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Universitas Medica

versão impressa ISSN 0041-9095
versão On-line ISSN 2011-0839

Univ. Med. vol.59 no.4 Bogotá set./dez. 2018

http://dx.doi.org/10.11144/javeriana.umed59-4.acet 

Artículos de revisión

Actualización en la comprensión y manejo de la intoxicación por acetaminofén

Update on the Understanding and Management of Intoxication by Acetaminophen

Rafael Gustavo Castellanos Garzón1  a  , Elkin René Barrios Peralta2  , Alberto Vides3  , María Francisca Olarte4  5 

1Médico residente de Medicina de Urgencias, Hospital San Ignacio, Bogotá, Colombia

2Médico residente de Medicina de Urgencias, Hospital San Ignacio, Bogotá, Colombia

3Médico especialista en Medicina de Urgencias, Hospital San Ignacio, Bogotá, Colombia

4Médica especialista en Toxicología Clínica, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia

5Especialista en Farmacodependencia, Universidad Católica Luis Amigó

Resumen

La intoxicación por acetaminofén es una de las causas más frecuentes de falla hepática aguda fulminante y una de las principales causas de atención en los servicios de urgencias, por intoxicación debida a medicamentos. Recientemente, se han registrado avances en la comprensión fisiopatológica, diagnóstico y tratamiento de esta entidad clínica. Los mecanismos de estrés oxidativo y daño del ADN mitocondrial explican los daños producidos en esta intoxicación. En esta revisión se presentan aspectos referentes a la epidemiología, mecanismos fisiopatológicos, diagnóstico y tratamiento de la intoxicación por acetaminofén.

Palabras-clave: sobredosis de droga; acetaminofén; enfermedad hepática inducida por drogas y medicamentos

Abstract

Acetaminophen poisoning is one of the most frequent causes of acute fulminant hepatic failure and one of the main causes of care in emergency services due to drug intoxication. Recent progress has been made in the pathophysiological understanding, diagnosis and treatment of this clinical entity. The mechanisms of oxidative stress and mitochondrial DNA damage explain the damage caused by this intoxication. This review presents aspects related to the epidemiology, pathophysiological mechanisms, diagnosis and treatment of acetaminophen intoxication.

Key words: drug overdose; acetaminophen; hepatotoxicity

Introducción

El acetaminofén fue sintetizado por primera vez a finales del siglo XIX. Sin embargo, solo después de la década de los cincuenta se convirtió en uno de los medicamentos analgésicos y antipiréticos de venta libre más utilizados en todo el mundo (1,2); más del 90 % de la población reconoce su utilidad para el manejo del dolor, y un 50 %, para el manejo de la fiebre (3).

El acetaminofén es un medicamento considerado seguro, por su amplia ventana terapéutica; en consecuencia, el riesgo de sobredosis por una toma inadecuada disminuye. A pesar de ello, las intoxicaciones por acetaminofén son relativamente frecuentes en la población general (4). La intoxicación puede conducir a alteraciones severas del estado general, principalmente un grave daño hepático. En Estados Unidos, la intoxicación por acetaminofén es causante del 39 % de falla hepática aguda, es decir, la más frecuente (5).

En la actualidad, el estudio de la intoxicación por acetaminofén (IA) es un campo activo de investigación, dado el incremento en la producción bibliográfica sobre este tema (6). El objetivo de este artículo es revisar aspectos relacionados con la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico y el manejo de la IA.

Epidemiología

Un estudio realizado en España entre 2005 y 2010 encontró que la incidencia de la IA es de 2 casos por cada 10.000 personas, con una tendencia al aumento, probablemente, debido a la mayor formulación, disponibilidad del medicamento y sensibilización hacia la detección de casos de intoxicación (7).

En Estados Unidos, la IA produce más de 400.000 visitas a los servicios de urgencias, genera costos directos de atención por más de mil millones de dólares por año (8), con una prevalencia de admisiones a servicios de urgencias del 5,8 % de los casos relacionados con intoxicación por medicamentos (8).

Un estudio realizado en Chile documentó que las intoxicaciones por medicamentos corresponden al 0,5 % del total de admisiones en los servicios de urgencias, y de ellas, el 6,8 % son debidas a intoxicación por acetaminofén (9,10), es decir, la frecuencia de la intoxicación se presenta de manera similar en Chile y Estados Unidos.

