calcineurina/Nf-AT 31, Angelini y Peterle 32 crearon la hipótesis de que los glucocorticoides modulan la inflamación por medio de una reducción en la necrosis e inflamación.
La pérdida de la marcha es uno de los eventos más devastadores en los pacientes con DMD, en términos de independencia y capacidad funcional. Los glucocorticoides han demostrado prolongar el tiempo hasta la pérdida de la marcha. En algunos estudios clínicos iniciales hubo un retraso en la pérdida de la marcha con efecto a los 6 meses de tratamiento de 12.7 ± 9 meses 33. Por otro lado, estudios de la vida real mostraron que los pacientes en tratamiento con cualquier régimen de esteroides durante más de 6 meses ambulan por 11 meses más que aquellos sin tratamiento 34. En otro estudio se reportó una prolongación de 2 años hasta la pérdida de la marcha, con un riesgo anual de pérdida de la marcha reducido en un 82 %, hasta los 11 años 35.
Por otra parte, el estudio realizado en el grupo CINRG evaluó la edad de la pérdida de deambulación en niños que no habían recibido glucocorticoides o tenían menos de un mes de uso frente a los que sí habían recibido glucocorticoides durante más de un año. Se encontró una prolongación de aproximadamente 3 años y medio en la pérdida de la marcha: 10 años en el primer grupo frente a 13 años y medio en los niños que habían recibido glucocorticoides por más de un año 36. Además, en los pacientes que se encuentran en manejo con glucocorticoides se ha evidenciado una mejoría en la fuerza muscular a los 6 y los 12 meses 37-40.
El uso de glucocorticoides también se ha asociado con un mejoría estadísticamente significativa en las pruebas funcionales en pacientes con deambulación presente, pruebas que incluyen las cronometradas, como tiempo para levantarse del suelo, subir/bajar 4 escalones y caminar/correr 10 metros, e involucra otros parámetros como el North Star Assessment, el test de marcha en 6 minutos, la función mano-boca y la función de manos para agarrar objetos pequeños 41. McDonald et al. 36 demostraron una prolongación de aproximadamente año y medio (mediana de edad en el primer grupo de 9 años y medio y en el segundo de 11 años) para levantarse del suelo, y de forma adicional describieron una modificación en aproximadamente 3 años en el tiempo para subir 4 escalones. Por otro lado, en este mismo estudio, la función mano-boca se vio conservada con el uso de glucocorticoides hasta los 20 años frente a los 15 años en pacientes no tratados, y la función de las manos para agarrar objetos pequeños se preservó hasta los 31 años. Estos hallazgos se refuerzan con los resultados de un metaanálisis de Cochrane, en el que se evidencia el efecto compuesto positivo sobre el uso de glucocorticoides y la mejoría funcional 1.
La presencia de una capacidad vital forzada <1 litro se observa aproximadamente a los 18 años en niños con pérdida de la deambulación a los 10 años, y se convierte en un factor de riesgo para insuficiencia respiratoria. El uso de glucocorticoides se ha asociado con una mejoría en la capacidad vital forzada a los 6 meses de tratamiento y una prolongación del tiempo de caída de sus valores de hasta 24 meses 42,43, así como con un retraso en el porcentaje anormal de la capacidad vital forzada prevista en pacientes no ambulantes en tratamiento durante más de un año 44.
Otros estudios han demostrado el impacto de los glucocorticoides en la aparición de la escoliosis. Es menor en pacientes tratados frente a los no tratados (78 % vs. 8.3 %) 45,46. Sin embargo, en este estudio, el porcentaje de fracturas vertebrales fue mayor en los pacientes tratados con glucocorticoides 45,46.
Finalmente, se ha demostrado que el inicio de glucocorticoides retrasa el desarrollo de disfunción ventricular 47.
Inicio del tratamiento con glucocorticoides en la distrofia muscular de Duchenne
Se recomienda el inicio de los glucocorticoides cuando se presenta una meseta en las habilidades motoras del niño (usualmente a los 4-6 años), antes de que se inicie el declive funcional (usualmente a los 7-8 años) o cuando la fase de regeneración está activa (se determina cuando se evidencia un declive en el test de marcha, usualmente a los 7 años) 2,48. A la fecha no se cuenta con evidencia sobre el valor de iniciar la administración de los glucocorticoides de forma precoz (niños menores de 2 años) 11.
Seguimiento del tratamiento con glucocorticoides en distrofia muscular de Duchenne
El impacto de los glucocorticoides debe evaluarse de acuerdo con el declive motor de estos pacientes, a lo largo de la historia natural de la enfermedad 2,10,49-51.
