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Nova

Print version ISSN 1794-2470

Nova vol.17 no.32 Bogotá July/Dec. 2019

 

Artículo de revisión

Papel del péptido mitocondrial humanina como blanco terapéutico en cáncer y neurodegeneración

Role of mitochondrial-derived peptide humanin as a therapeutic target in cancer and neurodegeneration

Antonela Sofía Asad1 
http://orcid.org/0000-0002-1234-7250

Camila Florencia Zuccato1 
http://orcid.org/0000-0002-3170-7397

Alejandro Javier Nicola-Candia1 

María Florencia Gottardo2 
http://orcid.org/0000-0001-6599-5094

Mariela Alejandra Moreno-Ayala3 
http://orcid.org/0000-0002-7612-6852

María Susana Theas4 
http://orcid.org/0000-0002-8971-9833

Adriana Seilicovich5 
http://orcid.org/0000-0002-2949-2921

Marianela Candolfi6 
http://orcid.org/0000-0002-0843-6568

1Estudiantes de doctorado del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas en la Universidad de Buenos Aires. Especialistas en inmunoterapia y terapia génica contra el glioblastoma y cáncer de mama en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

2 Estudiante de postdoctorado del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas en la Universidad de Buenos Aires. Especialista en oncología en el Laboratorio de Oncología Molecular de la Universidad de Quilmes, Bernal, Argentina

3 Estudiante de postdoctorado. Especialista en oncología del Departamento de Biología Celular y Molecular, University of California, Berkeley, CA, USA

4 Investigadora independiente del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Especialista en fertilidad masculina en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

5 Investigadora Superior del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Especialista en endocrinología en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

6 Investigadora Independiente del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Especialista en inmunoterapia y terapia génica contra el glioblastoma y cáncer de mama en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, UBA-CONICET), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina


Resumen

La humanina es un péptido derivado de la mitocondria con efectos protectores robustos contra una gran variedad de estímulos citotóxicos en diversos tipos celulares. Esto la convierte en un blanco terapéutico interesante para muchas enfermedades, como el cáncer y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Además, este péptido podría utilizarse como un biomarcador en estas enfermedades. Durante la última década, han sido desarrollados análogos y péptido-miméticos de la humanina que muestran resultados prometedores en modelos preclínicos. A su vez, también se está explorando el potencial terapéutico de vectores de terapia génica que puedan sobreexpresar o silenciar la humanina endógena. Varios puntos importantes a considerar antes de trasladar estas estrategias terapéuticas a la clínica son su posible papel en la progresión del cáncer y la eventual generación de quimiorresistencia. Todos estos temas serán abordados en este artículo de revisión.

Palabras claves: Humanina; péptido mitocondrial; cáncer; enfermedades neurodegenerativas

Abstract

Humanin is a mitochondrial-derived peptide which shows robust protective effects against large series of cytotoxic stimuli in many cell types. This makes it an interesting therapeutic target for many diseases, including cancer and neurodegenerative diseases, among others. Furthermore, this peptide could be used as a biomarker for such diseases. Over the last decade, humanin analogs and peptide mimetics have been developed, which exert highly promising results in preclinical models. Besides, the therapeutic potential of gene therapy vectors that overexpress or silence endogenous humanin is under evaluation. Nonetheless, its possible role in cancer progression and chemoresistance are critical issues to be addressed before translating these therapeutic approaches to the clinic. All these matters will be covered in this review.

