Introducción

En promedio, la menopausia ocurre a los 51 años (con variaciones étnicas y regionales) (¹). En Colombia, la edad de inicio está alrededor de los 48,1 ± 5,39 años (²). El cese de la función ovárica conduce a la aparición de síntomas vasomotores, psicológicos, somáticos y atróficos en los tejidos dependientes de estrógenos. Dichos cambios fisiológicos y patológicos pueden ejercer un efecto negativo en la calidad de vida de las mujeres posmenopáusicas e, incluso, provocar graves enfermedades físicas y mentales (³).

Los síntomas de la menopausia son variados, dependiendo de las características físicas, mentales, sociales, culturales y raciales de cada mujer (²,⁴). Se estima que el 85 % de ellas informan, al menos, un síntoma de la menopausia; pero solo el 10 % busca atención médica (⁵). En la menopausia se destacan los síntomas vasomotores (sofocos o sudoración nocturna), alteraciones del sueño y sequedad vaginal (⁶).

La terapia de remplazo hormonal (TRH) es la principal indicación para el tratamiento de la deficiencia de estrógenos (síntomas vasomotores, síntomas de la atrofia urogenital, osteopenia posmenopáusica y osteoporosis), con el propósito de mejorar la calidad de vida de las mujeres (⁷). El tratamiento debe ser individualizado de acuerdo con las condiciones clínicas de cada paciente, y se puede ofrecer tratamiento hormonal y no hormonal (⁷,⁸).

Antes del inicio de la TRH, en la consulta se recomienda llevar a cabo un exhaustivo examen físico, a fin de considerar tanto las indicaciones como las contraindicaciones; por lo tanto, precisa el registro de antecedentes, examen físico y otras pruebas complementarias (⁹,¹⁰).

La tibolona es un esteroide sintético, regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular, que controla los síntomas de la menopausia (¹¹), inhibe la pérdida ósea (¹²) y aumenta el flujo sanguíneo vaginal (¹³). Después de ingerirse, se convierte en tres metabolitos activos: 3α– y 3β–OH tibolona, que actúan sobre los receptores de estrógenos en la vagina, los huesos, el cerebro y la pared vascular, y el isómero ∆4 tibolona, que se une a los receptores de andrógenos y progesterona, cuya acción androgénica se ejerce primariamente en el hígado y el cerebro (¹⁴).

La Menopause Rating Scale (MRS) es un instrumento útil para medir la severidad de los síntomas relacionados con la menopausia y así evaluar la calidad de vida (¹⁵). La integran tres dimensiones: a) somático-vegetativa, b) psicológica y c) urogenital, en donde se agrupan once síntomas (¹⁵,¹⁶).

El Índice de Función Sexual Femenino (IFSF) es instrumento confiable para evaluar la función sexual de las mujeres en un amplio rango de edad, con adecuada confiabilidad y propiedades psicométricas (¹⁷).

En presencia de las escasas investigaciones en la población colombiana, acerca de la efectividad de la tibolona en el tratamiento del síndrome climatérico y la función sexual de la mujer en posmenopausia (etapa que inicia a partir del año de la última menstruación hasta el final de la vida) (²,⁶,⁹), y dado que no se han publicado estudios al respecto en el ámbito regional, esta investigación tuvo como objetivo establecer la efectividad de la tibolona y la incidencia de efectos adversos en mujeres posmenopáusicas.

Materiales y métodos

Resultados

De una población de 325 mujeres elegibles, 103 no cumplieron con los criterios de inclusión, y quedaron 222 como población para la aleatorización, por lo que el estudio se hizo con 127 (57,2 %) mujeres para el análisis final.

La edad promedio de las participantes fue de 56,91 ± 7,34 años (mínimo 42 y máximo 72 años). El 71,65 % estaban casadas o vivían en unión libre. El 84,25 % eran de origen urbano y el 77,95 % pertenecían al régimen de aseguramiento contributivo. El 89,76 % profesaba la fe cristiana. En la tabla 1 se describen las características sociodemográficas de la población.