Los pacientes con DMD deben seguirse mediante escalas funcionales, como las mencionadas. Sin embargo, también es posible usar medidas cuantitativas de otros estudios (como la dinamometría) y que se encuentran validadas en pacientes con DMD 32,52. Adicionalmente, en el ámbito clínico se pueden realizar pruebas que determinen la progresión de la enfermedad, como es el índice de puntuación en la escala MELS (Marcha, Escaleras, Levantarse, Silla) o en inglés GSGC (Gait, Stairs, Gowers, Chair), con medidas cuantitativas empleadas en diferentes estudios (como son la miometría y la dinanometría) y que se encuentran validadas en pacientes con DMD 53,54.
Elección de los glucocorticoides
Entre los glucocorticoides disponibles en el mercado se recomienda el uso de deflazacort y prednisolona 1,2,48,51,53. En la literatura científica, ambas moléculas se asocian con mejoría en la fuerza muscular, al ser comparadas con placebo 53-56. Sin embargo, el deflazacort presenta una menor disminución en escalas; ha mostrado una menor disminución en los puntajes de las escalas funcionales, como el test de marcha en 6 minutos, el North Star Assesment y el puntaje de pruebas cronometradas, como subir 4 escalones, cuando se evaluó a las 48 semanas de tratamiento, con un mayor tiempo hasta la pérdida de la marcha, una mejor función pulmonar, cardíaca y motora, y un menor riesgo de escoliosis 57,58. A pesar de su asociación con efectos adversos -como cataratas y talla baja-, algunos artículos han mostrado un menor incremento de peso tras el consumo de deflazacort, en comparación con lo encontrado en pacientes en manejo con prednisolona 28,34,59-64.
Otras moléculas de última generación, como la vamorolona (VBP-15), un análogo esteroide, se encuentran en estudio en busca de sustituir los glucocorticoides tradicionales 65. Resultados de un ensayo clínico en pacientes con DMD que recibieron vamorolona durante 24 semanas mostraron mejoría en patrones motores con una adecuada tolerabilidad y unos efectos secundarios menores a los de los glucocorticoides tradicionales 66. En el seguimiento extendido de estos pacientes (otras 24 semanas) hubo mejoría en el tiempo para levantarse del suelo, tiempo para correr/caminar 10 metros y en la prueba de la marcha de 6 minutos, frente al placebo 59.
Efectos colaterales de los glucocorticoides
Se han encontrado múltiples eventos adversos asociados con el uso de glucocorticoides en pacientes con DMD 60. Entre los más importantes se encuentran:
La apariencia cushinoide, el eritema, el hirsutismo, la cefalea y el aumento de peso son los efectos colaterales más frecuentes en asociación con el uso de glucocorticoides 68,69. Cabe resaltar que, al comparar las dos moléculas (prednisolona y deflazacort), los estudios reportan una mayor frecuencia de obesidad central, aumento de peso y aumento de apetito en pacientes con prednisolona, y un menor aumento de peso en pacientes tratados con deflazacort 68,69.
Esquema de administración de los glucocorticoides
Los resultados del FOR-DMD, un estudio multicéntrico, doble ciego, con duración entre 30 y 60 meses, en niños de 4 a 6 años (n = 196), se compararon con los 3 regímenes de glucocorticoides más usados en DMD: 1) prednisona día (0.75 mg/kg al día), 2) prednisona intermitente (0.75 mg/kg al día, 10 días sí y 10 días no) y 3) deflazacort día (0.9 mg/kg al día), con la hipótesis de que el régimen diario de glucocorticoides sería más beneficioso que el esquema de mantenimiento en términos de función y satisfacción 55. En este estudio se demostró la superioridad de los esquemas continuos de prednisolona o deflazacort en cuanto a la prueba "tiempo para levantarse del suelo", la capacidad vital forzada y la satisfacción global del tratamiento en 3 años. Tales datos se sustentan con una prolongación en la media de tiempo hasta la pérdida de la deambulación (previamente reportada) en pacientes con esquemas continuos 37,70.
Seguimiento del tratamiento con glucocorticoides
Exámenes de seguimiento
En los pacientes con DMD bajo tratamiento con glucocorticoides está recomendado hacer un control periódico de sus efectos. De ahí que sea importante realizar el perfil de exámenes paraclínicos y las evaluaciones descritos en la tabla 1 71,72.
Tabla 1 Seguimiento de pacientes con distrofia muscular de Duchenne en tratamiento con glucocorticoides
| Previamente al inicio del tratamiento con glucocorticoides | Anualmente solicitar |
|---|---|
| • Evaluación clínica y funcional • Radiografía de mano y muñeca izquierdas para evaluar edad ósea • Hemograma, glucemia, colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL, calcio, fósforo, magnesio, fosfatasa alcalina, paratohormona, niveles de 25 OH y vitamina D • Controlar carné de vacunas • Prueba de reacción de tuberculina y radiografía de tórax • Densitometría • Radiografía lateral toracolumbar | • Concentraciones de calcio • Concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 • Radiografía lateral toracolumbar (cada 1-2 años) • Densitometría • Seguimiento metabólico con perfil lipídico, glucosa en ayunas y valoración por oftalmología |
Indicaciones a la familia
Con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento y sus resultados, es importante motivar a la familia para que apoye al paciente, con especial interés en que haya un estricto cumplimiento de la terapia, así como el seguimiento de las medidas generales de manejo relacionadas con actividad física y el plan de alimentación (restringido en sodio y con un aporte adecuado de calcio y vitamina D).
