Introducción

Algunas empresas farmacéuticas han brillado por su presencia en la carrera por desarrollar vacunas y tratamientos eficaces contra el SARS-CoV-2. Ese papel, que tiene tantos contradictores como defensores, hay necesidad de examinarlo desde una perspectiva bioética que aporte algunas pautas de reflexión y de acción, que faciliten a todos los actores involucrados en innovar en el campo de los medicamentos, un mejor desempeño en este rubro, prioritario para la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el próximo decenio (Ibáñez s. f.).

La pertinencia de esta reflexión se ve potenciada por el comienzo en Colombia de ensayos clínicos de fase III, de al menos seis estudios globales para desarrollar vacunas contra el COVID-19, dos de ellos patrocinados por la OMS (Semana 2021), pero la innovación que aportan estas nuevas vacunas de proteínas recombinantes o realizadas con otros métodos no está exenta de controversias de todo tipo (^{Chirumbolo 2021}). Los movimientos antivacunas (^{Ball 2020}) han contribuido a la hostilidad con la que se recibe la noticia de la fabricación de vacunas con medios novedosos que, entre otras cosas, acortan las fases de esos procedimientos (^{Ng, Liu y Mahalingam 2020}).

Para desarrollar el papel que tienen las empresas farmacéuticas en la investigación sobre las innovaciones en medicamentos, desde una perspectiva bioética se abordarán los siguientes temas: las responsabilidades de los patrocinadores en los procesos de investigación; la contratación con las organizaciones de investigación por contrato, las famosas CRO; la relación con los investigadores y la interacción con los comités de ética en investigación (CEI); y, finalmente, un medio para impedir el doble estándar en investigación.

Las responsabilidades de los patrocinadores en los procesos de investigación

En los grandes documentos que inauguraron la regulación de la investigación con seres humanos no siempre se mencionaron los patrocinadores de los estudios. En el Código de Núremberg, a los pocos meses de que terminó el juicio del mismo nombre, el interés principal de los vencedores estuvo centrado en evitar las investigaciones criminales que se realizaron durante la II Guerra Mundial. Por eso, allí no se encuentran vestigios del interés por regular empresas o industrias farmacéuticas, aunque por esos años estaba en plena floración la farmacología y se daban los primeros pasos de la industria que desarrollaría esta nueva disciplina médico-científica.

Aunque esté documentado que en Alemania, al inicio de la década del treinta, se expidieron unos "Lineamientos para la innovación terapéutica y experimentos científicos en el hombre" (^{Gómez-Rivero 2019}), con un contenido más normativo que jurídico, es evidente que esas pautas no fueron aplicadas en años posteriores. En el Código no se hizo mención ni a esos lineamientos ni a las empresas que eventualmente podrían adelantar los experimentos.

En la Declaración de Helsinki, la Asociación Médica Mundial (AMM) no desconoció el precedente de Núremberg, pero se planteó hacer un documento de médicos y para médicos (^{Galende-Domínguez 2019}): "Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos", que ha sido revisado y mejorado en varias oportunidades, la última en 2013 (^{Gamboa-Bernal 2013}).

Allí, la AMM deja claro que la declaración está destinada principalmente a los médicos (^{AMM 2013}) y empieza a reconocer el papel de las empresas que realizan o financian este tipo de investigaciones, pero en un sentido general: "El protocolo debe incluir información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio (...)" (cfr. Art. 22). Esto no quiere decir que las empresas patrocinadoras no tengan las exigencias de las que se habla a lo largo del texto, es decir, no son ajenas a la responsabilidad de los investigadores médicos.

También se menciona a los patrocinadores (cfr. Art. 34 y 36) cuando se habla de proveer posensayo la información identificada como beneficiosa en el estudio y en el tema de la difusión de los resultados de la investigación: no solo los resultados positivos pueden ser beneficiosos y publicables, también lo son los negativos.

En el Informe Belmont, "Principios y guías éticos para la protección de los sujetos humanos de investigación" (^{Department Of Health, Education, And Welfare y National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research 2014}), los patrocinadores están del todo ausentes. Esto tampoco puede eximir a las empresas de conocer y aplicar los contenidos del informe, sobre todo en la práctica del principio de justicia; sin embargo, los desarrollos posteriores de este frente de la ética aplicada sí que han tenido en cuenta a las empresas que se dedican a este tipo de investigación. Por ejemplo, la OMS publicó en 1993 las "Directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) para ensayos con productos farmacéuticos" (^{OMS 1995}), donde en el capítulo 5 se desarrollan 14 responsabilidades del patrocinador (selección de investigador; delegación de responsabilidades; cumplimiento del protocolo y procedimientos; información del producto; información de seguridad; producto en investigación; gestión del estudio y manejo de datos; procedimientos operativos estándar; compensación para sujetos e investigadores; seguimiento; garantía de calidad; informes de los estudios; manejo de eventos adversos y terminación del ensayo) y en el capítulo 9, las 9 responsabilidades del monitor, que depende del patrocinador.

