Introducción

El TCS es un trastorno psiquiátrico que provoca la búsqueda y el uso compulsivo de una o varias sustancias de abuso, a pesar de las consecuencias adversas que estas provoquen (^{Kalivas & Volkow, 2005}). Según el Manual de Diagnóstico Estadístico de los Trastornos Mentales V (DSM-V), para que un paciente sea diagnosticado con TCS debe manifestar las siguientes características: sentir un fuerte deseo por consumir la sustancia de abuso, tener dificultad para controlar su consumo, presentar síndrome de abstinencia cuando interrumpe o reduce el consumo de la misma, presentar tolerancia a su efectos, abandonar actividades que son ajenas al consumo, ocupar el mayor tiempo del día para conseguir y consumir la sustancia y persistir en su uso, a pesar de provocarle problemas laborales o sociales. En resumen, el TCS se asocia con una pérdida del control en el consumo de la(s) sustancia(s) (^{American Psychiatric Association, 2013}). Algunos autores han propuesto que conductualmente el TCS es una serie de ciclos recurrentes de tres etapas: 1. atracones/intoxicaciones, 2. abstinencia/afecto negativo y 3. preocupación/ansia, asociadas a cambios neurofisiológicos en los sistemas de recompensa, defensa y función ejecutiva (^{Koob & Volkow, 2016}).

En México, según la Encuesta Nacional de Consumo de Drogas Alcohol y Tabaco 2016-2017 (^{CONADIC, 2017}), el 9.9 % de la población de entre 12 y 65 años ha consumido alguna droga ilegal. Esta misma encuesta reporta que las drogas ilícitas más consumidas son la mariguana (8.6 %), cocaína (3.5 %) e inhalables (1.1 %). Por otro lado, el consumo nocivo y excesivo de alcohol se incrementó de 2011 a 2016 en un 93 %. Igualmente, se reportó que, a partir de los diez años, 1 de cada 2 niños consumen alcohol, tomando hasta 20 copas por ocasión. Dentro de los adolescentes de quinto y sexto año de primaria existen más de 110 000 sujetos con TCS (CONADIC, 2019; ^{ENSANUT, 2018}; ^{Velázquez et al., 2016}). En el 2016, 148 millones de personas, que representa el 2% de la población mundial, presentó algún TCS (^{Institute for Health Metrics and Evaluation, 2018}).

En resumen, a pesar de que todos los humanos están expuestos a consumir drogas de abuso y poseen los mecanismos cerebrales que les permiten experimentar sus efectos placenteros, solo un porcentaje bajo de la población es vulnerable a padecer algún TCS. Por lo que resulta impresindible describir inicialmente los mecanismos cerebrales involucrados en el placer y, posteriormente, los involucrados en la decisión de consumo, para entender cómo su disfunción resulta en la expresión de algún TCS.

Mecanismos cerebrales

El del placer. La sensación placentera que experimenta el humano al comer, beber o tener sexo es regulada por diversas estructuras del sistema límbico y por neuronas dopaminérgicas, organizadas en un área llamada área tegmental ventral (ATV). Estas neuronas dopaminérgicas proyectan a diferentes núcleos cerebrales, constituyendo dos de las principales vías dopaminérgicas: la vía mesolímbica, que va del ATV al núcleo accumbens (NAc) y a la amígdala (AMI), y la vía mesocortical, que parte del ATV y proyecta a la CPF (Figura 1) (^{Méndez-Díaz et al., 2017}).

Nota: En la figura se muestran las principales vías dopaminérgicas, la vía mesolímbica es parte fundamental del sistema de motivación y recompensa. a) Vías dopaminérgicas. La vía mesocortical está involucrada en la regulación de los procesos cognitivos, aprendizaje y memoria, atención y emoción. La vía mesolímbica regula la motivación, placer, recompensa, búsqueda, emoción y adicción. La vía nigroestriatal está involucrada en el control del movimiento y estimulación sensorial. b) Liberación de DA tras la activación del ATV por diferentes reforzadores, a mayor liberación de DA, mayor sensación de placer. Esta figura se ha construido a partir de la información de ^{Baik (2013)}; ^{Kalivas y Volkow (2005)}; ^{Koob y Volkow (2016)}. Fue creada por el Diseñador Sergio Broseta por instrucciones de los autores para los objetivos de esta publicación.