Dosis antiestrés
Los pacientes que reciben terapia crónica con glucocorticoides pueden requerir dosis antiestrés. Las indicaciones para estas dosis se establecen en la tabla 2 2,73.
Tabla 2 Indicaciones para dosis antiestrés
| Nivel de estrés | Estrés leve | Estrés grave | Cirugía programada |
|---|---|---|---|
| Situaciones especiales | Fiebre, dolor, procedimientos dentales (extracción molar), infecciones leves, sin vómito | Vómito, cirugías, infecciones graves, crisis adrenal (mal estado general) | Profilaxis quirúrgica |
| Dosis antiestrés | Hidrocortisona por vía oral (dosis: 20 mg/m2), durante la duración del proceso | • Hidrocortisona: bolos endovenosos de 60 mg/m2 • Continuar con hidrocortisona, 60 mg/m2 al día, cada 4-6 h, o en goteo continuo durante 48 horas • Manejo como estrés leve por 48 h, antes de volver a la dosis habitual | • Hidrocortisona 60 mg/m2 por dosis, una hora antes del procedimiento + 60 mg/ m2 por dosis, durante el procedimiento • Continuar durante 24-48 h con dosis de 60 mg/nv2 al y, según el caso, disminuir la dosis progresivamente |
Manejo de los eventos adversos de los glucocorticoides
En aquellos pacientes en quienes se presenten uno o más efectos secundarios que sean incontrolables o intolerables, es necesario cambiar el régimen de glucocorticoides de la siguiente forma 2: reducir la dosis diaria entre un 25 % y un 33 % y evaluar de nuevo después de un mes. Si al finalizar este periodo los efectos secundarios continúan siendo incontrolables e intolerables, se recomienda bajar la dosis un 25 % adicional en el régimen diario. Se puede reducir la dosis por kilogramo de peso en el régimen diario hasta 0.3-0.6 mg/kg para prednisolona o deflazacort, dosis que aún conducen a un beneficio sustancial.
Adicionalmente, si el aumento de peso o los cambios de comportamiento son los problemas principales, se debe considerar un cambio los fines de semana a un esquema de altas dosis de 10 mg/kg para administrar 5 mg/kg el viernes y 5 mg el sábado, o esquemas alternativos 2. Finalmente, si el paciente o su familia desean abandonar el tratamiento, es preciso considerar un programa intermitente de 10 días con tratamiento y 10 días sin tratamiento (10/10) o 10 días con tratamiento y 20 días sin tratamiento (10/20) 2,56.
Uso de los glucocorticoides después de la pérdida de las funciones ambulatorias
Se ha establecido que se debe continuar con el uso de los glucocorticoides, a pesar de perder la función ambulatoria, con el fin de preservar la fuerza en los miembros superiores, reducir la progresión de la escoliosis, retardar el deterioro cardiopulmonar y permitir una estabilidad pulmonar a corto plazo, en aquellos pacientes que recientemente hayan perdido la función deambulatoria 2. Cabe resaltar que los pacientes mayores que no han iniciado glucocorticoides podrían beneficiarse de su administración 74; sin embargo, es importante en esta y todas las circunstancias descritas evaluar los efectos colaterales y el riesgo por factores individuales de cada paciente.
El uso de glucocorticoides es cuestionable en pacientes con pérdida de la fuerza en los miembros superiores, cardiopatías avanzadas, capacidad vital forzada <60 % y problemas respiratorios 2.
Conclusiones
La historia natural de la DMD ha evolucionado por al desarrollo de intervenciones, como la cirugía espinal, el inicio de ventilación y la demostración del efecto positivo de los glucocorticoides sobre el desarrollo de la enfermedad. Hay demostraciones histológicas de un mecanismo prorregenerativo de los glucocorticoides, con un efecto positivo sobre los cambios de la DMD.
En el ámbito clínico, el mayor impacto del tratamiento con glucocorticoides en el curso de la enfermedad se ve reflejado en la prolongación de la edad de pérdida de la marcha. También tiene efectos favorables en la aparición de la escoliosis y se han demostrado beneficios cardiopulmonares, al retrasar no solo la aparición de disfunción ventricular sino, además, el declive de la capacidad vital forzada.
La preservación de la marcha repercute en la calidad de vida, al igual que la función pulmonar, por lo que la administración de los glucocorticoides debe continuarse incluso después de la pérdida de las funciones ambulatorias.
Se recomienda hacer un control periódico de los efectos del tratamiento con glucocorticoides, solicitando los exámenes sugeridos. Además, el apoyo de la familia es fundamental para garantizar la adherencia y los buenos resultados de la terapia.