Tabla 1 Características sociodemográficas en mujeres usuarias de tibolona en Armenia (Colombia), 2012-2015 (n = 127) 

^*Media y desviación estándar.

^**Frecuencia absoluta y relativa.

Respecto a los hábitos, el 18,11 % fumaba, con una mediana de consumo de 3 cigarrillos diarios (rango entre 3 y 9). El 92,91 % tomaba café; el 74,8 % manifestó consumo de alcohol, y el 6,29 % reportó el uso de sustancias psicoactivas. El sedentarismo se detectó en el 69,29 %.

La edad promedio de la menarquía fue de 11,79 ± 2,83 años. La edad media de la menopausia fue de 47,85 ± 3,98 años, con una duración media de la menopausia de 9,52 ± 6,71 años. El 4,72 % había recibido TRH en los últimos 3 años, previos al estudio.

En los antecedentes patológicos se encontró que el 36,22 % padecía artrosis; el 33,07 %, hipertensión arterial; el 41,73 %, dislipidemias (56,6 % triglicéridos elevados y 43,39 % colesterol total elevado, con un 47,16 % de HDL-colesterol bajas); el 14,96 %, hipotiroidismo; el 8,66 %, diabetes tipo 2, y el 3,14 %, artritis reumatoide. El 5,51 % tenía obesidad mórbida.

Respecto a las variables de comportamiento sexual, la edad media de inicio de la actividad sexual fue de 15,28 ± 4,37 años. El coito vaginal lo practicaba el 100 %; mientras el anal lo reportaron el 11,81 %. La masturbación apareció como una experiencia poco común (14,17 %). El sexo oral era la práctica sexual preferida por el 86,61 %. La frecuencia de relaciones sexuales mensuales (últimos 30 días previos a la entrevista) arrojó una mediana de 2 (rango entre 1 y 4). El tiempo de convivencia en pareja fue de 13,98 ± 7,52 años. La mediana del número de parejas sexuales reportó 3 (rango entre 1 y ≥9).

El antecedente de abuso sexual lo refirió el 18,89 % de las participantes; mientras que la violencia sexual en el matrimonio la indicó el 9,44 %. El 56,69 % de las participantes afirmó que sus parejas presentaba alguna disfunción sexual.

Los síntomas menopáusicos mencionados por las pacientes, en orden de frecuencia, se detallan en la tabla 2, y entre ellos los más frecuentes fueron: bochornos (77,95 %), seguido por cansancio/fatiga (62,99 %) y sequedad vaginal (48,03 %). El 75,59 % presentó 3 o menos síntomas; el 15,74 %, 4, y el 8,66 %, 5 o más síntomas, con una mediana de 3 (rango entre 1 y ≥6).

Tabla 2 Manifestaciones clínicas de la menopausia en mujeres de Armenia (Colombia), 2012-2015 (n = 127) 

El puntaje de la MRS se presenta en la tabla 3. Los síntomas que muestran mayor severidad son los del dominio somático, que reportan un promedio de 5,98 ± 1,08 puntos. El de menos impacto sintomático fue el dominio urogenital, con 4,62 ± 1,06 puntos. Según la severidad de los síntomas, se encontró que el 18,11 % (n = 23/127) de las mujeres tuvo síntomas “leves”; el 22,83 % (n = 29/127), “moderados”; el 27,55 % (n = 35/127), “severos”, y el 31,49 % (n = 40/127), “muy severos”. De acuerdo con la sintomatología severa, se observó que el 52,5 % era del tipo somático; el 27,5 %, psicológico, y el 20 %, urogenital. Al inicio del estudio (basal), el valor de la puntuación del MRS fue 15,91 ± 3,21 y al final fue inferior, con un valor de 6,18 ± 3,75; diferencia estadísticamente significativa (p = 0,001). Al inicio del estudio (basal) en el dominio somático el valor del MRS fue de 5,98 ± 1,08 y al final fue inferior, con un valor de 1,98 ± 1,02; diferencia estadísticamente significativa (p = 0,001).

