Dislipidemia en VIH

Es bien conocido que la infección por VIH, por sí sola, provoca cambios en funciones metabólicas. Por ejemplo, los pacientes infectados, antes de que surgieran los tratamientos, se reportaba que tenían las siguientes manifestaciones: decrementos en colesterol de alta densidad (HDL), colesterol de baja densidad (LDL) y colesterol total. Aumento en triglicéridos y ácidos grasos libres; lo que incrementa la susceptibilidad a la arteroesclerosis ^4,5,6.

Después de la implementación de la terapia antiretroviral convencional (HAART), que ayuda a reducir la morbilidad y mortalidad; al tiempo que maximiza la supresión del ARN viral, permite que se vaya recuperando y preservando la función inmune. Pero esta también ha provocado en los pacientes infectados la disminución de HDL, aumento de LDL, así como de triglicéridos (2). Con diferentes estudios se ha confirmado que la alteración del perfil lipídico ocasionada por los inhibidores de las proteasas se debe a que estos medicamentos provocan que el hígado aumente la producción lipídica, llevando al incremento del colesterol total, triglicéridos, LDL y lipoproteínas ^6,7. La aparición de la dislipidemia ocurre usualmente a los tres meses de haber iniciado con el tratamiento, y este tipo de dislipidemia está asociada al incremento en el riesgo de padecer arteroesclerosis (dislipidemia aterogénica).

Además de lo mencionado previamente, se ha reportado que existe una redistribución de la grasa en el cuerpo de las personas con VIH en tratamiento, caracterizada por una disminución de tejido adiposo en ciertas regiones del cuerpo como brazos, piernas o cara; mientras que en otras partes se va dando un aumento, como en zona hepática, cardiaca o intratorácica ⁸.

Existen varios factores que ayudan a paliar los efectos del empleo de la terapia retro-viral y de las complicaciones propias de la infección, tales como cambios en los estilos de vida de los pacientes, particularmente ejercicio físico y dieta específica. De hecho, la modificación en las cantidades y tipos de lípidos que ingieren los pacientes ha mostrado un cambio significativo en la disminución del colesterol total en los pacientes con VIH ².

La terapia retroviral, que usualmente se utiliza en los pacientes con VIH, es una combinación de tres clases de medicamentos: Inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI), Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTI), y los inhibidores de proteasas ^4,9. En la Tabla 1 se pueden observar los efectos en los perfiles lipídicos que producen los principales medicamentos empleados en la terapia retroviral para los pacientes infectados con VIH.

Tabla 1 Efecto global de los principales antirretrovirales en los perfiles lipídicos. 

Fuente. Elaboración propia.

En un estudio con pacientes infectados con VIH, se reportó que el valor del colesterol total subió por encima de los 240 mg/dL en el 27% de los pacientes con tratamiento exclusivo de inhibidores de proteasas, en 23% de aquellos con tratamiento NNRTI, en 44% de quienes recibían una combinación de los anteriores y en 10% de aquellos que sólo habían recibido tratamiento con NRTI; en contraste con el 8% en los que no recibieron tratamiento alguno. Además, se dio un incremento en triglicéridos por arriba de 200 mg/dL en el 40% de pacientes con tratamiento con inhibidores de proteasas, en 32% de aquellos tratados con una combinación de inhibidores de proteasas y NNRTI, en 23% en pacientes con NRTI y en 15% de aquellos que no recibieron tratamiento en absoluto ¹⁰.

Los avances en la tecnología de espectrometría de masas han facilitado la identificación detallada de los subtipos de lípidos individuales que en su conjunto aportan información valiosa para entender los mecanismos subyacentes al aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con VIH. Por ejemplo, en un estudio por Boonthos y colaboradores usando espectrometría de masas por isonización en tándem por electropulverización, en participantes VIH positivos aleatorizados a uno de tres regímenes: 1) tenofovir/ emtricitabina con efavirenz, 2) atazanavir reforzado con ritonavir (atazanavir/r) o 3) zidovudina/abacavir, se encontró que el inicio de la terapia antirretroviral condujo a cambios significativos en el lipidoma que dependieron en parte del régimen aleatorio recibido. Esto dio lugar a diferencias significativas en 72 especies de lípidos y 7 clases (éster de colesterol, colesterol libre, fosfatidilcolina, gangliósido GM3, trihexosilceramida, monohexosilceramida y ceramidas) en la semana 48. Se observaron concentraciones de lípidos consistentemente más altas con efavirenz en comparación con atazanavir/r o zidovudina/abacavir. Doce de las especies de lípidos y dos clases de lípidos (ésteres de colesterol y ceramidas) que aumentaron significativamente en el brazo de efavirenz en comparación con los brazos de atazanavir/r o zidovudina/abacavir se han asociado previamente con futuros eventos cardiovasculares en pacientes VIH positivos. El cambio en la carga viral del VIH fue predictivo del cambio en 3 especies de lípidos. Se concluyó entonces que el inicio de la terapia antirretroviral condujo a cambios significativos en el lipidoma plasmático que fueron mayores en los que recibieron efavirenz ¹¹