Un año después, la OMS publicó una guía para la implementación del manual anterior de BPC (^{OMS 2005}), donde se asegura que se tienen en cuenta los principios enunciados en la Declaración de Helsinki y otras pautas éticas reconocidas globalmente para preservar la integridad ética de los ensayos clínicos; sin embargo, esto no es del todo así: hasta en seis puntos neurálgicos las BPC no siguen lo estipulado en la Declaración de Helsinki:

Hay unos cuantos datos interesantes en esa guía de implementación: se menciona que las BPC son una resultante de la medicina basada en la evidencia, que la responsabilidad en los ensayos clínicos es compartida por todas las partes involucradas en el proceso y se incluyen las CRO.

A partir de las BPC se han venido diseñando directrices nacionales e internacionales que se pueden resumir en las siguientes: la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) en 1996, con su addendum de 2017 (^{International Council for Harmonisation 2017}); la Norma ISO 9001:2000, con estándares de calidad para los ensayos clínicos (^{Álvarez-Guerra 2011}); el Documento de las Américas, de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en 2005 (OPS s. f.); las Pautas Internacionales para la Investigación relacionada con la salud con Seres Humanos, más conocidas como Pautas CIOMS, pues su origen está en el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas, cuya última versión es de 2016 (^{Cioms. 2017}); etc. En cada uno de ellos se hace referencia a las empresas patrocinadoras en los mismos términos que los documentos originarios.

No se puede perder de vista que las BPC fueron diseñadas a instancias de las empresas farmacéuticas, como parte del proceso de estandarización internacional de la regulación de productos farmacéuticos y adicionalmente para fortalecer las normas éticas para la investigación con seres humanos (^{Otte, Maier-Lenz y Dierckx 2005}).

Otras pautas que los patrocinadores no pueden desconocer son los criterios que Ezekiel Emanuel estableció para que se pueda dar el calificativo de ético a cualquier proceso investigativo (^{Suárez-Obando 2015}) y los contenidos de la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos de la Unesco (2005).

Además de todo lo anterior, son clásicos los límites éticos que Francis D. Moore estableció en 1970 para los ensayos clínicos de nuevos fármacos y novedades quirúrgicas (^{Moore 1970}), donde se muestra la necesidad de pautas éticas relacionadas con la innovación. Entre otras cosas, se insiste en que el consentimiento informado debe tener un particular protagonismo y en la activa colaboración interdisciplinaria entre los científicos, la cual juega un papel clave para dar equilibrio a las ideas, evitar los imprudentes entusiasmos y la misma ambición personal de algunos investigadores, aplicable también a las empresas.

La contratación con las CRO

Es difícil establecer desde qué momento se empezaron a crear estas particulares empresas de intermediación o tercerización en el desarrollo de la investigación en general y farmacéutica en particular, pero sin duda hoy en día son protagonistas muy activas en todo el proceso de los nuevos medicamentos.

El Diccionario Global de Bioética dice de las CRO:

Las organizaciones de investigación por contrato (CRO) son un fenómeno relativamente nuevo en el campo de la investigación médica. Pueden ser empresas que contraten con la industria farmacéutica o pueden ser empresas de biotecnología que quieran subcontratar la investigación. Cada vez más ensayos clínicos se trasladan a países en desarrollo (^{Ten-Have y Patrão-Neves 2021}).

Estas empresas surgieron cuando los procesos de investigación que utilizan seres humanos se volvieron más complejos y los requisitos para esa actividad se hicieron más rigurosos; a la industria farmacéutica le resultó más eficiente pagar para que se realizaran estos procesos que efectuarlos por sí mismos; sin embargo, la responsabilidad de los patrocinadores no puede ser delegable a estas CRO, es decir, los patrocinadores no se pueden desprender de las precisas responsabilidades anotadas en apartados anteriores, descargándolas exclusivamente en las empresas contratadas para hacer los protocolos y llevar adelante los estudios.

Es muy llamativo el celo que las CRO tienen sobre su propia historia les lleva a ser renuentes a compartir sus datos, con el pretexto de mantener ciertas políticas de confidencialidad (^{Serota 2020}); políticas que en cambio son más laxas cuando se presentan oportunidades de incrementar el negocio, a través de las asociaciones entre ellas para formar verdaderos consorcios que son capaces de garantizar el éxito a las empresas farmacéuticas que las contratan (^{Liszewski 2021}).

Es indiscutible que las CRO son ahora un actor clave en los procesos de investigación clínica y en el desarrollo de nuevos medicamentos, sin embargo, parecería que no están cobijadas por las pautas éticas que tienen los patrocinadores, o al menos no se hace suficiente mención a ellas. Esto no debería ir en detrimento de las medidas de protección a los sujetos de investigación, pero es muy complicado hacer cumplir esas pautas cuando incluso las mismas CRO subcontratan algunos servicios en el desarrollo de la investigación clínica (^{East 2018}).

Estas situaciones traen otra consecuencia con implicaciones éticas: los costos de las CRO finalmente se trasladan a quienes se deberían beneficiar de los nuevos medicamentos: los sistemas de salud y los pacientes, por esa razón las moléculas innovadoras en general tienen unos precios altísimos, que son prohibitivos para gran parte de la población.