Figura 1 Sistema del placer 

Al realizar una tarea placentera el ATV se activa, incrementando la liberación de dopamina en el NAc (^{Baik, 2013}). Esta sensación placentera es la que nos motiva a repetir las conductas. Las drogas de abuso usurpan este mecanismo para producir placer, facilitando, inconvenientemente, una mayor liberación de dopamina (DA) y consecuentemente una mayor sensación de placer (Figura 1).

Estos sistemas subcorticales de motivación-recompensa se encuentran bajo regulación cortical, particularmente de la CPF. Así que, una CPF disfuncional puede ser el mecanismo de la expresión de conductas mal adaptativas que lleven a un sujeto al abuso de sustancias (^{Koob & Volkow, 2010}).

El de las funciones ejecutivas. La CPF es el sustrato neuroanatómico de las funciones ejecutivas. Las funciones ejecutivas incluyen la inhibición de la respuesta conductual, v. gr., evitar conductas no adaptativas; la flexibilidad cognitiva, v. gr., aceptar que las otras personas piensan diferente, aceptar que lo que se piensa hoy puede cambiar mañana y aceptar que lo que se cree que esta ocurriendo puede ser diferente a lo que realmente está ocurriendo, y la memoria de trabajo, v. gr., actualizar nuestros conceptos conforme los eventos ocurren. Los procesos cognitivos son indispensables para llevar a cabo la mayor parte de las actividades diarias, principalmente las que involucran la creación de planes, la toma de decisiones, la solución de problemas y el autocontrol. La CPF recibe información de los sistemas sensoriales y motores, y los compara con eventos semejantes almacenados en la memoria de largo plazo (análisis) para generar la respuesta adaptativa en ese momento. Posee un sistema de neurotransmisión múltiple: dopaminérgico, serotoninérgico, colinérgico y endocanabinérgico (^{Amancio-Belmont et al., 2017}; ^{Tirapu-Ustárroz et al., 2008}; Wȩdzony & Chocyk, 2009).

A diferencia de otras estructuras, la CPF continúa desarrollándose después del nacimiento, principalmente durante la infancia y la adolescencia. Neurofuncionalmente, significa una disminución de la materia gris, mayor mielinización, comunicación sináptica eficiente y cambio en los sistemas de neurotransmisión (^{Dumontheil et al., 2008}). Conductualmente implica el perfeccionamiento de las capacidades cognitivas mencionadas que nos permiten pasar de la respuesta impulsiva, que es la habilidad con la que nacemos, a la respuesta reflexiva para adaptar eficientemente el comportamiento a los cambios que pueden producirse en el entorno. Esta es la capacidad ejecutiva observada en la mayoría de los adultos a principios de la segunda década de vida (^{García-Molina et al., 2009}) y la maduración cerebral alrededor de los 30 años. Es decir, fisiológicamente, niños y adolescentes carecen de autocontrol, lo que los deja a merced de comportamientos impulsivos que, a pesar de que son necesarios para conocer el mundo que los rodea, son riesgosos, por lo que los expone a consecuencias que atentan contra su integridad física y emocional, ya que típicamente rompen reglas, pelean, hurtan y consumen sustancias de abuso.

Con base en lo anterior, podemos señalar que los niños y adolescentes son vulnerables al desarrollo de un TCS, potencialmente por dos razones: la primera es que la exposición a sustancias de abuso a edades tempranas altera el subsecuente desarrollo del sistema nervioso central, y la segunda, es que la falta de maduración de la CPF interfiere con una toma de decisiones basada en las consecuencias. Es decir, aprender de lo que se hace. Básicamente, el riesgo de padecer un TCS disminuye conforme la CPF madura y se retrasa la exposición a drogas. Vale la pena insistir que no todas las CPFs alcanzan a “madurar”, incluso después de los 30, perpetuando la falta de autocontrol y la practica de coductas riesgosas.