Tratamiento para la dislipidemia en VIH

Los ensayos clínicos de resultados de las terapias para reducir el colesterol aún no se han completado en personas que viven con el VIH, por lo que las decisiones de tratamiento dependen de la extrapolación de los estudios en poblaciones no infectadas, lo cual dista de ser lo ideal. Un ejemplo claro es que aunque las estatinas son el pilar del tratamiento farmacológico hipolipemiante, deben considerarse las interacciones farmacológicas con el tratamiento antirretroviral, siendo así, la simvastatina y lovastatina están contraindicadas en pacientes que toman inhibidores de la proteasa, y la dosis de atorvastatina y rosuvastatina debe limitarse a 40 mg/día y 10 mg/día, respectivamente, con algunas combinaciones de ART. Una estrategia útil para disminuir los efectos adversos sería sustituir las opciones más antiguas de ART por las más nuevas, siempre que se mantenga la supresión virológica, aunque siempre al agregar una estatina se reducirá LDL de manera más efectiva. Un aspecto agregado al valor del uso de las estatinas es que parecen ser protectoras del daño renal en pacientes portadores de VIH ¹².

Aunado a lo anterior se ha demostrado que la Ezetimiba reduce el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) sin interacciones medicamentosas con inhibidores de proteasas y estatinas. Además, la adición de ezetimiba a las estatinas es un tratamiento opcional en pacientes infectados por VIH con dislipidemia no controlada ¹³. Los estudios indican que las anormalidades de los lípidos no se tratan tan agresivamente en las personas que viven con el VIH como en las personas no infectadas, lo que hace que esta sea una oportunidad para mejorar la atención ¹⁴.

Ante la gravedad del riesgo aterogénico y cardiovascular en pacientes con VIH que reciben ART, se debe reforzar la estrategia en alimentación sana, pero a sabiendas de que esto no será suficiente para disminuir los niveles de lípidos se podría considerar el uso inclusive de medicina alternativa. Por ejemplo, se ha demostrado que el uso de un té que contiene Eryngium heterophyllum (hierba del sapo) y Amphipterygium adstringens (cuachalalate) disminuye los niveles de triglicéridos en un 30% en población en general, y por lo tanto pudiera indicarse en pacientes con VIH de manera rutinaria ya que no presenta interacciones farmacológicas hasta el momento ¹⁵.

Riesgo cardiovascular en pacientes con VIH

Las personas con VIH muestran un aumento de la enfermedad cardiovascular (ECV), debido en parte al aumento de la activación inmune, la inflamación y la disfunción endotelial ¹⁶.

Las herramientas tradicionales de evaluación de riesgos subestiman el riesgo cardiovascular en personas con VIH. Por ejemplo, los estudios epidemiológicos en Europa y América del Norte han observado un cambio hacia un aumento de la incidencia de cardiopatías coronarias e infartos agudos de miocardio en poblaciones infectadas por VIH en comparación con la población general, incluso después de ajustar los factores de riesgo cardiovascular tradicionales ¹⁷. En la Tabla 2 se listan algunas de las tablas de riesgo cardiovascular que han sido utilizadas en pacientes con VIH. A la fecha se considera que el principal factor de riesgo es la hipertensión pero en realidad siempre hay que evaluar los factores individuales ^22,23.

Tabla 2 Escalas de riesgo cardiovascular que han sido utilizadas en pacientes con VIH. 

Fuente. Elaboración propia.

Un problema importante de los pacientes con VIH es la distribución del tipo de grasa en el cuerpo ²⁴. En pacientes con VIH / SIDA, especialmente aquellos con bajo recuento de CD4, se observa una lipodistrofia similar, que se llama síndrome de redistribución adiposa asociada al VIH (HARS) ²⁵. El riesgo metabólico y cardiovascular de HARS ha sido estudiado previamente ²⁶. Inicialmente se descubrió que estaba relacionado con los inhibidores de la proteasa, especialmente el indinavir, pero luego se demostró que también estaba relacionado con otra clase de fármacos antirretrovirales, especialmente los NRTIs, como lamivudina, estavudina y didanosina. La lipoatrofia (la pérdida de grasa subcutánea de cara, brazo, piernas, abdomen y glúteos) se asocia comúnmente con NRTIs ²⁷ mientras que la lipohipertrofia (la acumulación de grasa subcutánea en la parte superior de la espalda, el cuello, el tronco y alrededor de las vísceras abdominales) se ve comúnmente con inhibidores de la proteasa ²⁸. La inhibición de la polimerasa del ADN mitocondrial (ADNmt) por los NRTI es la razón del desarrollo de la lipoatrofia y otras toxicidades. Cambiar los medicamentos dentro de la clase de NRTIs con menor toxicidad de ADNmt podrá limitar o revertir la lipoatrofia ²⁹.

Comorbilidades agregadas a dislipidemia

En un estudio en Puerto Rico, donde se revisaron un total de 250 (179 hombres; 71 mujeres) registros médicos, con un edad media de los participantes de 47.9 años y, en promedio, habiendo estado viviendo con el VIH durante 9 años, la mayoría (97.6%) tenía al menos una comorbilidad, siendo la dislipidemia e hipertensión las más comunes ³⁰.

