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International Journal of Psychological Research

Print version ISSN 2011-2084

int.j.psychol.res. vol.6 no.spe Medellín Oct. 2013

 

Probables interacciones entre el receptor de oxitocina (OXTR) y genes candidatos asociados a la psicopatía

Potential interactions between oxytocin receptor system (OXTR) and candidate genes associated to psychopathy

Jorge Mauricio Cuartas Ariasa,b,*, Carlos Alberto López Jaramillob

a Facultad de Psicología, Universidad de San Buenaventura Medellín, Colombia.
b Departamento de psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

* Correspondencia. Mauricio Cuartas, Facultad de Psicología, Universidad de San Buenaventura, Medellin, Colombia, Mauricio.cuartas@usbmed.edu.co Tel: (57-4) 514 56 00, etx. 4245.

Recibido: 15-08-2013 -Revisado: 02-09-2013-Aceptado: 10-10-2013


RESUMEN

La psicopatía es el resultado de una compleja interacción de factores biológicos y ambientales, ambos participan en la expresión final del fenotipo y pueden modular la variación en inicio, deterioro y severidad; sin embargo, hasta ahora no se han logrado determinar vías moleculares circunscritas y su interacción con los factores ambientales que modelen su expresión. No obstante, más allá de los avances en la evaluación diagnóstica, hay dificultades en la construcción de un modelo neurobiológico que contribuya a discriminar la conducta antisocial. Por lo tanto, explorar los mecanismos genético-moleculares, bioquímicos y hormonales implicados en las diferentes vías neurofisiológicas moduladas por genes candidatos, podría contribuir significativamente a determinar cómo los hallazgos neurobiológicos impactan las diferencias individuales en la expresión de la psicopatía. Este artículo tiene el propósito de profundizar en aquellos mecanismos neurobiológicos que subyacen a la psicopatía a partir de la expresión y regulación del sistema oxitocinérgico.

Palabras Clave: OXT, OXTR, oxitocina, psicopatía, genes candidatos, endofenotipo.


ABSTRACT

Psychopathy is the result of a complex interaction between biological and environmental factors; both participate in the final expression of the phenotype and can modulate the variation regarding beginning, deterioration, and severity. Nevertheless, up to now it has not been possible to determine the circumscribed molecular track and its interaction with environmental factors that shape its expression. However, beyond the progresses regarding diagnostic evaluation, there are some difficulties in the construction of a neurobiological model that contributes to differentiate the antisocial behavior. That is why exploring the molecular-genetic, biochemical and hormonal mechanisms involved in the different neuro-physiological tracks modulated by candidate genes could contribute to determine significantly how the neurobiological findings impact the individual differences in the expression of psychopathy. This article aims to go in depth into those neurobiological mechanisms underlying psychopathy from the expression and regulation of the oxytocinergic system.

Key Words: OXT, OXTR, Oxytocine, Psychopathy, candidate genes, endophenotype.


1. INTRODUCCIÓN

La oxitocina (OXT) es un neuropéptido con función hormonal y de neurotransmisor inicialmente asociada con la secreción de la leche y la función reproductiva en las mujeres, también cumple una función relevante en el sistema nervioso central siendo, además, más alta su expresión en mujeres que en hombres (H. J. Lee, Macbeth, Pagani, & Young, 2009).

Hasta ahora, diferentes estudios han indicado los efectos de OXT en las conductas prosociales, en especial en la filiación y la empatía (Poulin, Holman, & Buffone, 2012), en la regulación del estrés, la interacción social, la crianza y el sentimiento de confianza hacia los otros (Kumsta & Heinrichs, 2013; Lucas-Thompson & Holman, 2013) y la conducta moral (Pfeiffer, 2013).

Estos hallazgos en torno a la expresión variable de OXT a nivel cerebral podrían configurar una vía neurobiológica para diferenciar los trastornos de la personalidad desde marcadores moleculares putativos que constituyen una red génica y molecular particular.

2. PERSONALIDAD COMO DIMENSIÓN

Cloninger, Rakic y Pezybeckt (1993) definieron la personalidad como una organización dinámica de diferentes sistemas psicobiológicos inscritos en una maduración neurobiológica, interpersonal y afectiva en el sujeto que le favorecía la adaptación en la sociedad. En esta perspectiva, las diferencias individuales se organizan en una matriz dinámica que incorpora la relación consigo mismo, con los demás y con el entorno, sobre el cual subyace un sistema psicofisiológico regulado por los genes y la interacción entre ellos con el ambiente (Aron et al., 2010; Stemmler & Wacker, 2010). Investigaciones recientes han reportado asociación de genes candidatos y trastornos de personalidad, no obstante, las aproximaciones clínicas para determinar una constelación de síntomas, que para efectos de diagnóstico son agrupados en factores para identificar asociaciones genéticas circunscritas, no han resultado consistentes. Actualmente la estrategia se ha dirigido a evaluar diferentes rasgos dimensionales, los cuales pueden ser determinados por varios genes que interactúan de manera aditiva o no (J. M. C. Arias, & C. A. P. Acosta, 2011; M. C. Arias, 2011; Cuartas Arias et al., 2011). Esta alternativa puede resultar una estrategia interesante para abordar la complejidad del comportamiento. Cuando un polimorfismo genético ha sido asociado a una población puede ocurrir que no esté asociado a otro grupo étnico, situación que puede explicar una gran cantidad de descubrimientos genéticos equívocos. Además, la presencia de efectos pleiotrópicos y epistáticos puede contribuir crítica y diferencialmente en las bases moleculares de la personalidad. Hasta ahora algunos métodos para mapear genes en enfermedades complejas como los estudios de asociación genética han resultado ventajosos; si bien, coexiste una gran heterogeneidad clínica para la psicopatología, estos diseños pueden ofrecer mayor robustez estadística cuando se controlan los sesgos de selección de la muestra y los errores experimentales en las frecuencias alélicas y genotípicas para una variante génica particular.

3. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA

Los estudios de asociación se usan para determinar si hay relación epidemiológica entre una o más variantes genéticas y un rasgo a partir de cómo difieren las frecuencias de estas variantes entre un grupo de casos y otro de controles. Sin embargo, desde el punto de vista biológico, la asociación tiene tres interpretaciones diferentes: (i) el polimorfismo tiene un papel causal (asociación directa); (ii) el polimorfismo no es causal, pero está en el desequilibrio de ligamento con la variante causal (asociación indirecta), o (iii) la asociación es producto de la estratificación o mezcla de la población (asociación espuria) (Cordell & Clayton, 2005) .

Los diseños para asociación genética usan diferentes estrategias, entre ellas está el reclutamiento de familias extensas o nucleares, pero este método resulta dificultoso, caro y lento. También están los diseños que incorporan individuos no relacionados, los cuales son mucho más fáciles de reclutar, pero son susceptibles de estratificación poblacional. Al respecto no existen estudios de familias para Personalidad que tengan buena sensibilidad experimental o que hayan sido replicados. Estas variaciones pueden ser en sí mismas funcionales y estar relacionadas a la fisiopatología de la enfermedad, pero en la mayoría de los casos, son utilizadas para el mapeo y ubicación de los verdaderos sitios relevantes. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNPs), es una variación en la secuencia de ADN que afecta a un solo nucleótido (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) del genoma, cada una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP (Muse, 2004). Los SNP candidatosson un test directo de asociación entre una variante putativa funcional y el riesgo de enfermedad. En este caso, se establece un gen candidato de antemano, con base en estudios previos o evidencia experimental biológica (Tenesa & Dunlop, 2006).

4. GEN OXT, RASGOS DE PERSONALIDAD Y TRASTORNOS

El gen OXT, ha sido mapeado en el brazo largo del cromosoma 20 (20p13), el cual codifica para dos proteínas, la oxitocina y la neurofisina I. Ambas son empaquetadas en las vesículas neurosecretoras y transportadas por el axón a las terminales nerviosas de la neurohipófisis. OXT tiene tres exones, dos intrones y actualmente se le ha documentado un solo receptor (OXTR), localizado en el cromosoma 3 (3p25) y que tiene cuatro exones y tres intrones. Recientemente, diferentes estudios para los genes OXT y OXTR han evidenciado asociación en prosocialidad, expresión emocional, diferencias individuales y autismo (Lerer et al., 2008; Tansey et al., 2010; Yrigollen et al., 2008), esquizofrenia (Montag et al., 2013; Teltsh et al., 2011), psicopatía (Dadds, Moul, Cauchi, Dobson-Stone, Hawes, Brennan, Urwin, et al., 2013; Johansson et al., 2012), y, hasta ahora, se ha reportado un genoma completo para dependencia al alcohol en comorbilidad con síndrome depresivo en descendientes euro americanos (Edwards et al., 2012). En la tabla 1 se presentan algunos de los hallazgos más relevantes para 2013 para variantes génicas en OXT y OXTR en trastornos mentales y psicopatología (tabla 1).

5. GEN OXT Y PSICOPATÍA

En lo relacionado a los efectos de las variantes génicas de los genes OXT y OXTR, existen numerosos estudios que sugieren la modelación de respuestas neurocognitivas tales como: memoria episódica y espacial (H. J. Lee, et al., 2009), toma de decisiones (Israel et al., 2009) y monitoreo, (Meyer-Lindenberg, 2008; Sala et al., 2011); en suma, con la asociación de diferentes polimorfismos genéticos para diferentes fenotipos clínicos, las implicaciones del sistema OXT pueden delinear una vía de asociación molecular que permitiría inferir un endofenotipo potencial para patrones psicopatológicos estrechamente relacionados.

