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Introducción
La combinación de fentanilo, ketamina y lidocaína (FLK) ha sido ampliamente usada en cirugía como parte del protocolo analgésico en paciente caninos. Algunos efectos asociados con su uso, como hipotensión, bradicardia, hipertensión, apnea y arritmias, entre otros, han sido descritos en la literatura científica. Pocos efectos cardiovasculares y hemodinámicos se han reportado con la combinación de isoflurano y lidocaína usando una infusión continua 1. De igual manera, la ketamina se ha usado para reducir la concentración alveolar mínima (MAC) de anestésicos generales, mejorando la hemodinamia y la entrega de oxígeno cuando se ha comparado con los efectos generados al realizar anestesia con el uso único del isoflurano 2,3,4. El efecto ahorrador del fentanilo sobre el isoflurano a dosis de 0,15 µg/kg/min fue de un 35% 5. Sin embargo, hay un número reducido de reportes sobre el uso de la combinación FLK y los efectos de los tres medicamentos sobre la condición cardiorrespiratoria y hemodinámica de los pacientes. En un estudio retrospectivo realizado por de Amorim Cerejo5 en doscientos perros, encontró que la combinación de FLK generó mejor estabilidad cardíaca comparado con otras combinaciones. Adicionalmente, los autores reportaron efectos dosis dependientes que llevaron a hipotensión, hipertensión, taquicardia sinusal, taquicardia ventricular y bradicardia. A pesar de esta evidencia aún existe la necesidad de un estudio sistemático prospectivo que aclare la influencia de la infusión FLK sobre variables importantes no consideradas como el tipo de cirugía, la duración de esta y la condición médica previa al procedimiento. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos cardiorrespiratorios y hemodinámicos asociados a una infusión continua FLK a dosis de 0,08, 15, y 30 µg/kg/min, respectivamente en pacientes hembras caninas ASA I sometidas a ovariohisterectomía (OVH).
Materiales y métodos
Consideraciones éticas
Este estudio fue avalado por el Comité para la Experimentación Animal de la Universidad de Antioquia (Acta número 89 del 29 de mayo de 2014).
Animales de estudio
Este estudio fue llevado a cabo en nueve hembras caninas clasificación ASA I que llegaron para OVH electiva en el Hospital Veterinario de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia). Se mantuvo un ayuno de 10 horas de agua y alimento antes del procedimiento. Se realizó previo a la intervención quirúrgica un examen clínico general y una ecocardiografía de rutina para descartar cualquier alteración potencial que pudiera alterar los resultados.
Protocolo preanestésico y anestésico
Inicialmente se insertó un catéter intravenoso (BD insyte®) en la vena cefálica y se comenzó la administración de solución salina a 0,9% a un volumen de 5 mL/ kg/hora. Los pacientes se posicionaron en decúbito dorsal y se tomaron constantes fisiológicas: frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial, pulsoximetría, electrocardiograma (ECG) y temperatura corporal. Los caninos fueron premedicados con fentanilo a 5 µg/kg y propofol a 3 mg/kg (Bolos IV). Posteriormente, los pacientes fueron intubados y medicados con isoflurano a 2,5% con un volumen de oxígeno a 2 L/min hasta que cada paciente alcanzaba el estadio III del plano anestésico, porcentaje que fue modificado de acuerdo al plano anestésico durante la intervención. La respiración fue espontánea durante todo el procedimiento. 30 minutos después de la administración de los bolos de fentanilo y propofol se realizó, adicional al monitoreo de rutina, la primera medición de gasto cardíaco (GC), índice cardíaco (IC), saturación de oxígeno (SAT), frecuencia cardíaca (FC), frecuencia respiratoria (FR), presión arterial no invasiva (PANI), temperatura corporal (T°), gases arteriales y dióxido de carbono al final de la espiración (EtCO2). Luego se inició la infusión intravenosa de fentanilo (0,08 µg/kg/min) + lidocaína (30 µg/kg/min) + ketamina (15 µg/ kg/min), diluidos en solución salina a 0,9% usando una bomba de infusión (Nipro®, Osaka), justo previo a la intervención quirúrgica.
Con una duración aproximada de 30 minutos fue realizada la OVH por medio de un abordaje medial en cada paciente. Pasados quince minutos de haber terminado la cirugía los pacientes continuaron con la administración de isoflurano más la infusión FLK y se tomaron nuevamente medidas de GC, CI, SAT, FC, FR, PANI, T°, gases arteriales y EtCO2. Completados 45 minutos de la infusión FLK se suspendió la administración y se aplicó a cada paciente, dosis de tramadol a 3 mg/kg IV, dipirona a 28 mg/kg IV, ranitidina a 2 mg/kg SC, meloxicam a 0,2 mg/kgvc subcutánea (SC) y ampicilina a 10 mg/kg IV.