Como ya señalamos, el TCS se caracteriza particularmente por la pérdida del control en el consumo de las sustancias. A continuación, describiremos como la CPF y la red subcortical multiestructural regulan el autocontrol.

El del autocontrol. El autocontrol es un mecanismo adaptativo que nos permite regular la ejecución de conductas que satisfacen impulsos momentáneos, al evaluar las ganancias o consecuencias de llevar a cabo cierta conducta. Con el autocontrol el sujeto es capaz de analizar las ventajas de soslayar la obtención de un reforzador inmediato, que provee de un beneficio bajo o moderado con miras en la obtención de un reforzador en el largo plazo, pero que provee de un beneficio mayor. La función de este sistema es inhibir impulsos y tendencias de respuesta inmediata, que a la larga resulten no adaptativas. Como ya se dijo, está anatómicamente conformado por la CPF y la red subcorticalmulti-estructural. La comunicación entre estas estructuras ocurre de tres formas: la vía directa, la vía indirecta y la vía hiperdirecta (^{Aron & Poldrack, 2006}) (Figura 2). La vía directa facilita la ejecución de la conducta, mientras que las vías indirecta e hiperdirecta inhiben la conducta por diferentes mecanismos.

Adicionalmente, la habénula lateral (HbL) forma parte de esta red subcortical del control de impulsos, regulando la actividad del ATV. El globo pálido interno (GPi), llamado núcleo entopeduncular (EP) en la rata, que proyecta al tálamo en la vía indirecta, también proyecta a la HbL, activándola por medio de glutamato (GLU). La HbL regula, por medio de una vía GLUérgica, a la región rostral medial tegmental o cola del AVT (tATV/RMTg), la cual es GABAérgica. La tATV regula a la porción anterior del ATV, inhibiéndola. Este sistema de regulación inhibidora de la conducta reduce o inhibe la búsqueda del reforzador y la sensación subjetiva de placer (^{Barrot et al., 2012}). En el caso contrario, en el que dicho sistema se encuentra inhibido, se genera la conducta de búsqueda del reforzador placentero (^{Lammel et al., 2012}). Sugiendo que la HbL es el puente de comunicación entre el gusto por el reforzador y la conducta de busqueda.

Nota: Corte sagital de cerebro de rata que muestra las vías que regulan el autocontrol, incluyendo la proyección del GPi (globo pálido interno) al HbL y del cerebelo al sistema de recompensa. Esta figura se ha construido a partir de la información de ^{Carta et al., 2019}; ^{Koob & Volkow, 2016}; ^{Lammel et al., 2012}. Fue creada por el Diseñador Sergio Broseta por instrucciones de los autores y para los objetivos de esta publicación.

Figura 2 Sistema de autocontrol 

Recientemente se ha demostrado que el cerebelo (Cb) proyecta directamente al ATV, promoviendo la liberación de DA, facilitando de esta manera la búsqueda del reforzador y la sensación subjetiva de placer (^{Carta et al., 2019}) (Figura 2). Como observamos, el sistema del autocontrol comprende un cúmulo de estructuras que se comunican entre sí, conformando una red cortico-subcortical, que le asignan un valor reforzante al estímulo que puede ser positivo, y genera entonces un reforzamiento positivo o negativo, por lo que el estímulo puede funcionar como un reforzador negativo. La decisión de consumirlo o evitarlo depende de la experiencia; es decir, si el sujeto ha estado frente a este estímulo antes o no, pero también depende de la presión social y, en particular, de la presión de pares, que en el adolescente es crucial en la toma de decisiones.

La actividad de esta red cortico-subcortical del control inhibidor de la conducta ocurre principalmente por actividad GABAérgica y GLUérgica; sin embargo, estos sistemas están bajo la modulación ejercida directamente por el sECB, el cual tiene una amplia representación en el cerebro, como veremos a continuación.