Factores de riesgo asociados

Algunos estudios han revisado los factores asociados con la presentación de la IA. La mayoría de los casos se da cuando el acetaminofén se prescribe en combinación con otros principios activos, especialmente opioides. Alrededor del 50 % de estos casos no son intencionales y se relacionan con una sobredosificación para mejorar el control sintomático del dolor (11). Otro estudio muestra que el 30 % de los casos de IA se ha detectado con el suministro del acetaminofén sin combinaciones, y el 17 %, en combinación con difenhidramina (12). La edad es un factor relacionado con la frecuencia aparición de casos, especialmente aquellos que son intencionales (edad entre los 14 y los 24 años); sin embargo, una edad superior a los 40 años es un factor de riesgo plenamente identificado para una mayor mortalidad, es decir, aunque la frecuencia de intoxicaciones es mayor en la adolescencia, la severidad del cuadro clínico es superior en los adultos (13). Estos aspectos deben ser tenidos en cuenta para la identificación y manejo de la IA.

Otros factores de riesgo parecen estar relacionados con las causas de prescripción del medicamento. En un estudio de casos y controles se encontró que el dolor de origen odontológico se constituye en un factor de riesgo para la sobredosis por acetaminofén (OR: 12,6; IC95 %: 4,2-47,6) (14). Así mismo, hay factores que influyen en el riesgo de presentación de una IA y en el desarrollo de hepatotoxicidad: el consumo crónico de alcohol, la ingesta de medicamentos que incrementan la actividad de la CYP2E1, la malnutrición, el embarazo y la enfermedad hepática crónica (15).

Una de las complicaciones de la IA es la falla hepática fulminante, caso en el cual estaría indicado un trasplante hepático. Recientemente se publicaron los resultados de un estudio multicéntrico en Europa en el cual se encontró que la IA es causa del 20 % de los casos de falla hepática aguda que requirieron trasplante hepático (16).

Fisiopatología

La principal vía de exposición al acetaminofén es la digestiva. En adultos se ha encontrado que dosis superiores a los 10 g conducen a la aparición de toxicidad, y superiores a 20 g suelen conducir a la mortalidad (17,18). La velocidad de absorción del medicamento depende directamente de la velocidad de vaciamiento gástrico; la concentración máxima se alcanza a los 90 min luego de su ingesta, en concentraciones terapéuticas (5-20 µg/ml) no se presenta unión a proteínas plasmáticas, pero sí a concentraciones superiores (entre un 20 % y un 50 %) (19). A dosis tóxicas, las vías de conjugación habituales del acetaminofén se saturan; por consiguiente, se metaboliza principalmente por la CYP2E1 y se incrementan los niveles del NAPQI (N-acetil-para benzoquinoneimina), metabolito altamente tóxico, reactivo y con unión a muchos compuestos intracelulares, y al no poder ser eliminado por saturación de los mecanismos naturales de detoxificación (glutatión peroxidasa) aparece el daño oxidativo (20).

Varios estudios han estudiado los mecanismos por medio de los cuales se produce el daño en la IA. El principal daño es hepático, teniendo en cuenta que la principal vía metabólica del medicamento se realiza en el hígado (18). Generalmente, el daño hepático y renal se produce en pacientes que presentan niveles mayores a 100 µg/ml en menos de 12 h posteriores a la ingesta; raramente se da en pacientes con cifras inferiores a esta (21). El exceso de exposición de las células al NAPQI conduce a un deterioro progresivo de la función celular. Tres mecanismos han mostrado ser relevantes en el humano: inducción del estrés oxidativo, daño del ADN mitocondrial y la activación del factor de transcripción JNK (cinasas c-jun N-terminal) (22).

Los fenómenos de estrés oxidativo en el daño hepático (y de otros tejidos) inducidos por acetaminofén son el mecanismo más estudiado y que parece explicar en su mayoría el cuadro clínico que se presenta en la IA (23). En un modelo animal en ratones se determinó la importancia de algunas enzimas implicadas en el desarrollo del estrés oxidativo. Los ratones que no expresan la superóxido dismutasa o la glutatión peroxidasa muestran una sobrevida de 50 h, menor que aquellos que sí las expresan luego de la intoxicación por acetaminofén (24). La superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa son enzimas directamente relacionadas con el control y la severidad del daño de los tejidos mediados por oxidación (25,26). En casos de IA se presenta una reducción de la glutationización de las proteínas y un aumento del calcio intracelular; estos procesos son marcadores de la alteración de la función antioxidativa en el hepatocito (27). Estos procesos son en parte mediados por el canal TRPM2 (receptor transitorio potencial de melanostatina 2) del hepatocito (28). La inducción de la función y expresión de los canales TRPM2 están relacionados con procesos de alteración y muerte del hepatocito y carcinogénesis (29).