Keywords: Humanin; mitochondrial-derived peptide; cancer; neurodegenerative diseases

Introducción

Desde el descubrimiento de los péptidos mitocondriales, la participación en el metabolismo celular ya no es considerada como la única función de la mitocondria, sino que también se dio importancia a su papel como fuente de factores protectores del estrés, ya sean autócrinos, parácrinos o endócrinos. Estos péptidos son codificados en el genoma mitocondrial y traducidos en la mitocondria o el citoplasma, para señalizar dentro de la célula o ser liberados y unirse a receptores de membrana. La humanina (HN) fue el primero de estos péptidos mitocondriales en ser descripto 1 y ha demostrado tener efectos citoprotectores robustos en muchos tipos celulares, por lo que es evaluado como un blanco terapéutico potencial para diferentes enfermedades crónicas. Debido a que los péptidos mitocondriales pueden ser detectados en sangre, últimamente han llamado la atención como posibles biomarcadores de diversas enfermedades. En este artículo de revisión, se explorará el papel de la HN como target terapéutico en enfermedades neurodegenerativas y cáncer.

Origen de la HN

La HN es un péptido de 24 aminoácidos originalmente aislado de una biblioteca de ADNc mientras se buscaban factores de supervivencia en un área del cerebro no afectada de un paciente con enfermedad de Alzheimer 1. La HN es transcripta a partir de una porción del gen mitocondrial policistrónico MT-RNR2, que codifica al gran ARN ribosomal (ARNr) mitocondrial 16S 2. El ADNc de la HN está poliadenilado, por lo que puede estar involucrado en la exportación del transcripto de la HN desde la mitocondria hacia el citoplasma para su posterior traducción. Curiosamente, cuando el ARNm de la HN es traducido dentro de la mitocondria, origina un péptido de 21 aminoácidos. Sin embargo, cuando el mismo se traduce en el citoplasma, resulta en un péptido de 24 aminoácidos. De todas formas, ambos péptidos son funcionales y pueden inhibir la vía apoptótica mitocondrial 3. La HN ha sido detectada tanto en tejidos como en plasma 4-6. Sus niveles circulantes fluctúan acorde a la edad y han sido propuestos como biomarcadores para varias condiciones patológicas.

El marco abierto de lectura (ORF) de 75 bases del ARNr mitocondrial 16S codifica la secuencia aminoacídica Nt-MA-PRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA-Ct (Nt-Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala-Ct), donde GFSCLLLLTSEIDL es la región nuclear hidrofóbica 3,7. Uno de los mecanismos por los cuales actúa la HN es a través de la unión a su receptor trimérico de membrana 8), por lo que debe ser secretada fuera de la célula después de la traducción para ejercer su función citoprotectora autócrina/ parácrina. La secuencia primaria completa de la HN actúa como una secuencia señal en sí misma, sin necesidad de ser escindida para poder liberarse. La liberación de la HN depende del transporte entre el retículo endoplasmático (RE) y el aparato de Golgi 1. Algunos aminoácidos específicos tienen un papel esencial para la correcta secreción y función de la HN. Estudios de mutagénesis del grupo de Hashimoto et al.7 revelaron que la HN tiene una región de 17 aminoácidos que sería la mínima región con máxima actividad citoprotectora, donde Pro, Cys, dos Leu consecutivas, Thr, Ser y Pro son aminoácidos esenciales en las posiciones 3, 8, 9, 12, 13,14 and 19, respectivamente. La Cys de la posición 8 ha demostrado ser necesaria para la inhibición de la apoptosis pero puede substituirse alternativamente por Lys o Arg 1. Bodzioch y colaboradores postularon que la Pro de la posición 19 permitiría la secreción de la HN, mientras que la unión al receptor sería determinada por Pro, Thr y Ser en las posiciones 3, 13 y 14, respectivamente 9. La estructura secundaria de la HN también depende de ciertos aminoácidos como la Leu y la Ser en las posiciones 9 y 7, respectivamente, aminoácidos claves si se tiene en cuenta que la inhibición de la formación de dímeros u oligómeros del polipéptido de HN impide su función neuroprotectora 3,10. Asimismo, la D-Ser en la posición 14 estaría involucrada en la isomerización de la HN 10. También se ha señalado que la HN adquiere una conformación helicoidal que resulta necesaria para interacciones específicas y su pasaje a través de las membranas 11.

