Spanish (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
Introducción
La medición de vitamina B12 está indicada cuando se sospecha su deficiencia, principalmente en pacientes con anemia macrocítica, fallas de memoria en contexto de trastorno neurocognitivo, parestesias de predominio distal, glositis y diarrea (1,2).
De forma inesperada se pueden encontrar concentraciones elevadas de vitamina B12 (hipervitaminemia B12). Ante este hallazgo, la literatura científica es escasa y aunque se asocia con condiciones clínicas de mal pronóstico, como neoplasias sólidas (3), trastornos mieloproliferativos (4) y enfermedades hepáticas crónicas (5), también se ha descrito como un potencial marcador pronóstico (6) y predictor de mortalidad por todas las causas en la población general (7). Cantidades elevadas y mantenidas de vitamina B12 pueden ser indicadores de progresión tumoral por alteración de la integridad del ADN, como consecuencia del metabolismo anómalo de la cobalamina (8).
En la actualidad no existe un consenso sobre el abordaje diagnóstico de este hallazgo bioquímico, tan frecuente en la práctica clínica. A continuación, se expone una propuesta de enfoque clínico para el médico de atención primaria.
Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda en las bases de datos de Medline (vía Pubmed), Embase, Scopus, LILACS y SciELO utilizando los términos: vitamina B12 o vitamin B12 o cobalamina o cobalamin o cianocobalamina o cyanocobalamina o hipervitaminemia B12 o hypervitaminemia B12, enlazados con: cáncer o neoplasia o neoplasm o tumor y mortalidad o mortality o muerte o death. Se limitó la búsqueda a literatura publicada en los últimos 20 años. Se incluyeron artículos de todos los diseños clínicos, cohortes y revisiones de la literatura, en español e inglés.
Epidemiología
La prevalencia de hipervitaminosis B12 oscila entre 1,2 % y 18 %. Posiblemente, esta variación esté relacionada con el tipo de estudio, los tipos de pacientes (ambulatorios o hospitalarios), los puntos de corte y las unidades utilizadas para definir la presencia de vitamina B12 elevada (9-12). El punto de corte más utilizado es que se encuentre por encima del límite superior de laboratorio (6,10-14).
Los pacientes mayores de 75 años son más susceptibles de presentar esta elevación de la vitamina B12 con un OR de 3,7 (15), y ello se ha asociado con un aumento de la mortalidad en la población geriátrica (16,17). Un estudio realizado en Países Bajos encontró que las concentraciones elevadas de vitamina B12 se asocian con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, ajustado por edad, sexo, función renal y variables de laboratorio (7). En la tabla 1 se exponen los principales registros de pacientes con esta condición, sus características y principales asociaciones, teniendo puntos de corte variables para vitamina B12, según cada estudio.
Fisiopatología
Los términos vitamina B12 y cobalamina son intercambiables. El Homo sapiens no puede sintetizar la vitamina B12, debe adquirirla de forma exógena, pues solo la sintetizan bacterias y arqueas (por simbiosis existe en algunas fuentes animales). Su papel esencial está en ser una coenzima relacionada con procesos de síntesis de ácidos nucleicos y de metionina (desde homocisteína) (18).
En el cuerpo humano solo hay dos formas biológicamente activas de la cobalamina: metilcobalamina, coenzima clave en la síntesis de purinas y pirimidinas, y adenosilcobalamina, que participa en la degradación enzimática de ácidos grasos, al actuar como coenzima de la metilmalonil-CoA mutasa (19). La cobalamina desempeña un papel fundamental en la división celular y el metabolismo corporal, aunque la dosis diaria recomendada (7 µg/día) puede no ser suficiente para garantizar la estabilidad genómica (20-22). Sin embargo, sus reservas suelen durar hasta cinco años en caso de cese de su aporte exógeno (23).
Vitamina B12 y factores relacionados con su absorción
La cobalamina derivada de la ingesta se acopla a la haptocorrina (HC), debido a la presencia de HC en la saliva. El complejo HC-cobalamina es transportado al duodeno, donde la HC se degrada enzimáticamente. La cobalamina libre se une al factor intrínseco (FI). La captación intestinal de la cobalamina unida al FI ocurre en el íleon terminal (19) (figura 1).