Sistema de endocanabinoides (sECB). En las últimas cuatro decadas el sECB ha sido ampliamente estudiado. Se han descrito además del receptor a canabinoides 1 (CB1R), el CB2R, sus agonistas endógenos, v. gr., anandamida (AEA), 2-araquidonilglicerol (2AG), oleamida (ODA), noladin éter, virodamina, n-araquidonil-dopamina y otros; además de las enzimas que participan en su síntesis y degradación, así como a los transportadores (Figura 3) (^{Méndez-Díaz et al., 2008}).

Nota: La imagen muestra una sinapsis: a) En la membrana de las neuronas postsinápticas se encuentran los precursores de endocanabinoides. Los eCB se sintetizan como consecuencia de un aumento de las concentraciones citosólicas de Ca2+, quien activa a las enzimas NAPE-PLD (sintetiza AEA) o DAG (sintetiza 2AG). Los eCB actúan como mensajeros retrógrados uniéndose a sus receptores presinápticos CB1R o CB2R, que inhiben a los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan a los canales de K+, generando una hiperpolarización de la membrana presináptica y disminuyendo la liberación del neurotransmisor. b) Inmunofluorescencia realizada en rebanadas de cerebro de rata para marcar la expresión de CB1R y CB2R en CPF. La inmunofluorescencia y fotografías mostradas fueron tomadas y procesadas por lo autores. La información de la figura a fue tomada de ^{Méndez-Díaz et al., 2008} y ^{Wȩdzony & Chocyk, 2009}.

Figura 3 Sistema de Endocanabinoides 

El CB1R se expresa en neuronas y células gliales, de la corteza, neocorteza, hipocampo, putamen, globo pálido, NAc, AMI, ATV, locus coeruleus, área gris periacueductal (AGP), sustancia negra reticulada (SNr) y Cb. En estas estructuras se encuentra principalmente expresado en neuronas GABAérgicas en contraste con las GLUérgicas (3:1 GABA/GLU). Por su parte, el CB2R se expresa en neuronas y células gliales de la corteza, hipocampo, cuerpo estriado, tálamo, HbL, AMI, SNr, AGP y Cb. Ambos receptores están acoplados a una proteína G inhibidora (pG/i) (^{Méndez-Díaz et al., 2008}; ^{Wȩdzony & Chocyk, 2009}).

Se ha demostrado, en ratas, que la administración sistémica del antagonista a CB1, el SR141716A (Rimonabant), disminuye la búsqueda de cocaína (^{Filip et al., 2006}) y de alcohol (^{Lallemand & De Witte, 2006}). Por lo que se ha propuesto al sECB como el sistema fundamentalmente afectado por la sustancias de abuso y que facilita la búsqueda y consumo de sustancias de abuso. De hecho, se ha observado que la administración de AEA en el EP de ratas disminuye la ingestión de alcohol, mientras que la administración del antagonista AM251 la incrementa (^{Méndez-Diaz et al., 2012}). Adicionalmente, se ha encontrado, en ratas adolescentes, un comportamiento indiscriminado de búsqueda y alta motivación por alimento apetitoso, relacionado con una menor expresión de CB1R y CB2R en la CPF y el NAc. Estos rasgos están ausentes en las ratas adultas y viejas (^{Amancio-Belmont et al., 2017}), confirmando la función del sECB de la CPF en el autocontrol. Con base en esta evidencia, sugerimos que el sECB es parte del sistema que regula el control del impulso y, por lo tanto, el consumo de sustancias.

Adicionalmente, el sECB ha sido involucrado en los mecanismos que subyacen algunas enfermedades mentales ademas del TCS. En ^{2005, Van Gaal et al}. demostraron, en humanos, el efecto anorexigénico de Rimonabant. Sin embargo, este éxito se vio opacado por la inducción de síntomas psiquiátricos como depresión e ideación suicida. Actualmente la lista de trastornos psiquiátricos que involucran al sECB incluye además de depresión y ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastorno por estrés postraumático, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno límite de personalidad y trastorno bipolar. A continuación, describiremos algunos trastornos psiquiátricos que se caracterizan por presentar impulsividad y TCS.