Los tiempos de muestreo del estudio fueron tiempo 1 (T1), 30 minutos después de la premedicación, bajo efectos únicos del Isoflurano y el tiempo 2 (T2), el cuál corresponde al minuto 75, cuando los pacientes estaban bajo efectos del isoflurano + FLK y sin presencia de estímulos quirúrgicos.
El GC fue tomado en la región subxifoidea por un cardiólogo entrenado en ambas mediciones, usando un equipo de ultrasonido (Esaote Mylab 30®, Génova) con un transductor phased-array de frecuencias 5-7,5 MHz. El diámetro aórtico (D) y la integral velocidad tiempo (ITV) fueron medidos en un ciclo cardíaco. El área de sección (AS) fue calculada utilizando la siguiente fórmula: Así el volumen sistólico fue el producto del AS multiplicado por la ITV, que su resultado se multiplicaría por la frecuencia cardiaca dando como resultado el GC. El IC fue calculado dividiendo el GC sobre la superficie corporal (m2).
Las mediciones de FC, FR, PANI y T˚ fueron tomadas usando un equipo mul tiparámetros (Mindray mec2000®, Shenzhen). El EtCO fue medido usando un equipo de capnografía (MENHER®, Xuzhou). El pH, la presión parcial de dióxido de carbono (pCO ), la presión parcial de oxígeno (pO ), el bicarbonato (HCO -), exceso de bases (BE), dióxido de carbono total (tCO2), saturación arterial de oxígeno (SaO2) y los niveles arteriales de lactato fueron medidos mediante analizador de gases (I´STAT 300®, Chicago) en ambos tiempos, tomando la muestra de la arteria femoral. Todos los equipos se encontraban previamente calibrados por personal especializado antes de iniciar el estudio.
Adicionalmente se hizo el cálculo de la entrega de oxígeno (DO2) por medio de los valores de hemoglobina, la SaO2, el pCO2 arterial, contenido arterial de oxígeno (CaO2) y el GC y se usaron estas variables para la evaluación del estado hemodinámico y de la perfusión tisular.
Análisis estadístico
Toda la información recolectada durante el estudio fue analizada usando SAS®, edición universitaria para el análisis estadístico. Un análisis multivariado de varianza (Manova) fue realizado considerando un grupo de variables cardiovasculares y hemodinámicas y otro grupo de variables respiratorias y ácido-básicas. Un análisis descriptivo fue llevado a cabo por medio de medias, desviación típica estándar y coeficiente de variación. Se realizó estadística descriptiva y comparación de medias entre los tiempos T1 y T2 usando el método estadístico Tukey, considerando un nivel de significancia de p<0,05.
Resultados
Nueve hembras caninas mestizas (6 meses a 8 años de edad), con un peso promedio de 9,8 Kg fueron incluidas y evaluadas durante el estudio. Se mantuvieron bajo efectos del Isoflurano con un porcentaje inicial de 2,5% y reduciendo este entre 1 y 1,5% hasta finalizar la intervención. La infusión FLK fue administrada durante 45 minutos continuos manteniendo las mismas dosis de fentanilo (0,08 µg/kg/min) + lidocaína (30 µg/kg/min) + ketamina (15 µg/kg/min). Los resultados de las variables cardiovasculares, hemodinámicas, respiratorias, temperatura corporal y estado ácido básico en el T1 y T2, para identificar los efectos farmacológicos de la infusión FLK se muestran en la tabla 1. La variable asociada con electrocardiograma (ECG) no fue incluida en el análisis debido a que el comportamiento de esta fue normal para todos los pacientes en el T1 y T2.
Cardiovasculares y hemodinámicos
Para las variables cardiovasculares y hemodinámicas se encontró que no hubo diferencia estadísticamente significativa (p>0,05) entre T1 y T2 al efectuar el análisis de Manova (Tabla 1). Aunque sí se observaron cambios fisiológicos como la reducción del lactato, el incremento de la PAS, PAD y PAM, el incremento del DO2 y el incremento del índice cardíaco entre el T1 y T2 (Figura 1).
Respiratorios
Las variables respiratorias no presentaron diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) entre T1 y T2 al aplicar la técnica multivariada de la varianza MANOVA. Véase tabla 1. Aunque se observó un incremento de la pCO2 entre el T1 y T2 (Figura 2).
Temperatura y estado ácido básico
El análisis de las variables del estado ácido básico y temperatura, indicó que existe diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) entre T1 y T2 por medio del método de Manova. Adicionalmente, por medio del método de Tukey se identificó que la diferencia de medias fue significativa en las variables temperatura y pH (Tabla 1 y Figura 3).
Discusión
Este estudio evaluó los efectos cardiovasculares, hemodinámicos, respiratorios, en la temperatura corporal y el estado ácido básico en pacientes caninas ASA I, sometidas a OVH y anestesiadas con Isoflurano usando una infusión continua de FLK (0,08, 30, y 15 µg/kg/min, respectivamente) como parte del protocolo analgésico.