Transcobalaminas
La cobalamina sérica se une a unas proteínas conocidas como transcobalaminas (TC). La mayoría de la cobalamina (80 %) se transporta en la TC I y la TC III, y el 20 % en la proteína de transporte activo, TC II (18,20). La absorción de cobalamina unida a TC II (holo-TC II) por los tejidos está mediada por receptores específicos de TC en la superficie celular. La cobalamina es liberada por proteólisis después de la endocitosis del receptor unido al complejo holo-TC II. La mayoría de la cobalamina que ingresa al cuerpo a través de la nutrición se almacena en el hígado. Los hepatocitos no tienen receptores para la TC II. La absorción de la cobalamina por el hígado está mediada por células endoteliales (24). En la tabla 2 se resumen las propiedades de la cobalamina.
Hipervitaminemia B12
Existen tres grandes mecanismos fisiopatológicos que explican la presencia de una cantidad elevada en la sangre de vitamina B12 (11):
Aumento de la cobalamina en la sangre por aumento en su ingesta o administración exógena o liberación excesiva de sus depósitos corporales en tejidos e hígado.
Incremento en disponibilidad de TC, por aumento en su producción o disminución en su eliminación.
Deficiencia cuantitativa o disminución en la afinidad de la TC por la cobalamina.
Enfermedades hematológicas y cantidades elevadas de cobalamina
La cobalamina desempeña un papel esencial en la hematopoyesis y las TC I y TC III se sintetizan principalmente en células del linaje mieloide y son marcadores de gránulos secundarios de los neutrófilos (18,25,26). Las altas concentraciones de cobalamina se han observado en enfermedades hematológicas malignas, principalmente de estirpe mieloide, como los síndromes mieloproliferativos crónicos, el síndrome hipereosinofílico primario (con cantidades muy elevadas que permiten diferenciarlo de otras causas no clonales de eosinofilia), los síndromes mielodisplásicos y las leucemias mieloides agudas (24,27).
En pacientes con trastornos mieloproliferativos, las concentraciones elevadas de cobalamina están asociadas con el aumento en la liberación de HC (o cobalofilinas), por la clona de granulocitos (24). Sin embargo, el 27,27 % de los casos se asocia con deficiencia funcional de cobalamina, que se confirman por un ácido metilmalónico aumentado. Debido al alto recambio celular, este incremento paradójico de los valores séricos de cobalamina puede atribuirse a una regulación positiva de la síntesis de TC I y TC II, el aumento de la liberación celular de cobalamina por parte del hígado o una disminución del aclaramiento de la cobalamina plasmática (28).
Neoplasias sólidas
En un estudio clásico realizado en Francia, aproximadamente el 40 % de los pacientes con elevada vitamina B12 presentaba una neoplasia sólida, la mayoría de las cuales no habían sido diagnosticadas antes del ingreso hospitalario y no se había confirmado una afectación metastática en alrededor del 80 % de ellos (11). Esta asociación se ha confirmado en otros estudios observacionales (29,30).
En los tumores sólidos, las altas cantidades de cobalamina están asociadas con un exceso de síntesis por el tumor o al incremento de las TC I y TC III (31). En los casos de tumores hepáticos, el mecanismo descrito es la disminución del aclaramiento hepático del complejo holo-TC II y el incremento de las cantidades plasmáticas de cobalamina por degradación excesiva de hepatocitos (18).
Las concentraciones elevadas de vitamina B12 se han descrito como marcador potencial de tumores con mal pronóstico (32). Varios estudios han validado el uso del índice vitamina B12 × proteína C reactiva (IBC) mayor de 40.000 como marcador pronóstico en pacientes con cáncer metastásico en manejo paliativo, que se han asociado con una tasa de mortalidad del 90 % a los tres meses, y un IBC inferior a 10.000, con una tasa de mortalidad del 50 %, con una relación entre el IBC y la supervivencia claramente significativa (p < 0,0001) (33,34).