Interesantemente, ORFs adicionales fueron detectados para seis péptidos pequeños similares a la HN, llamados SHLPs (del inglés small HN-like peptides), en la región mitocondrial del ADN que codifica para la HN 12. SHLP2 y SHLP3, de 26 y 28 aminoácidos respectivamente, inhiben la vía apoptótica intrínseca y mejoran el metabolismo mitocondrial 12. No obstante, aún hay controversia respecto a la fuente celular de los péptidos pertenecientes a la familia de la HN, ya que hay evidencia que sugiere que la HN podría también ser codificada desde el ADN genómico, dado que se encontró una homología del 92-95% con el gen de la HN en los cromosomas humanos 5, 11 y X 1. Además, se encontraron 12 loci nucleares similares a MT-RNR2 que codifican para 15 péptidos similares a la HN 9. Si bien análisis bioinformáticos detectaron la expresión de 10 genes similares a MT-RNR2 en varios tejidos, incluyendo testículos, riñón, músculo y cerebro, la expresión del gen mitocondrial es considerablemente más alta que la de sus isoformas nucleares en todos los tejidos estudiados 9.

Regulación de la expresión de la HN

La concentración en plasma de la HN en humanos y ratón, así como en el hipotálamo de rata, va disminuyendo con la edad 13,14. Además, las ratas presentan una pérdida significativa de HN en el músculo esquelético durante el envejecimiento 14. Debido a estos resultados, se planteó que la HN podría ser un péptido inhibidor del envejecimiento. De hecho, altos niveles de HN en plasma humano se encuentran asociados a longevidad, como puede observarse en personas centenarias 15. En contraste, la expresión de la HN aumenta en los testículos de rata con el paso del tiempo 16. Ciertas proteínas pueden interactuar con la HN e inhibir sus efectos neuroprotectores. VSTM2L (V-set and transmembrane domain containing 2 like) puede antagonizar a la HN tanto en suero como en el sistema nervioso central (SNC) 17 así como los niveles de HN circulante pueden controlarse por su interacción con el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y proteínas de unión a IGF (IGFBP). IGFBP-3 es una proteína transportadora de IGF-I y HN que se une con alta afinidad a la HN, lo cual conlleva a la inhibición de la muerte celular mediada por IGFBP-3 10 mientras también regula los niveles circulantes de HN. Aparentemente, IGFBP-3 también podría regular la distribución específica de la HN en los tejidos, así como su acción 18. Por ejemplo, la HN generada en tejidos periféricos puede trasportarse por IGFBP-3 al SNC 19. Por otro lado, modelos de ratones transgénicos que expresan hormona de crecimiento (GH) tienen altos niveles de IGF-I y, a su vez, bajos niveles de HN en plasma 20. Por el contrario, ratones enanos Ames (Prop-1DF) con mutaciones en el gen Prop-1 tienen niveles plasmáticos elevados de HN, mientras que los niveles de GH y IGF-I son indetectables 20.

Los mecanismos de regulación de la biosíntesis de la HN aún no han sido esclarecidos por completo. Resultados previos de nuestro grupo indican que la expresión de la HN en la glándula pituitaria anterior presenta dimorfismo sexual, siendo más baja en células pituitarias de hembras que de machos, y es directamente inhibida por estrógenos 21. Ha sido observado que la expresión de HN es regulada positivamente por inductores de estrés mitocondrial, tales como la deprivación de suero y drogas quimioterapéuticas 9,22,23, mientras que es regulada negativamente por factores antiapoptóticos como el β-caroteno 9. Respecto a la degradación y el reciclaje de la HN, TRIM11 (motivo tripartito 11) es una de las proteínas propuestas como reguladora de los niveles intracelulares de HN, dirigiendo su degradación por el proteasoma 19.