Los resultados obtenidos indican que la infusión de FLK no tuvo un efecto significativo sobre las variables cardiovasculares, hemodinámicas y respiratorias medidas durante el estudio. Sin embargo, sí se encontró una influencia significativa sobre la temperatura corporal y el estado ácido-básico. A pesar de que no hubo diferencia estadística en las variables cardiovasculares y hemodinámicas, se observó una tendencia a mejorar la perfusión tisular y el estado hemodinámico dado a que los pacientes presentaron incremento en su IC, DO2 y una reducción del lactato que podrían estar relacionada a la infusión FLK.
El grupo de variables cardiovasculares y hemodinámicas fue evaluado y no se encontró diferencia para este grupo entre los T1 y T2, pero se observaron varios cambios en este grupo al analizar las variables individualmente. Se observe un incremento de la presión sistólica, media y diastólica entre el T1 y T2, resultado que concuerda con estudios previos donde se ha asociado el incremento de la presión arterial por un efecto atribuido al fentanilo con la liberación de vasopresina (6, 7) (Figura 1). Además, hubo un incremento también en el GC, IC Y DO2, esto asociado con una mejoría en la contractilidad y la disponibilidad de oxígeno. Estos hallazgos coinciden de acuerdo a los estudios previos donde la infusión FLK ha sido usada como terapia analgésica durante la anestesia general, aunque los detalles sobre dosificación no fue reportados, se evidenció que un 17,5% de los pacientes presentó hipertensión y un 21,5% presentó cuadro de hipotensión contrastando con nuestros hallazgos (5) (Figura 1).
Los niveles sanguíneos de lactato bajaron de T1 a T2 (Figura 1). El lactato es un buen marcador de perfusión tisular y por consiguiente sus niveles están asociados también con otras variables hemodinámicas como el IC, la presión arterial y el DO28.
Es importante recalcar que la principal complicación asociada a la administración de anestesia es una perfusión inadecuada de órganos como el cerebro, corazón y riñones. Estas complicaciones pueden ser una amenaza para la vida y pueden generar efectos irreversibles a largo plazo, especialmente cuando llegan los pacientes con una condición crítica, donde ya existe un nivel bajo de perfusión por cuadros como la sepsis 9. Nuestros hallazgos indican que la administración de FLK en infusión en las dosis especificadas, preserva las variables hemodinámicas y cardiovasculares entre los rangos aceptables en pacientes ASA I.
Adicionalmente, ninguno de los pacientes presentó taquicardia o hipertensión asociadas con la administración de ketamina, como ha sido reportado previamente 10. Estos hallazgos pueden ser el resultado de un punto de equilibrio generado por la combinación de los efectos causados por el fentanilo (bradicardia) y la lidocaína que tiene efectos antiarrítmicos 11,12. La administración de ambos fármacos a las dosis descritas por nuestro estudio puede ofrecer una ventaja, comparados al efecto cuando se usan separadamente.
Para el grupo de variables respiratorias no hubo diferencia significativa entre T1 y T2. A pesar de estos resultados fue posible observar que en el T2 hubo un incremento de la pCO2 con relación al T1 (Figura 2). La hipercarbia puede relacionarse con una ventilación deficiente, donde el intercambio de CO2 es bajo y este se eleva a nivel sanguíneo 13. Los pacientes evaluados en nuestro estudio fueron ventilados de forma espontánea con el fin de identificar los efectos generados por la infusión per-se.
Es bien conocido que tanto el isoflurano como el fentanilo son medicamentos que pueden ocasionar depresión respiratoria cuando estos se administran en forma de bolos o en infusión continua 14,15. Aunque la FR se mantuvo entre los rangos normales en ambos tiempos, es posible que la presión durante la inspiración haya sido menor dado a la disminución del trabajo que debe hacer los músculos intercostales, pectorales y diafragmáticos en el proceso respiratorio.