Para 2021, Lacombe et al. (35) publicaron una evaluación sobre la incidencia de los tumores sólidos en pacientes con vitamina B12 elevada de manera persistente (dos mediciones en un intervalo de uno a 48 meses), en comparación con pacientes con valores séricos normales y con hipervitaminemia B12 no persistente y excluyendo casos confirmados de anemia perniciosa o suplencia de cianocobalamina, además de pacientes en unidades de cuidado intensivo o unidades obstétricas. El seguimiento se realizó a 60 meses. En el grupo de elevación persistente se evidenció un diagnóstico incidental de tumor sólido en el 20,8 % de los pacientes del grupo de elevación persistente, en contraste con un 3,8 % en el grupo control (p < 0,001) (35).
Enfermedad hepática aguda y crónica
En la enfermedad hepática aguda se ha descrito una prevalencia de hipervitaminosis B12 del 25 % al 40 % (36). El consumo de alcohol también se asocia con altas cantidades de vitamina B12, en ausencia de enfermedad hepática crónica conocida (12). Un estudio realizado en pacientes hospitalizados en un servicio de medicina interna encontró que el 50 % de los casos descritos con hipervitaminosis B12 están relacionados con enfermedades hepáticas no neoplásicas (37). Las concentraciones elevadas de cobalamina en estos pacientes con enfermedad hepática se deben a la disminución de la captación hepática tisular por parte de las células endoteliales en el parénquima hepático de cobalamina y del complejo holo-TC II (18), teniendo en cuenta que los hepatocitos carecen de receptor específico para este complejo. La tabla 3 resume las etiologías de hipervitaminemia B12 más importantes.
Enfoque clínico
En la práctica clínica, las concentraciones elevadas de vitamina B12 son generalmente un hallazgo incidental. Dada su asociación con distintos mecanismos fisiopatológicos concurrentes, se recomienda que haya una búsqueda exhaustiva, según hallazgos clínicos y bioquímicos, partiendo de una estandarización con la técnica de laboratorio y los puntos de corte establecidos, en caso de realizar seguimiento para confirmar la persistencia de este fenómeno, debido a posibles fenómenos de normalización espontánea.
Teniendo en cuenta que es un examen que pide usualmente cuando hay sospecha clínica de deficiencia de vitamina B12, se debe empezar por descartar la deficiencia funcional de vitamina B12 (elevación “paradójica”) y solicitar en nuestro medio concentraciones de homocisteína y ácido metilmalónico. Un nivel de este último metabolito superior a 350 nmol/L diferencia entre deficiencia de cobalamina y deficiencia de ácido fólico, condición en la que también se eleva la homocisteína sérica. Los valores altos de ácido metilmalónico son secundarios a la inactivación de metilmalonil-CoA mutasa, reacción que no se ve afectada por otras vitaminas del metabolismo de un carbono (38). Las cantidades elevadas de cobalamina durante una deficiencia funcional, por su parte, se deben al aumento en la unión de la vitamina B12 a las TC I y TC III (secundario a una elevación de estas), lo que implica una disminución en la TC II, lo que resulta en un suministro reducido de cobalamina a las células (39).
Así mismo, determinar la administración exógena de vitamina B12 requiere una historia clínica completa que incluya el consumo de complejos multivitamínicos, los cuales comúnmente son automedicados y no reportados por el paciente. Adicionalmente, se debe tener en cuenta que la administración parenteral crónica de vitamina B12 en personas con anemia perniciosa induce la formación de autoanticuerpos contra la TC II, lo que disminuirá el aclaramiento de la TC II y aumentará los valores séricos de cobalamina, hallazgo descrito hasta en un 30 % de usuarios de vitamina B12 de forma parenteral (40).
En paralelo, se deben descartar condiciones autoinmunes y el curso de una lesión renal aguda, que lleva a una disminución en la tasa de depuración de las TC, teniendo en cuenta que estas causas no explican valores ≥1355 pg/ml (1000 pmol/L) (41).