A partir del primer mes de tratamiento se empezó a notar la efectividad de la tibolona: el 57,48 % (n = 73/4127) de las pacientes comunicó mejoría de la sintomatología, la cual fue progresiva a lo largo del primer año y se mantuvo constante el incremento hasta finalizar el estudio (tabla 3). La sequedad vaginal persistió en el 7,07 % (n = 9/127), y la dispareunia, en el 6,29 % (n = 8/127). Al final del estudio, ninguna de las mujeres calificó la gravedad de la sintomatología como “severa” ni “leve”, para una mejoría de la sintomatología menopáusica del 94,48 % (p< 0,05); mientras que el 5,51 % persistieron con síntomas “moderados” (p > 0,05).

Tabla 3 Puntaje del Menopause Rating Scale (MRS) en mujeres posmenopáusicas de Armenia (Colombia), 2012-2015 (n = 127) 

^DE:desviación estándar.

Al inicio del estudio, la puntuación media del IFSF fue de 23,19 ± 6,41 puntos (límite inferior = 8,57 y superior = 29,38). Al final, la puntuación promedio alcanzó 28,02 ± 6,63 puntos (límite inferior = 10,52 y superior = 32,75), con diferencia estadísticamente significativa (p = 0,001). Se reportaron un 52,75 % de disfunciones sexuales. Se encontró que el 45,66 % presentó 2, y el 23,62 %, 3 o más disfunciones sexuales concomitantes, con una mediana de 2 disfunciones sexuales por mujer (rango entre 1 y ≥4). El deseo sexual hipoactivo se hizo presente en el 31,49 % de las participantes. Al contrastar los dominios del IFSF entre la medición antes de la terapia y al final, se observó en el dominio deseo un puntaje de 3,47 ± 1,06 vs. 4,62 ± 1,17 (p< 0,05). Respecto a la lubricación, la puntuación fue de 3,52 ± 1,07 vs. 4,74 ± 1,05 (p< 0,05) (tabla 4).

Tabla 4 Índice de función sexual femenina en mujeres posmenopáusicas de Armenia (Colombia), 2012-2015 (n = 127) 

Al finalizar la investigación se descubrió que las disfunciones sexuales disminuyeron al 7,08 %, con lo que hubo una mejoría del 86,56 %. Por otro lado, los encuentros sexuales satisfactorios fueron indicados por el 21,25 %, frente al 82,67 %, al final (p< 0,05). El 92,91 % (n = 118/127), a los 5 años de seguimiento, declaró un incremento en la frecuencia coital vaginal, con una mediana de 4 encuentros mensuales (rango entre 3 y 9).

Los efectos adversos (EA) se hicieron presentes desde los primeros 3 meses de iniciada la terapia. Los más frecuentes fueron amenorrea (85,82 %), mastalgia (18,89 %) y edema (17,32 %). El total de los EA reportados y su frecuencia se describen en la tabla 5. En la mayoría de las mujeres, los EA se presentaron con más frecuencia entre el primer y tercer mes de la terapia, para disminuir de manera espontánea y progresivamente al término de un año; la mayoría fueron leves, tolerables y transitorios.

Tabla 5 Efectos adversos de la tibolona en mujeres posmenopáusicas de Armenia (Colombia), 2012-2015 (n = 127) 

En el perfil metabólico al inicio, se encontró una media en la glucemia en ayunas de 109,58 ± 37,62 mg/dl y HbA1c: 7,13 ± 1,48 con una leve reducción del 6 % al final del estudio (97,16 ± 35,29 mg/dl y HbA1c: 6,78 ± 1,39; p > 0,05). No hubo cambios significativos en las transaminasas, bilirrubinas, fosfatasa alcalina, creatinina, hemograma ni TSH (p > 0,05).

En relación con el perfil lipídico, al final, se observó un resultado favorable al detectarse la reducción del 15 % en los triglicéridos (235,67 ± 61,8 vs. 201,95 ± 69,7 mg/dl; p < 0,001), un 20 % en el colesterol total (239,67 ± 58,62 vs. 192,78 ± 46,53 mg/dl; p< 0,001), un 20 % en el LDL (145,37 ± 38,62 vs. 116,87 ± 32,43 mg/dl; p< 0,001), un 12 % en el VLDL (32,87 ± 12,56 vs. 29,14 ± 10,25 mg/dl; p > 0,001), y un 9 % en el HDL (59,26 ± 13,81 vs. 54,31 ± 12,75; p > 0,001).