Este estudio demostró que hay una diferencia significativa en el pH sanguíneo entre T1 y T2 (p<0,05). En el T1 el pH se encontraba en un valor de 7,22 mientras que en el T2 se encontraba en un valor de 7,14. De igual manera se observó en el BE que tuvo una reducción y el HCO3 que incrementó sus valores y aunque no tuvieron una significancia estadística (p<0,05). El rango del pH en pacientes caninos debe oscilar entre 7,36 y 7,416. Los pacientes se encontraban en un estado de acidemia desde el inicio del Isoflurano y este se redujo en mayor medida cuando se administró la infusión FLK (Figura 3). Existen factores previos como el tiempo de ayuno que puede influir sobre el balance ácido básico, donde se encuentra un estado de academia sin presencia de hiperlactatemia o alteraciones en el HCO3 y la PCO2. Estudios en medicina humana atribuyen dicho disturbio a los cambios metabólicos de los carbohidratos, debido a que la fuente de energía por glucosa se reduce y se genera energía a partir de la lipólisis, una fuente de energía alternativa que tiene como producto las cetonas. Estas cetonas tienen un fuerte impacto en la generación de hidrogeniones y causan una cetoacidosis aguda en la cual no se alcanzan a observar aún cambios compensatorios17. Desafortunadamente no existe literatura relacionada con el efecto del ayuno prequirúrgico sobre el estado ácido básico en veterinaria y las únicas fuentes son de medicina humana, por lo que es necesario realizar estudios clínicos que ayuden a determinar variables como el tiempo de ayuno, las alteraciones de las rutas metabólicas y el tipo de ingesta previa sobre el estado ácido-básico. En el presente estudio el tiempo recomendado de ayuno fue de 10 horas, pero no se conoce con claridad si hubo un adecuado seguimiento de esta indicación por parte de los propietarios y esto haya podido influir sobre los resultados.
Los anestésicos generales son considerados como una de las causas principales en la acidosis de origen respiratorio, debido a la depresión que pueden causar en la ventilación, alterando de esta manera el intercambio gaseoso de dióxido de carbono y de oxígeno18. En nuestro estudio se utilizaron diferentes tipos de fármacos como el fentanilo, Isoflurano, ketamina, lidocaína que pueden afectar la mecánica ventilatoria debido a su efecto depresor sobre el sistema nervioso central. Aunque hay estudios recientes donde se ha identificado que el fentanilo no posee efectos depresores del sistema respiratoria en las dosis empleadas en el presente estudio de 0,08 mcg/kg/min19. Estudios similares han demostrado como la elevación de la pCO2 es la principal causa de acidosis respiratoria20; y los valores obtenidos de pCO2 en nuestro estudio estuvieron sobre 43,5 mm Hg que es el límite superior reportado en literatura16.Razón por la cuál se considera que la principal causa del cambio observado en el pH se puede atribuir a condiciones previas del paciente y se sumó a esto los incrementos de la PCO2, motivo importante para realizar estudios a futuro que evalúen el comportamiento y los efectos de las condiciones periquirúrgicas sobre el estado ácido básico.
Se consideró la influencia de los medicamentos sobre las características del plasma y su balance ácidobásico, pero actualmente no existen reportes. Se han hallado trabajos donde se reporta acidosis dilucional cuando se usan volúmenes de solución salina al 0,9% mayores a 10 ml/kg/h 21 en nuestro caso se usaron volúmenes de 5 ml/kg/h, razón por la que los fluidos no son la causa de los cambios en el pH. Al finalizar el estudio los pacientes fueron dejados en observación durante 8 horas hasta que iniciaran ingesta de alimento sin efectos clínicos de los anestésicos generales y analgésicos.
Hubo una diferencia significativa entre los valores de la temperatura corporal en (37,2 ˚C) y T2 (35,7 ˚C) como se puede observar en la figura 3. La principal causa de descenso en la temperatura corporal durante cirugía se produce por los anestésicos generales, especialmente los halogenados como el isoflurano, el cual puede generar vasodilatación periférica e inhibición del centro termorregulador; llevando esto al fenómeno de redistribución de la temperatura durante la primera hora 22.
La ketamina es una de las excepciones que no produce vasodilatación, porque esta promueve la liberación de catecolaminas como resultado de una estimulación del sistema simpático 23,24. En otras especies como los felinos y roedores el cambio de la temperatura se ha observado con el uso del fentanilo y otros opioides que contribuyen al incremento de ésta dado al estímulo del tejido graso pardo, generando calor y elevando de esta manera la temperatura corporal 25 en caninos no existen reportes aunque en la práctica diaria se puede observar cambios de temperatura asociados con el uso de opioides. En este estudio no se observó una relación entre la infusión FLK y un incremento de la temperatura. Los pacientes no tuvieron medios para el control de la T° y la temperatura dentro de la sala osciló entre 22-23 °C. Adiciona a esto los pacientes tuvieron exposición de cavidad abdominal durante la intervención quirúrgica, lo que contribuye con pérdida de temperatura por evaporación y convección.
Conclusiones
Los resultados encontrados indican que los cambios en el pH y la temperatura se dieron por factores adicionales a la infusión FLK. Y aunque no hubo una diferencia estadística en las variables IC, presión arterial, lactato, DO2, y pCO2, sí hubo cambios de relevancia fisiológica que sugieren una estabilidad hemodinámica y cardiovascular.
Se considera necesario realizar nuevos estudios que incluyan un mayor número de pacientes y en otros tipos de intervenciones quirúrgicas con un mayor control de factores como los tiempos de ayuno, la ventilación y el control de la temperatura.