Discusión

A lo largo de la evolución, el ser humano adquirio el control de los impulsos como el elemento clave para la adaptación social y la sobrevivencia. Basta literatura señala que el fracaso social, académico, financiero y la expresión de diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo los del consumo de sustancias (TCS), tienen como característica la impulsividad. El control de los impulsos sigue siendo el elemento clave del éxito en el sigo XXI.

Con base a sus carateristicas neuroanátomicas y conductuales, se ha descrito a los adolescentes como sujetos impulsivos y en consecuencia con vulnerabilidad a padecer algún TCS; sin embargo, en esta revisión se ha puesto en evidencia que ni el TCS ni la impulsividad son propias de los adolescentes. La proporcion de usuarios con TCS es incluso mayor en la población adulta (^{CONADIC, 2017}), y vale la pena señalar que la impulsividad es el rasgo de la personalidad antisocial (propia del adulto) (^{Marzilli et al., 2021}). Aunque podemos concluir que la impulsividad del adulto no es consecuencia del uso temprano de sustancias, la evidencia deja claro que la dupla impulsividad-uso de sustancias es exitosa para la expresión del TCS.

Por otro lado, se ha reponsabilizado a la CPF y las estructuras subcorticales del control del impulso como directoras del autocontrol; no obstante, aquí se ha propuesto agregar a este esquema a la HbL y el Cb. ^{Matthews et al. (2018)} demuestran que la integridad del Cb es indispensable para la expresión de las conductas adaptativas, menor Cb, mayor impulsividad. Ambas estructuras, regulan la actividad del ATV. Cuando el ATV activa al NAc motiva al individuo a buscar un reforzador y cuando el individuo consume, el reforzador incrementa aún más su actividad, generando la sensacion de placer (^{Kalivas & Volkow, 2005}). Es decir, ambos HbL y Cb están facilitando el comportamiento de búsqueda del reforzador, con base en su valor reforzante. En contraparte, ambos frenan la búsqueda del reforzador. De esta forma se insinúa la constitución de un sistema de motivación-recompensa-motor.

De los sistemas neuroquímicos que regulan este sistema de motivación-recompensa-motor, aquí se ha descrito a el sECB, quien aparece como un actor tanto del autocontrol como del TCS. Si bien la expresión de los receptores para canabinoides en estas estructuras es amplia (^{Méndez-Diaz et al., 2008}) y en modelos animales se ha demostrado que su manipulación farmacologica modifica la expresión de las conductas impulsivas (^{Lallemand, & De Witte, 2006}; ^{Méndez-Diaz et al., 2012}; ^{Amancio-Belmont et al., 2017}), la muestra más evidente de su involucro la revelan los polimorfismos del sECB, presentes en las enfermedades psiquiátricas (TDAH, TLP, TB, ansiedad), por lo que deberían ser considerados como marcadores genéticos del TCS.

Pese a que es una desventaja nacer con alguno de estos trastornos psiquiatrícos, identificarlos y estudiarlos permitirá usarlos como una herramienta de diagnóstico y pronóstico para su prevención y tratamiento. Por ejemplo, las intervenciones cognitivo-conductuales para la prevención puede ayudar a los adolescentes a disminuir la impulsividad enseñandoles a identificar situaciones de riesgo (consumir una sustancia de abuso) y las señales interoceptivas que preceden a una acción impulsiva; la intervención cognitivo- conductual, para ayudar a los pacientes a manejar mejor los estados de ansia de consumo y prevenir recaídas; la atención plena o mindfulness, para reducir el ansia de consumo, al reducir el estrés, es decir, equilibrar la conectividad fronto-estriatal para el manejo de las emociones.

En esta revisión se han descrito brevemente los mecanismos cerebrales involucrados en la vulnerabilidad a la adicción que incluyen la falta de integridad del sistema de control del impulso y la función del sECB. Se ha evidenciado la investigación en ciernes de la relación del sECB con enfermedades psiquiátricas que se caracterizan por ser una patología dual entre impulsividad y TCS. Sin embargo, resulta indispensable realizar una investigación básica que permita demostrar que la impulsividad y la busqueda de sustancias puede ser modulada farmacológicamente por canabinoides. En un futuro estos resultados podrían ser utilizados como estrategias farmacológicas para el control del TCS.