Mecanismos de acción de la HN

La HN puede ejercer su acción citoprotectora por medio de la regulación de la vía apoptótica intrínseca o mitocondrial, modulando la expresión y localización intracelular de las proteínas de la familia Bcl-2. Un trabajo reciente de nuestro grupo muestra que el silenciamiento de la HN, utilizando vectores baculovirales que codifican ARNsh específicos, regula positivamente la expresión de Bax 24. Esto sugiere que, en condiciones basales, la HN mantiene inhibida la expresión de Bax 24. La HN puede interactuar con las proteínas proapoptóticas Bax, Bid y su isoforma truncada tBid en el citosol, evitando su translocación a la mitocondria e inhibiendo la liberación del citocromo c, la formación del apoptosoma y la activación de la caspasa 3 22,25. La HN no puede eliminar la unión de Bax y tBid a la membrana mitocondrial, pero su interacción dificulta el reclutamiento del Bax citosólico y su oligomerización en la membrana, lo cual inhibe la formación de poros y los eventos subsiguientes que desencadenan la vía apoptótica intrínseca 26. Además, la HN y sus análogos reducen la expresión de Bax mientras incrementan la de Bcl-2 en células endoteliales 27. Recientemente, pudimos demostrar que la HN exógena regula positivamente la expresión de Bcl-2 en células pituitarias, disminuyendo el radio Bax/Bcl-2 e impidiendo, una vez más, la translocación de Bax a la mitocondria 28. También fue observado que la HN exógena puede ser incorporada por células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y relocalizarse en la mitocondria, impidiendo de esta manera la formación de especies reactivas de oxígeno, restaurando la bioenergética mitocondrial e inhibiendo la senescencia y muerte celular 29.

La HN también puede liberarse de la célula, unirse a receptores de membrana y tener efectos autócrinos, parácrinos o endócrinos. Uno de los receptores de membrana para HN está compuesto por tres subunidades: CNTFR, WSX-1 y gp130 de 130 kDa 8,30. La unión de la HN induce heterodimerización de los dominios intracelulares de WSX-1 y gp130 31. Luego de unirse al receptor, la HN puede activar muchas cascadas de señalización, tales como RAS/MAPKs, PI3K, JNK y STAT3 32,33. La trimerización del receptor induce la activación de JAK2 quinasa, seguida de la activación de STAT3 33. Los STATs dime-rizados se trasladan al núcleo y regulan la transcripción génica. Además, las tirosina quinasas AKT y p38 han sido involucradas en la actividad neuroprotectora de la HN 33,34. Otro mecanismo involucrado en la acción de la HN es la activación del receptor péptido formil símil (FPRL-1), que induce la activación de ERK1/2 (30, 35). La HN también ejerce su función citoprotectora por medio de la activación de la vía AMPK-eNOS 5. Nuestro grupo demostró recientemente que la vía de NF-KB está también involucrada en la acción an-tiapoptótica de la HN 28. Llamativamente, la translocación nuclear de NF-KB-p65 inducida por HN sólo se observó en células pituitarias tumorales pero no en células pituitarias normales 28. Otro mecanismo neuroprotector de la HN comprende a la familia de proteínas inhibidoras apoptóti-cas (IAPs) tras la activación de la vía JAK/ STAT3. La HN regula positivamente la expresión de Apollon/Bruce, que se une a Smac/Diablo y la caspasa 9, lo que conlleva a la degradación de estas proteínas y la inhibición de la apoptosis 36.

La autofagia es otro de los mecanismos que dispara la HN. Ésta aumenta la expresión de LC3-II, un marcador del autofagosoma, y el número de autofagosomas y autolisosomas 37. Adicionalmente, la HN se localiza en la membrana lisosomal, donde coopera para mejorar la eficiencia de la autofagia mediada por chaperonas 37. La HN puede también estabilizar la unión de la chaperona HSP90 a sus sustratos en la cara citosólica de la membrana lisosomal 37.