El daño del ADN mitocondrial es otro mecanismo fisiopatológico implicado en los daños de la IA. La formación de poros en la membrana mitocondrial conduce a una alteración del ADN (30). Estas modificaciones llevan a una alteración en los niveles de calcio y magnesio que alteran la homeostasis mitocondrial (31). Estos mecanismos hacen pensar que existen mecanismos moleculares de daño mitocondrial que sirven como marcadores del daño inducido por la IA.

Existe controversia sobre el efecto de la activación del JNK en la intoxicación hepática (32). Varios estudios muestran que la activación de la JNK explica el daño hepático en pacientes con IA (33). La vía de las JNK responde a estímulos de estrés oxidativo y se encuentra relacionada con varias enfermedades crónicas y degenerativas (34, 35). Dosis bajas de acetaminofén están relacionadas con una disfunción mitocondrial y activación reversible de la vía JNK; sin embargo, dosis altas compatibles con intoxicación se relacionan con el desarrollo de modificaciones irreversibles de la función mitocondrial y activación permanente de la vía JNK, que conduce a la muerte del hepatocito (36).

Diagnóstico

El diagnóstico debe tener en cuenta la clínica, la dosis tóxica y el resultado del análisis de laboratorio. El cuadro clínico suele presentarse en las primeras 24 h luego de la ingestión (sin embargo, algunos pacientes no presentan sintomatología inicial); la dosis tóxica en casos agudos en niños está entre 150 y 200 mg/kg, y en adultos, entre 6 y 7 g con niveles superiores a los 150 µg/ml a las 4 h, o superiores a los 18 µg/ml a las 16 h, y según el nomograma de Rumack Matthew se encontrarán en riesgo de desarrollar hepatotoxicidad (21).

En las primeras 24 h de la toxicidad aguda hay una elevación leve a moderada de las transaminasas hepáticas y síntomas como la epigastralgia, náusea y vómito (37). Luego de las 24 h y hasta 72 h se hacen evidentes signos de la hepatotoxicidad; 3 a 4 días después de la ingesta se presenta la falla hepática fulminante, y a los 5 días puede continuar la falla hepática o bien la falla multiorgánica fulminante o bien una recuperación del paciente (38).

Los retrasos en la absorción (debidos a los retrasos del vaciamiento gástrico) del acetaminofén pueden dar lugar a un diagnóstico errado de la severidad del cuadro clínico o a un retraso de su aparición. Condiciones clínicas y el uso de medicamentos que retrasen el vaciamiento gástrico pueden demorar el tiempo de expresión sintomática de la toxicidad. Se ha sugerido un monitoreo periódico de los niveles de acetaminofén en casos en los cuales haya un retraso en la absorción del medicamento (39). Factores clínicos que alteran el vaciado gástrico, circulación enterohepática y la combinación de acetaminofén con opioides o antagonistas colinérgicos afectan de manera significativa la absorción del acetaminofén (40). Estos aspectos deben ser tenidos en cuenta por el clínico durante la atención del paciente. La figura 1 presenta las fases de la IA.

Fuente: basado en (41) y (42).

Figura 1 Fases clínicas de la IA 

Cuando se evalúa a un paciente con historia de consumo crónico de dosis terapéuticas o supraterapéuticas, es de gran importancia, incluso ante la ausencia de síntomas, determinar la existencia de pruebas que sugieran hepatotoxicidad. En estos casos, niveles mayores a 10 µg/ml indican la necesidad de iniciar manejo contra la intoxicación, ya que en estos pacientes estos niveles podrían coexistir con daño hepático (37,39). Una revisión extensa sobre el tema escapa a los objetivos de este artículo.

Se han investigado nuevos marcadores paraclínicos para el diagnóstico del daño hepático luego de la IA. Uno de ellos son los micro-RNA-122 extracelulares. En un estudio en niños con intoxicación por acetaminofén o sin esta se encontró que los micro-RNA extracelulares se identifican en sangre y en orina (43). En la actualidad se investiga, además, el papel del glutamato deshidrogenasa, molécula de daño renal-1, ADN mitocondrial y queratina 18, por su posible utilidad en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con intoxicación por acetaminofén (44). Estas moléculas tienen como ventaja permitir la investigación en modelos animales (ratones), distinguir un aumento clínicamente relevante de la ALT y que son señales directas de daño hepático. Sin embargo, se requieren estudios que evalúen su real utilidad como prueba diagnóstica en el ámbito clínico (44).