Los valores de vitamina B12 podrían servir, además, en el enfoque del paciente con poliglobulia y eosinofilia clonal, para diferenciar causas primarias y secundarias, ya que están elevados de manera sostenida en este primer grupo (24).
De igual forma, se ha postulado como marcador subrogado de integridad del parénquima hepático, en el seguimiento de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En un estudio de pacientes con falla cardiaca, mayores concentraciones de vitamina B12 se relacionaron con hiperbilirrubinemia directa y esta, a su vez, con congestión pasiva de los sinusoides hepáticos en el contexto de un síndrome cardiohepático en curso (42).
En definitiva, si bien la hipervitaminosis B12 se ha relacionado con un gran número de entidades clínicas, desde condiciones inflamatorias crónicas —como lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Still y artritis reumatoide (43,44)—, pasando por trastornos renales y hepáticos agudos (36,45), hasta la presencia de cáncer de mama, colon, páncreas, estómago y enfermedad metastásica al hígado aún estadio preclínico (12,46), además de trastornos mieloproliferativos (policitemia rubra vera) y algunas leucemias agudas (11), la solicitud de estudios complementarios debe partir de un juicio clínico razonable, individualizando cada caso según los hallazgos relevantes en la anamnesis y el examen físico.
Debido a que se pueden presentar elevaciones transitorias de la vitamina B12, se debería evaluar la persistencia de su elevación. Además, para evitar los elevados costos que pueden conllevar los estudios innecesarios, en la figura 2 se propone un algoritmo diagnóstico para el enfoque del paciente con hipervitaminemia B12 en la práctica clínica.
Conclusiones
La vitamina B12 o cobalamina cumple un papel clave como coenzima en la síntesis del ADN y la maduración celular. El organismo humano no es capaz de sintetizarla y debe obtenerla de la dieta. La porción de cobalamina ingerida se une a la HC, de la que se disocia en el duodeno por proteasas pancreáticas; luego, se absorbe en el íleon distal, unida al FI. El complejo B12-FI se une a receptores de las células del íleon por endocitosis. La vitamina B12 pasa al torrente circulatorio unida a las TC, proteínas indispensables para su forma activa.
Es usual para el clínico encontrar pacientes asintomáticos con valores séricos elevados de vitamina B12 (prevalencia del 12 % al 18 %, según registros hospitalarios), por lo que es necesario realizar un abordaje sistemático a partir de los tres fenómenos fisiopatológicos que lo explican. Además, debe alertar al clínico ante su elevación persistente, y más aún en presencia de elementos que sugieran entidades ya mencionadas.
Se propone empezar por descartar un aumento de la ingesta exógena de cobalamina o una deficiencia funcional de esta, valiéndose de elementos clínicos o paraclínicos que así lo sugieran. No solo condiciones hepáticas y hematológicas (entre estos los trastornos mieloproliferativos) son causa de cantidades séricas elevadas de vitamina B12. Al parecer, algunos tumores sólidos modifican su metabolismo tisular y hepático tempranamente, lo que podría orientar hacia una sospecha diagnóstica precoz en el contexto clínico adecuado. Se recomienda controlar los valores de vitamina B12 a las dos o cuatro semanas, como seguimiento a su cinética bioquímica.
Se han venido publicando artículos que proponen la hipervitaminemia B12 como una herramienta bioquímica para predecir la sobrevida en pacientes con cáncer metastásico e, incluso, un seguimiento a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Sin embargo, todavía falta evidencia científica que confirme su utilidad en estos últimos escenarios clínicos, a través de cohortes prospectivas, así como parámetros de laboratorio estandarizados internacionalmente.
La vitamina B12 o cobalamina cumple un papel clave como coenzima en la síntesis del ADN y la maduración celular. El organismo humano no es capaz de sintetizarla y debe obtenerla de la dieta. La porción de cobalamina ingerida se une a la HC, de la que se disocia en el duodeno por proteasas pancreáticas; luego, se absorbe en el íleon distal, unida al FI. El complejo B12-FI se une a receptores de las células del íleon por endocitosis. La vitamina B12 pasa al torrente circulatorio unida a las TC, proteínas indispensables para su forma activa.