HN y neurodegeneración

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia. Los eventos moleculares patogénicos que causan esta enfermedad tienen la participación del péptido β-amiloide (Aβ) y la proteína tau, los componentes más importantes de placas y ovillos neurofibrilares, respectivamente 38. Desde que Nishimito y su grupo descubrieron la HN en el lóbulo occipital de pacientes con EA, este péptido ha demostrado tener un gran potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, dado que puede proteger a las neuronas de los agravios ocasionados por genes relacionados a la EA y la toxicidad por Aβ 39. La primera evidencia in vivo de este efecto neuroprotector fue informada por Mamiya et al., quienes administraron un análogo potente de la HN, S14G-HN (HNG), que mejoró notablemente los déficits en aprendizaje y memoria ocasionados por la escopolamina en ratones 40. Más tarde, la administración del análogo HNG a ratones triple transgénicos con mutaciones en APPswe, tauP310L y PS-1M146V, asemejándose al cuadro de la EA, pudo reducir la acumulación de Aβ y mejorar la función cognitiva en la etapa temprana de acumulación de placas 41. Asimismo, la eficacia de HNG ha sido evaluada en modelos preclínicos con placas amiloides preexistentes bien establecidas, usando un modelo doble transgénico de EA (ratones portadores de los genes humanos mutantes APPswe y PS1-dE9). En concordancia con el trabajo previo, el tratamiento mejoró el déficit cognitivo y permitió la recuperación de la función de memoria espacial. En este estudio también se sugiere que HNG podría reducir la neuroinflamación asociada a Aβ 42. Otros trabajos demuestran que la administración de HN puede disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-6, IL-1β y TNF-α, inducida en astrocitos por LPS 43 y en un modelo murino de hemorragia cerebral 44. En otro estudio, se observó que la inyección intra-hipocampo de HNG protege a ratas de los déficits inducidos por Aβ en la memoria espacial a largo plazo, por un mecanismo que comprende el bloqueo de la activación de la caspasa 3 inducida por Aβ y la supresión de STAT3 45.

Chiba et al. desarrollaron un péptido híbrido, colivelin, que está compuesto por el factor neurotrófico dependiente de actividad (ADNF) fusionado a un análogo de la HN, AGA-(C8R)HNG17. Este péptido demostró su efecto neuroprotector al ser inyectado en muy bajas dosis por vía intracerebro-ventricular en modelos de EA 46. Esto se debió tanto a la activación de la proteína quinasa IV dependiente de Ca2+/calmodulina por ADNF, como a la activación de STAT3 por HNG17 46, que resultaban en un efecto citoprotector aún más fuerte que el ocasionado por la administración simultánea de HNG17 y ADNF 47.

La EA no es la única patología neurológica que podría beneficiarse del potencial efecto terapéutico de la HN. La excitotoxicidad del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) se encontró tanto en la EA como en la enfermedad de Parkinson. Nuevos estudios muestran que la exposición a NMDA disminuye la viabilidad de las neuronas corticales de rata y que, a su vez, la incubación de estas células con HN atenúa la disfunción mitocondrial generada 48. Estos resultados han fomentado el desarrollo de un péptido mimético que se une a gp130 en los mismos sitios de unión, imitando los efectos citoprotectores de la HN en neuronas 49.

Estrategias terapéuticas similares podrían aplicarse para el tratamiento de isquemia/ reperfusión en derrames cerebrales. Utilizando un modelo in vitro de deprivación de oxígeno y glucosa alternada con reoxigenación en una línea celular humana derivada de un neuroblastoma, llamada SH-SY5Y, la HN demostró ser un buen inhibidor de la apoptosis, tras la reactivación de la señalización JAK2/STAT3 50. Un trabajo reciente muestra un nuevo papel de la HN en un modelo murino de oclusión de arteria media, donde HNG pudo atenuar el infarto cerebral, así como proteger a las células endoteliales cerebrales de la deprivación de oxígeno, posiblemente por un mecanismo que incluye a gp130, PI3K/AKT y la vía de NF-KB 44. No obstante, aún se desconoce si la HN cruza la barrera hemato-encefálica por medio de transportadores o por receptores de HN en la superficie de las células endoteliales.