En un estudio en Italia, en el que se incluyeron 1087 pacientes (edad media 47.9 ± 10.8), 190 (17.5%) no tenían comorbilidad, mientras que 285 (26.2%) tenían una condición y 612 (56.3%) eran multimórbidos. Las asociaciones más recurrentes fueron: 1) dislipidemia + hipertensión (237, 21.8%); 2) dislipidemia + EPOC (188, 17.3%); 3) EPOC + VHC-Ab + (141, 12.9%). La morbilidad múltiple se asoció con la edad avanzada, un índice de masa corporal más alto, tabaquismo actual o previo, el estadio C de los CDC y una mayor duración del TAR ³¹.

VIH en la tercera edad

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART por sus siglas en inglés), generalmente permite el control de la infección por VIH. Sin embargo, las personas afectadas por este virus, cuando envejecen, presentan una alta prevalencia de enfermedades metabólicas ³². Es así que, el envejecimiento en pacientes con VIH en se caracteriza por una incidencia creciente de enfermedades crónicas no trasmisibles y polifarmacia. En un estudio en Brasil la dislipidemia fue la comorbilidad más frecuente seguida de diabetes y osteoporosis. A su vez, el uso de medicamentos concomitantes para el tratamiento de las enfermedades crónicas no trasmisibles aumentó significativamente entre la primera y la última visita, especialmente los antihipertensivos, los hipolipemiantes y los medicamentos para la diabetes ³³.

Embarazo

El embarazo es un estado fisiológico que induce la hipertrigliceridemia ³⁴. En el caso de mujeres gestantes con VIH, el uso de la ART en el embarazo presenta beneficios incuestionables en la prevención de la transmisión maternoinfantil (TMI) del VIH, aunque se asocia con efectos adversos maternos. En una cohorte en Francia de 793 embarazos, con una tasa de TMI fue de 2.3%, con 0.8% en los últimos 5 años, los efectos adversos maternos fueron: dislipidemia (82%), anemia (56%), anomalías en las pruebas de función hepática (54.5%), incluyendo hiperbilirrubinemia (11.6%), alteración de la glucemia en ayunas (19.2%), trombocitopenia (14.1%) y reacción alérgica (2.7%). La mayoría de los efectos adversos considerados relacionados con ART en este estudio fueron leves según la escala DAIDS (The Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events). En el análisis multivariado, las coinfecciones y el inicio de TAR durante el embarazo fueron factores de riesgo de anemia materna, mientras que el recuento de CD4 superior a 200 células/mm3 fue protector. Los regímenes de nevirapina, nelfinavir y atazanavir aumentaron el riesgo de anomalías en las pruebas de función hepática mientras que el uso de lopinavir durante el embarazo aumentó el riesgo de alteración de la glucemia en ayunas ³⁵.

Niños

Siguiendo con lo anterior, es alarmante la alta incidencia de casos de niños infectados con VIH, lo que hace que también presenten dislipidemia al iniciar el ART ³⁶ y se registran a su vez casos de cardiopatía a temprana edad ³⁷. Esta situación hace extremadamente importante que se lleve a cabo una evaluación sistemática del riesgo cardiovascular y la detección de enfermedades en niños infectados con VIH que reciben terapia antirretroviral ³⁸.

Se puede recomendar la práctica de actividad física constante ya que los altos niveles de actividad física moderada a vigorosa y aeróbica pueden prevenir el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular en niños y adolescentes VIH+ ^39-40.

Expectativas futuras

El análisis de las bases de datos disponibles relacionadas con el VIH / SIDA confirma un cambio de paradigma en la esperanza de vida del paciente: ahora el VIH se ha convertido en una enfermedad crónica, por lo que los pacientes están envejeciendo. Sin embargo, este avance está acompañado por una contraparte negativa: debido al aumento en el número de años de vida ganados, existe una prevalencia de comorbilidades mayor que la población general y en una edad más temprana. Reducir el riesgo asociado con todas las comorbilidades que puede desarrollar el paciente anciano con VIH / SIDA, ahora debe ser un objetivo de salud ⁴¹.

A raíz de los conocimientos vigentes se determina el mayor riesgo aterogénico y cardiovascular de la población con VIH en relación a la población no afectada por esta enfermedad, de tal manera que es imperativo llevar un control estricto del perfil lipídico para instaurar el mejor tratamiento.

Está aún en seguimiento el estudio de los Inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) en pacientes VIH+ y con dislipidemia pero no se recomienda su uso a largo plazo ^42,43.

Los cambios que se esperarían a futuro, serían una generación de nuevos antiretrovirales con menos efectos deletéreos metabólicos ⁴⁴, pero quizás, lo que esperamos todos es que se tenga éxito en el desarrollo de alguna vacuna, para lo cual los 2 enfoques actuales principales para la generación de inmunidad protectora son a través de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAb) e inducción de anticuerpos funcionales (Abs no neutralizantes con otras posibles funciones antivirales) ⁴⁵ pues sería una solución masiva a diferencia del trasplante de células madre ⁴⁶.