En el análisis de la fibrinólisis y coagulación, se descubrió que la tibolona reduce el inhibidor del activador tisular del plasminógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 entre un 15 % y un 20 % (1,83 ± 1,02 vs. 1,05 ± 0,96 ng/ml; p< 0,001, y 45,87 ± 16,23 vs. 37,95 ± 10,98 ng/ml; p< 0,001, respectivamente). El fibrinógeno disminuyó el 30 % (285,72 ± 59,37 vs. 201,48 ± 41,52 mg/dl; p > 0,001), y el plasminógeno, un 15 % (19,32 ± 4,71 vs. 15,78 ± 3,57 mg/dl; p< 0,001). La antitrombina III reportó un incremento del 20 % (87 % vs. 105 %; p< 0,001). Los cambios se hicieron presentes desde el primer año de seguimiento y se mantuvieron hasta el final del estudio.

En las cifras de la tensión arterial se observó una disminución del 7 %, en la media de la sistólica (128,57 ± 14,39 vs. 120,9 ± 13,58 mmHg; p > 0,05) y en la diastólica (87,51 ± 10,57 vs. 81,39 mmHg; p > 0,05).

La línea endometrial pasó de 4,13 ± 0,52 mm al inicio a 4,06 ± 0,47 mm al final del estudio, diferencia que no resultó estadísticamente significativa (p = 0,372). La citología cérvico-vaginal y mamografía no presentaron alteraciones a lo largo del estudio.

El aumento promedio de peso fue de 1,52 kg/año, presente en el 74,01 % (n = 94/127) del total de las participantes; mientras que el 12,59 % (n = 16/127) registraron una disminución de 0,76 kg/año.

No se reportó ningún EA grave (infartos, trombosis venosa o embolia pulmonar, cáncer endometrial o de mama, fracturas, enfermedades cardiovasculares ni muertes a lo largo del seguimiento).

Al finalizar el estudio, el 95,27 % del total de las mujeres participantes consideró estar satisfecha con la efectividad de la tibolona.

Discusión

En la presente investigación se observó una mejoría de la sintomatología menopáusica del 94,48 % (p< 0,05); mientras que las disfunciones sexuales reportaron una mejoría del 86,56 %. Se observó un impacto positivo sobre el deseo, la frecuencia y la satisfacción sexual. Si bien los efectos adversos fueron frecuentes, resultaron leves, tolerables y transitorios, aparte de que se resolvieron de forma espontánea. Los resultados son similares a los informados en el estudio TOTAL (TOlerabilit Trial Comparing Activelle with Livial), de Hammar et al. (²²), de tipo multicéntrico (realizado en 32 centros de 7 países europeos, en 572 mujeres), que demostró que la tibolona reduce los síntomas de la menopausia en un grado similar a la TRH combinada continua, pero produce menos sangrados y tensión mamaria. De igual modo que el estudio LISA (Livial International Study in Sexual Arousal Disorders), un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (con 403 mujeres), el cual demostró que tanto la tibolona como E₂/NETA resultaron en una mejora de la función sexual en general, con aumento en la frecuencia de eventos sexuales y reducción de la angustia personal relacionada con la sexualidad; pero las puntuaciones fueron más altas en los dominios del IFSF en el grupo de la tibolona (p< 0,05) (²³).

El aumento del deseo sexual inducido por la tibolona puede deberse a las acciones de los estrógenos y andrógenos asociados a sus metabolitos, así como a la baja actividad de la globulina transportadora de hormonas sexuales (²⁴), que se correlacionan tanto con el aumento de las concentraciones séricas de estradiol como de la testosterona libre (²⁵).