Otra condición progresiva es la degeneración macular asociada a la edad (AMD), que causa la pérdida irreversible de la visión central y carece de tratamiento en el 90% de los pacientes 51. Esta patología se caracteriza por una etapa temprana en la que agregados extracelulares insolubles se acumulan en la retina, seguida de una etapa tardía en la que se producen áreas de degeneración células RPE, que sirven de apoyo para los fotorreceptores de la retina 51. El grupo de Hinton demostró que las células RPE pueden expresar HN, así como también tomar HN exógena del medio, lo cual sugiere que la HN podría proteger a estas células del estrés oxidativo provocado por H2O2, efecto mediado por el incremento de la bioenergética y biogénesis mitocondrial 29. Luego observaron que durante el desarrollo de AMD, estresores del RE pueden inducir la muerte de células RPE aumentando la producción mitocondrial de superóxido. De acuerdo con los resultados anteriores, la HN protegió eficientemente a las células RPE de la apoptosis, restaurando el glutatión mitocondrial 52.

HN y cáncer

El equilibrio entre la proliferación y la apoptosis mantiene la homeostasis de los tejidos. Las células tumorales generalmente mantienen su supervivencia suprimiendo la apoptosis, por lo que alteraciones en la tasa apoptótica tienen consecuencias en el desarrollo del tumor. El efecto antiapoptótico de la HN aumenta la probabilidad de que este péptido posea un papel en la patogénesis del cáncer. Si bien la HN fue propuesta como un posible oncopéptido en el 2002 53, continúa siendo escaso el número de trabajos que involucran a la HN en el desarrollo tumoral. Su expresión fue detectada en cáncer gástrico, por lo que fue propuesto que la sobreexpresión de este péptido podría constituir un evento molecular importante de la tumorigénesis y la quimiorresistencia del tumor 54. Más recientemente, también se informó su sobreexpresión en células tumorales de vejiga, por lo que se sugirió a la HN circulante en sangre como un potencial biomarcador para el diagnóstico de este tipo de cáncer 55.

La mayoría de las drogas quimioterapéuticas actúan disminuyendo la tasa de proliferación y/o aumentando la de apoptosis. Aunque el papel de la HN en la respuesta tumoral a las drogas citotóxicas es controvertido, este péptido mostraría un efecto citoprotector en células normales expuestas a quimioterapéuticos 56,57. El análogo HNG revirtió el arresto del ciclo celular en hueso inducido por la quimioterapia con bortezomib, un inhibidor del proteasoma, sin interferir en el efecto anticancerígeno de la droga, tanto en xenoinjertos de meduloblastoma y neuroblastoma, como en líneas celulares humanas 58. Asimismo, en un modelo murino de melanoma metastásico de pulmón se observó que HNG protegía contra la pérdida de leucocitos y células germinales masculinas inducida por ciclofosfamida y, a su vez, incrementaba la supresión de formación de metástasis generada por la ciclofosfamida 56,57. Es por ello que fue propuesto que análogos de la HN podrían ser buenos adyuvantes para la quimioterapia, al reducir la inducción de leucopenia y el bajo conteo de espermatozoides 56,57,59. De hecho, los análogos de HN podrían incrementar la respuesta tumoral al bortezomib 58 y la ciclofosfamida 56. Sin embargo, resultados recientes de nuestro laboratorio contradicen los hallazgos antes mencionados. La inhibición de la HN endógena por inyección intratumoral de un vector baculoviral que codifica un ARNsh específico de HN, reguló positivamente la expresión de Bax, incrementó la tasa apoptótica tumoral, inhibió el crecimiento tumoral y aumentó la supervivencia de modelos con xenoinjertos de prolactinoma 24. Además, nuestros resultados preliminares indican que la administración sistémica de HN favorece la progresión tumoral y la quimiorresistencia en modelos murinos de cáncer de mama 60, lo cual cuestiona la seguridad de la administración sistémica de HN o sus análogos para el tratamiento del cáncer.