El nomograma de Rumack Mathew es una herramienta que se usa como guía de manejo después de una intoxicación aguda de acetaminofén. Se ha sugerido que el diagnóstico y manejo de la IA debe guiarse por los resultados del nomograma, pues la evaluación de la severidad del cuadro de acuerdo con la concentración de acetaminofén permite un enfoque terapéutico diferencial (figura 2) (45).

Fuente: adaptado de (45).

Figura 2 Nomograma de Rumack Mathew 

El nomograma ha mostrado una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 94 % para la predicción de la hepatotoxicidad, es decir, se trata de una prueba diagnóstica con un buen rendimiento y que debe ser tenida en cuenta en la estadificación de riesgo de estos pacientes (46).

La presentación de algunas manifestaciones clínicas, especialmente aquellas relacionadas con la hepatotoxicidad están relacionadas con una mayor severidad del cuadro clínico. La presentación de una categoría de riesgo de toxicidad por acetaminofén en el nomograma, la elevación de los tiempos de protrombina, niveles de bilirrubina, niveles de creatinina y niveles de potasio sérico son algunos indicadores de severidad del cuadro clínico en los pacientes (47). La mortalidad se presenta en el 0,5 % de los casos (48).

La intoxicación por acetaminofén se puede también presentar con pancreatitis. El riesgo en estos pacientes es de hasta 3,11 veces mayor que en los pacientes de control sin intoxicación. Sin embargo, en pacientes de más de 30 años se presenta un riesgo mayor (49).

Es importante, dentro de la evaluación clínica de estos pacientes, tener en cuenta los criterios del King’s College Hospital para la evaluación de la necesidad de trasplante hepático urgente (pH arterial < 7,3 independiente del grado de encefalopatía), encefalopatía grado III o IV, tiempo de protrombina > 100 s y creatinina sérica > 3,4 mg/dl (301 μmol/l) y el MELD score, que fija pronóstico y permite predecir la mortalidad a 3 meses (39).

Tratamiento

Las decisiones terapéuticas se basan, por supuesto, en los hallazgos de la evaluación clínica y paraclínica del paciente. Se recomienda iniciar el esquema de manejo asumiendo una intoxicación en pacientes que presenten niveles de acetaminofén en sangre superiores a 200 µg/ml 4 h después de la ingesta o en aquellos que presenten elevación de las transaminasas con antecedente de ingesta de acetaminofén a dosis superiores a los 6 g en un día (50). La acetilcisteína se considera el antídoto y manejo de elección en pacientes con IA. En general, el manejo aceptado supone su administración en bolo a razón de 150 mg/kg diluidos en 100 a 200 ml de dextrosa al 5 %, posterior infusión de 50 mg/kg en 0,5 l de solución salina o dextrosa al 5 % en las siguientes 4 h y luego 100 mg/kg en 1 l de solución salina o dextrosa al 5 % (tabla 1) (21).

Tabla 1 Dosis de N-acetilcisteína 

Algunos autores han mostrado que, a pesar de ser el régimen predominante en el manejo de la IA, no existe evidencia científica sólida que demuestre que se trata del mejor esquema de manejo (51). En ese sentido, esquemas más cortos o largos podrían ser igualmente válidos. Existen esquemas de manejo oral e intravenoso que son presentados en la tabla 1.

Uno de los problemas relacionados con el uso de la acetilcisteína es la incidencia de reacciones adversas. En un estudio retrospectivo se encontró que el 46 % de los pacientes desarrollan alguna reacción adversa, siendo el vómito, erupción cutánea, prurito, dolor torácico, broncoespasmo y tos, los más frecuentes (administración intravenosa). En el 24 % de los pacientes estas reacciones adversas poseen una intensidad moderada a severa (52). Se ha reportado que a concentraciones mayores de 100 µg/ml en sangre del acetaminofén se produce un menor riesgo de reacciones anafilactoides con el uso de la acetilcisteína (OR: 0,19; IC 95 %: 0,10-0,37) (53).

En un modelo animal se encontró que la coadministración de acetaminofén (600 mg) y acetilcisteína (600 mg) reduce el desarrollo de la IA (54). Por este motivo es posible que en poblaciones de riesgo podría realizarse la coadministración de estos medicamentos para prevenir los casos de intoxicación; sin embargo, se requiere el desarrollo de evidencia científica en seres humanos, con el fin de determinar si esta coadministración es útil o no.