Otro tema que merecería una atención mayor es el relacionado con la propiedad intelectual: ¿de quién son las patentes de las nuevas moléculas, dispositivos o terapias que las CRO desarrollan? Es muy difícil indagar por el particular, pues los contratos entre las biofarmacéuticas y las CRO son extremadamente confidenciales (^{Balconi y Lorenzi 2017}).

Finalmente un comentario relacionado con los sitios donde las CRO pueden desarrollar los estudios: si las CRO buscan realizar sus estudios en países subdesarrollados, o al menos donde la reglamentación de la investigación con seres humanos no sea muy rigurosa, los potenciales sujetos de investigación podrían estar a merced de prácticas que no respetan su integridad y sus derechos o donde al menos se facilitaría el llamado doble estándar en investigación (^{Schroeder et al. 2019}a).

Las relaciones con los investigadores y CEI

Las empresas farmacéuticas, algunas de ellas también llamadas Big Pharma, que empezaron el 2021 con un incremento de precios en muchos medicamentos (^{AHIP 2021}), en sí mismas o con la mediación de los monitores o CRO, deben interactuar con los investigadores y los CEI. Esta interlocución debe apuntar a sumar esfuerzos para asegurar que al sujeto de investigación se le garantice toda la protección necesaria cuando hace parte de un estudio y a que no se pierdan de vista los beneficios sociales de la investigación, a expensas de los beneficios financieros (^{Gonçalves-Dos Santos et al. 2018}).

En algunas ocasiones, los patrocinadores, sobre todo en estudios multicéntricos, tienden a pensar que sus protocolos no deberían ser glosados en ningún aspecto, puesto que están elaborados por los mejores investigadores propios o contratados, sin embargo, es necesario hacerles ver que cada protocolo debe estar de acuerdo con las pautas locales y debe ajustarse a ellas en su redacción y ejecución (^{Tajer 2011}).

Generalmente, en estas circunstancias no son directamente los patrocinadores quienes acuden a las sesiones de los CEI, sino que envían al investigador a afrontar la situación, y como el investigador no tiene la autonomía para hacer cambios de relieve en los protocolos o en los manuales operativos, ha de recurrir al patrocinador para que estudie la indicación del CEI y se hagan las enmiendas o cambios correspondientes. Este trámite supone, como es lógico, un enlentecimiento del trabajo que hacen los CEI; sin embargo, esta labor que tiene que hacer el investigador revela una relación, hasta cierto punto asimétrica, con el patrocinador: es cierto que el investigador depende del patrocinador (o de la CRO), pero no debe ser tratado como alguien que deba llevar recados o hacerle mandados a su empleador. Muchas veces esa intermediación tendrá que surtirse, pero sin el perjuicio para el investigador de estar tratado como un simple delegado, así sea muy cualificado. Ese diálogo ha de hacerse con transparencia, asertividad, fluidez y debería quedar por escrito.

Conclusiones

Los grandes documentos que incluyen pautas para la protección de los seres humanos que son sujetos de investigación (Código de Núremberg, Declaración de Helsinki, Informe Belmont) han de ser aplicados sin olvidar que también se han de tener en cuenta los fundamentos que la investigación clínica tiene en la Declaración Universal de los Derechos Humanos.

Como han sido las mismas empresas farmacéuticas quienes han promovido y difundido las que hoy se conocen en el mundo entero como BPC, es necesario que todos los actores del proceso no pierdan de vista que además de lo que contienen las guías de BPC, se han de cuidar las pautas de los demás insumos que garantizan que la investigación pueda tener el calificativo de ética.

Los códigos de ética no son suficientes para evitar el dumping ético, pueden inspirar, orientar y concienciar sobre cuestiones éticas, pero no pueden, por sí solos, garantizar resultados éticos, sino que se requiere de un enfoque multilateral con cabida para la participación ética de la comunidad que incluye también mecanismos para recibir y tramitar quejas y sugerencias. Se deben hacer contratos de investigación justos cuando el acceso al asesoramiento legal es limitado.

Los patrocinadores se deben regir no solo por las pautas que como industria han de respetar (manufactura, comercialización, etc.) y aquellas otras que las agencias reguladoras y evaluadoras hacen (FDA, EMA, MHRA, Invima, Aemps, etc.), sino que también han de seguir las guías que contienen prescripciones éticas, internacionales y nacionales.

Los patrocinadores pueden contribuir a mejorar la cultura ética de la investigación, empezando por asumir las responsabilidades que no solo las BPC les indican, sino sobre todo aquellos puntos contemplados en la Declaración de Helsinki, pero que están ausentes en las guías de BPC.

Tal vez el principal papel de los patrocinadores, desde la perspectiva ética, sea el impedir que se propague la inadecuada práctica del doble estándar en investigación o dumping ético y, a la par, levantar las patentes de las vacunas innovadoras, para que la población global sea la beneficiaria real de estos adelantos biofarmacológicos.