Hemos mostramos previamente que la expresión de HN es más elevada en células de prolactinoma que en células pituitarias normales, en las cuales los estrógenos inhiben la expresión de HN, una vía regulatoria que se encuentra suprimida en células tumorales 21,28. Como se describió anteriormente, la unión de la HN a su receptor trimérico CNTFR/gp130/WSX-1 activa la señalización de ERK1/2, AKT y STAT3 34. NF-KB y STAT3 son fundamentales para el desarrollo de muchos tipos de tumores tales como el glioblastoma o el cáncer de mama triple negativo, en los cuales estos mediadores están sobreexpresados e hiperactivados 61-63. De hecho, nuestro grupo demostró que el efecto citoprotector de la HN en células tumorales pituitarias involucra a las vías de NF-KB y STAT3 21,28. En concordancia, en un estudio se observó que la inhibición de la señalización de gp130 y de la fosforilación de AKT, ERK y STAT3, mejoró la actividad antitumoral de un agente quimioterapéutico para cáncer de colon 64. Además, dosis elevadas de HN disminuyeron la apoptosis inducida por el ER en células de glioma incubadas con tunicamicina, un inhibidor de la glicosilación 52.

También fue demostrado que los péptidos Bax y tBid están involucrados en el efecto antiapoptótico de HN en células tumorales, pituitarias 28 o de glioblastoma, en las cuales la inhibición de la HN endógena mediado por ARNsi, sensibilizó a las células a la apoptosis causada por estaurosporina y deprivación de suero 22, sugiriendo que la inhibición de la vía apoptótica mitocondrial a través de la regulación positiva de HN podría contribuir a la patogénesis tumoral. También fue observado un efecto protector de SHLP2 y SHLP3 en células de cáncer prostático, en las cuales inhibieron la apoptosis por deprivación de suero y restauraron el metabolismo mitocondrial 12. Los niveles circulantes de SHLP2 resultaron estar negativamente correlacionados con el riesgo de aparición de cáncer de próstata, un hecho que fue asociado a la disfunción mitocondrial durante la carcinogénesis 65. Esto podría reflejarse en cambios en los patrones de secreción de péptidos mitocondriales en células cancerosas.

La senescencia celular tendría tanto efectos benéficos como perjudiciales dependiendo del contexto 66, teniendo un papel controvertido en el desarrollo del cáncer 67. Entre las desventajas, el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) puede perturbar el microambiente, alterar la estructura y el funcionamiento de los tejidos normales, y promover fenotipos malignos en células cercanas. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria de la senescencia favorecería la proliferación e invasión tumoral 68,69. Cuando las células senescentes no son eliminadas por el sistema inmune, el SASP puede generar inflamación crónica e incrementar el riesgo de incidencia de cáncer 70. Muy recientemente, fue demostrado que en fibroblastos dérmicos humanos que presentaban senescencia inducida por doxorrubicina aumentó la expresión de HN, que a su vez incrementó la respiración mitocondrial y la producción de factores de SASP 66. Estos resultados sugieren que el bloqueo de esta respuesta podría ser una buena estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer.