En un ensayo clínico se comparó el esquema habitual de manejo con acetilcisteína contra un esquema corto (12 h de duración). Los dos esquemas mostraron una eficacia similar; pero el esquema corto produjo menos vómito (OR: 0,26; IC 97,5 %: 0,13-0,52) y reacciones anafilácticas (OR: 0,23; IC 97,5 %: 0,12-0,43) (55). Se reportó un caso en el cual un esquema extenso a dosis de 420 mg/kg/día durante 7 días, seguido por 5 días a razón de 50 mg/kg cada 4 h permitió, luego de la presentación falla hepática severa secundaria a IA, la recuperación del paciente sin secuelas hepáticas aparentes (56). Fijar la dosis adecuada de acetilcisteína es trascendental. La sobredosis de acetilcisteína produce efectos negativos sobre la economía corporal entre ellos el edema cerebral y convulsiones los cuales pueden conducir a la muerte (57).

El uso de acetilcisteína durante más de 24 horas se considera un esquema extendido y es susceptible de una mayor tasa de reacciones adversas (58). Este, sin embargo, es un tema controversial. Existen reportes de casos que muestran que a dosis altas no necesariamente se produce una mayor proporción de efectos adversos (59).

La metionina es otro medicamento utilizado en el manejo de la intoxicación por acetaminofén por sus efectos para reducir la hepatotoxicidad. La acetilcisteína es la más utilizada, la metionina se utiliza en menor medida y su administración por vía oral ha sido relacionada con un incremento en la proporción de pacientes con vómito; sin embargo, su perfil de seguridad no cuenta con suficiente evidencia científica (60).

Habitualmente, la reducción de niveles de transaminasas hepáticas, un nivel cercano a cero de los niveles de acetaminofén en sangre, así como un examen clínico normal son indicadores para la suspensión del tratamiento. Un radio menor de 0,4 en los niveles de AST/ALT son indicadores que permiten tomar una decisión clínica objetiva en estos pacientes y permite suspender el manejo con acetilcisteína (61).

Los pacientes que presentan mayor nivel de acetaminofén en sangre luego de las primeras 7 h luego de la ingestión están relacionadas con una mayor hepatotoxicidad y un mayor requerimiento de acetilcisteína (62).

Hepatoprotección

Existen diferentes esfuerzos por la búsqueda de agentes con función hepatoprotectora en casos de IA. El control de la oxidación mitocondrial es un blanco terapéutico que puede proteger el tejido hepático (30). En un modelo animal de intoxicación se encontró que los extractos de Cytrus hystrix (lima kafir) y Cucurbita maxima (una especie de calabaza) mejoran los marcadores de función hepática y la evaluación histológica del hígado (63).

En un modelo animal se encontró que la administración de metformina ejerce efectos protectores sobre la presentación del daño hepático inducido por el acetaminofén. Este efecto es mediado por la inhibición del proceso de activación del JNK, que conduce al daño hepático (64). Estudios clínicos deberán explorar si el uso de la metformina puede indicarse en los casos de IA.

En pacientes con IA se han encontrado niveles elevados de agentes oxidantes y disminución de marcadores de actividad y capacidad antioxidante. Teniendo en cuenta estos hallazgos se ha sugerido que las vitaminas C y E pueden ser útiles en el manejo de pacientes con IA (65).

La acetilcarnitina también ha sido evaluada por sus efectos hepatoprotectores. Se ha encontrado que reduce las especies de oxígeno reactivo, reduce los marcadores de daño hepático e induce el funcionamiento de las enzimas protectoras del daño oxidativo a nivel hepático (66).

Conclusiones

La IA es un problema que se presenta con frecuencia. Su proceso fisiopatológico se encuentra relacionado con el desarrollo de daño celular mediado por estrés oxidativo. Dado que se trata de un medicamento de libre acceso para los pacientes, limitar el número de tabletas en las presentaciones comerciales de acetaminofén ha mostrado reducir los casos de admisiones en unidades de cuidado hepático en el Reino Unido (de 30 tabletas a 14), por la dificultad que representa para las personas la consecución del medicamento (67).

El diagnóstico de la intoxicación se basa en las manifestaciones clínicas, dosis tóxica y paraclínicos; en la actualidad, se encuentran en curso nuevas investigaciones que permitan una detección temprana de los órganos afectados.

El uso de la acetilcisteína es el manejo habitual para la intoxicación. Se proponen tratamientos alternos que podrían ayudar al control de la hepatotoxicidad.

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Recibido: 22 de Enero de 2018; Aprobado: 27 de Octubre de 2018

a Correspondencia: r_castellanos@javeriana.edu.co

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