En los resultados de un estudio aleatorizado y controlado (LIBERATE), donde se incluyeron 3148 mujeres con síntomas climatéricos, cuyo objetivo era demostrar la no inferioridad de la tibolona frente al placebo con respecto al riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama, luego de 3,1 años de seguimiento, no se encontraron diferencias entre ambos grupos con respecto a mortalidad, eventos cardiovasculares y aparición de otros cánceres ginecológicos. Los síntomas vasomotores y la densidad mineral ósea mejoraron significativamente con la tibolona; sin embargo, la recurrencia de cáncer de mama fue mayor que en el grupo placebo (15,2 % vs. 10,7 %; HR: 1,40; IC95 %: 1,14-1,70; p = 0,001). La interpretación del estudio es que la tibolona aumenta el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama, al tiempo que alivia los síntomas vasomotores y previene la pérdida ósea (²⁶).

Respecto al perfil lipídico, nuestros datos son similares a los presentados por Bjarnason et al. (²⁷), en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (de 2 años, realizado en 91 mujeres sanas posmenopáusicas), el cual señala reducción en el colesterol total y los triglicéridos.

En THEBES (Tibolone Histology of Endometrium and Breast Endpoints Study), un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en 3240 mujeres, diseñado para abordar los informes contradictorios de la literatura sobre la seguridad endometrial de la tibolona, se confirmaron hallazgos previos de que no induce hiperplasia o carcinoma endometrial en mujeres posmenopáusicas, y se asocia con un mejor perfil de sangrado vaginal que la TRH convencional (²⁸). Sin embargo, en un estudio aleatorizado, donde se asignaron 4538 mujeres, con edades entre 60 y 85 años de edad, durante una mediana de 34 meses de tratamiento, en el grupo de tibolona se​ redujo el riesgo de fractura, de cáncer de mama y posiblemente el cáncer de colon; pero aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores con osteoporosis (²⁹). De aquí se desprende la idea de que la tibolona es la TRH en mujeres menores de 60 años, en las cuales el riesgo de trombosis es bajo.

Es importante aclarar que la tibolona no es antiestrogénica ni inhibe la aromatasa; por lo tanto, su mecanismo de protección mamario se explica por las acciones enzimáticas al inhibir la sulfatasa y 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y estimular la sulfotransferasa para aumentar la producción de sulfatos inactivos (³⁰). A su vez, los metabolitos no tienen la misma acción sobre la actividad de la sulfatasa en todos los tejidos, ya que solo inhiben moderadamente la sulfatasa en el endometrio y no proporcionan inhibición en el hueso (lo que permite un mayor impacto estrogénico) (³¹). La influencia estrogénica en la vagina alivia la sequedad vaginal y la dispareunia, que se asocia con una mejor respuesta sexual e incremento de la libido (¹⁴,³²,³³).

La principal fortaleza de esta investigación es que establece resultados de una de las TRH más prescritas, pero poco evaluadas en la población colombiana. Ello facilita conocer su impacto en el síndrome climatérico y la función sexual en mujeres que se hayan en el periodo de la “ventana de oportunidad” (⁹,¹⁴). Otra fortaleza es el uso de instrumentos validados y el periodo del estudio. Adicionalmente, es el primero en su tipo que se realiza en Colombia. Entre las limitaciones se encuentra el disminuido tamaño de la muestra, debido a las características de la población participante, pues tiene un alto nivel de selección, razón por la que solo se logró el análisis de 127 mujeres, aunque alcanzó para completar el número esperado durante el periodo de estudio. Por otro lado, al ser una investigación cuasiexperimental, se entiende su menor precisión y validez, en comparación con los diseños experimentales. Se abre la necesidad de estudios de mayor calidad metodológica que evalúen la efectividad de la tibolona sobre la sintomatología menopaúsica y la función sexual, así como el impacto (seguridad y tolerabilidad) en mujeres mayores de 60 años.

Conclusiones

La administración de tibolona tiene una positiva influencia en el tratamiento de la sintomatología climatérica, ya que reduce tanto su cantidad como su severidad, con franca mejoría de la función sexual, con efectos adversos leves, tolerables y transitorios. Se requieren ensayos clínicos controlados aleatorizados, doble ciego, sobre su eficacia y seguridad en poblaciones de mayor edad y más numerosas. Las futuras investigaciones deben confirmar los hallazgos descritos.