Discusión

El efecto citoprotector de la HN ha conducido al desarrollo de análogos de HN para el tratamiento de enfermedades crónicas. La relación directa entre secuencia y función de la molécula de HN permite el desarrollo de análogos con propiedades agonistas y antagonistas específicas, mediante substituciones de aminoácidos particulares. Entre todos los análogos producidos se encuentran HNG, HNGF6A y colivelin, los cuales mejoran la actividad citoprotectora de la HN endógena contra insultos neurotóxicos 10,71 aumentan su disponibilidad en sangre y su vida media 71 o tienen fuertes efectos neuroprotectores bajo un amplio rango de concentraciones 46,72, respectivamente. Considerando la eficacia de los análogos administrados en modelos preclínicos de enfermedades degenerativas, se propuso su administración sistémica para el tratamiento de AD o arterosclerosis, entre otras, o para proteger la fertilidad de pacientes con cáncer recibiendo quimioterapia. Sin embargo, aún hay controversia respecto a la biodistribución de estos péptidos. Si bien análogos potentes como colivelin ejercen neuroprotección en modelos preclínicos tras su administración i.p. o i.v., sólo una pequeña fracción de los mismos ingresa al cerebro 46. Estudios de biodistribución indican que los análogos de la HN no se concentran efectivamente en los órganos blancos, como el cerebro, mediante la administración i.p. 71. De hecho, estos péptidos carecen de especificidad y pueden actuar en receptores de HN expresados ubicuamente cuando concentraciones elevadas alcanzan la corriente sanguínea, luego de su administración sistémica. Considerando que los desórdenes neurodegenerativos requieren administración crónica de los agentes citoprotectores, deben evaluarse métodos no invasivos que alcancen concentraciones terapéuticas de estos análogos en el cerebro. La administración intranasal de los péptidos podría superar las restricciones de la barrera hematoencefálica de manera mucho más eficiente que la administración sistémica 73. La administración nasal de colivelin durante 3 semanas mejoró los problemas de memoria en modelos murinos de EA y fue propuesta como una estrategia alternativa para que los péptidos puedan acceder al cerebro 74. La nanotecnología también podría mejorar la biodistribución. La odorranalectina, un péptido pequeño no inmunogénico con comportamiento similar a la lectina, facilitó el acceso al cerebro de HNG transportado con nanopartículas tras la administración intranasal y aumentó su efecto terapéutico en modelos murinos de EA 75. Por otro lado, la expresión local de HN o sus análogos mediante vectores de terapia génica podría aumentar su disponibilidad y dirigir su expresión a órganos específicos. Utilizar promotores específicos permitiría una regulación ajustada de la expresión, en caso de aparición de efectos adversos.

A pesar de que la base de datos del Gen-Bank indica que el 99,4% de las secuencias humanas de HN no están afectadas por mutaciones 76, este péptido parece constituir un importante blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer. Resultados preliminares de nuestro laboratorio indican que la administración sistémica de la HN facilita la progresión tumoral y la quimiorresistencia en modelos murinos de cáncer de mama 60. Si bien estos descubrimientos se contradicen con informes de otros grupos donde describen una mejora de la quimiosensibilidad en modelos preclínicos de cáncer tratados con análogos de la HN 56,58, en nuestro trabajo reciente reportamos que el tratamiento con vectores de terapia génica que silencian la expresión de HN endógena, inhibe el crecimiento tumoral en un modelo murino de prolactinoma 24. En concordancia con nuestros resultados, se observó que el silenciamiento de la HN reduce la supervivencia de células de glioblastoma 22, en las que sus mediadores ERK2 y STAT3 son regulados positivamente. Será necesario resolver esta controversia con más estudios antes de la traslación de los análogos de la HN a la práctica clínica.

Conclusión

Pese a que las estrategias terapéuticas enfocadas a la HN aún requieren una investigación más profunda antes de ser trasladadas a la clínica, estos enfoques tienen un gran potencial para el tratamiento del cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

Referencias

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Financiamiento Este trabajo fue financiado por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (beca doctoral otorgada a AS Asad y beca postdoctoral otorgada a MF Gottardo), Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (PICT 2015-3309 de M Candolfi; PICT 2014-0334 de A Seilicovich; beca doctoral de AJ Nicola Candia y CF Zuccato), Instituto Nacional del Cáncer (Argentina, Asistencia Financiera IV a M Candolfi) y la Universidad Buenos Aires.

Recibido: 23 de Abril de 2019; Aprobado: 14 de Mayo de 2019

Correspondencia: Dr. Marianela Candolfi. Instituto de Investigaciones Biomédicas (UBA-CONICET). Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Paraguay 2155, piso 10. Buenos Aires (C1121ABG) Argentina Teléfono/FAX +54-11-59509612 Email: mcandolfi@fmed.uba.ar.

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