Para psicopatología, desde la perspectiva dimensional de la personalidad y usando como modelo los hallazgos observados para psicopatía, varios estudios han permitido asociar diferentes SNPs en el gen OXTR y la expresión diferencial de polimorfismos, en particular el alelo G del rs 1042778 (Dadds, Moul, Cauchi, Dobson-Stone, Hawes, Brennan, & Ebstein, 2013; Dadds, Moul, Cauchi, Dobson-Stone, Hawes, Brennan, Urwin, et al., 2013), el cual puede estar modulando procesos de transcripción y transducción proteica en OXTR. Esta variante alélica en el receptor ha sido reiteradamente asociada con psicopatía y alteraciones en el control de impulsos (Johansson et al., 2012; Malik, Zai, Abu, Nowrouzi, & Beitchman, 2012; Montag, Fiebach, Kirsch, & Reuter, 2011). Los hallazgos sugieren que la presencia de este polimorfismo disminuye la activación de la amígdala y afecta la conectividad con la corteza orbitofrontal y ventromedial, ambas involucradas en el juicio moral y la percepción emocional (Marsh et al., 2008; Marsh et al., 2011). No obstante, para personalidad antisocial se han referido muchos genes candidatos, a septiembre del 2013 en Huge Navigator 2.0 (una base de datos accesible e integrada de Genetic Associations y Human Genome Epidemiology), datos reportados para OXT y OXTR exhiben su participación con un efecto relativamente marginal para los estudios de asociación genética (Yu, Clyne, Khoury, &. Gwinn, 2010), tabla 2. Sin embargo, la participación del gen OXTR exhibe un efecto pleiotrópico que podría sugerir modulación o regulación molecular en la expresión del fenotipo, contribuyendo a evaluar la dimensión clínica en psicopatía.

La vía neurobiológica que nos ayude a inferir la participación del sistema OXT en la modulación de los sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos que intervienen de manera directa en los trastornos de la personalidad, es aún compleja. Por ahora podríamos trazar genes o moléculas de referencias que podrían refinar la red molecular para inferir la expresión de un set de patrones propios de comportamiento agresivo y conducta antisocial. Si bien, para psicopatía es más abundante la literatura en relación con los andrógenos y sus implicaciones en personalidad, resulta interesante revisar el sistema OXT y la relación con la biodisponibilidad de los estrógenos, los cuales han sido previamente asociados con la expresión de conductas agresivas. Hace más de 20 años, Caldwell y colaboradores (1989) determinaron cómo los estrógenos que están fuertemente involucrados en plasticidad y sinaptogénesis, incrementan los niveles de mRNA en el área preóptica lateral, lo cual podría explicar el comportamiento reproductivo y, por tanto, el vínculo social; adicionalmente se han identificado receptores estrogénicos tipo b (ERb) en los núcleos del rafe cuya función es la liberación de serotonina (5-HT) en el cerebro. Además, se ha reportado su contribución con una mayor densidad de receptores de serotonina 2A (5HT2A) (Stahl, 2001), uno de los receptores más asociados a conducta impulsiva; también, los estrógenos pueden disminuir la expresión de la monoaminooxidasa A (MAOA), uno de los genes candidatos con mejor asociación experimental al comportamiento antisocial (Caspi et al., 2002; S. Y. Lee, Chen, Chang, & Lu, 2013; Yu et al., 2010).

Con estos hallazgos, analizar la contribución del sistema OXT y cómo podría influir en la expresión de otros genes candidatos hasta ahora reportados como asociados a la psicopatía, podría ayudar a encontrar un patrón de expresión diferencial que pueda estar modulando el espectro clínico en la psicopatía. Esta afirmación está en resonancia con la teoría de Belsky en la cual afirma que el incremento en la susceptibilidad a desarrollar una psicopatología puede estar asociada a variaciones polimórficas del gen OXTR (Belsky, 1997), esta explicación ha sido enriquecida por los numerosos hallazgos que asocian polimorfismos genéticos con la expresión de patrones sociales que han evolucionado en los humanos en función de favorecer estrategias eficaces de cooperación, prosocialidad, empatía y conducta moral; base constitutiva para discriminar rasgos clínicos asociados a los trastornos mentales y de la personalidad (Cacioppo, Cacioppo, & Boomsma, 2013). Una forma de analizar el gen OXTR y los polimorfismos asociados en este gen para aumentar o disminuir la expresión funcional de la vía serotoninérgica, podría permitir trazar una ruta para profundizar en los hallazgos realizados por Caspi y colaboradores en torno al maltrato infantil, y en los cuales determinó que aquellos individuos que presentaban el genotipo para baja actividad de la enzima MAOA tenían una mayor susceptibilidad de desarrollar psicopatía (los niveles de 5-HT están regulados por la acción de la monoaminooxidasa, MAO) (Caspi, et al., 2002; Malik, et al., 2012).

Adicionalmente, resulta interesante la relación entre el sistema 5-HT y OXT para el comportamiento antisocial y la agresión, varios de los genes candidatos que gobiernan la vía serotoninérgica (SLC6A4, HTR2A, HTR1B, HTR3A, HTR3B, HTR2C), están involucrados en la psicopatía (Yu et al., 2010), y el sistema OXT influye fisiológicamente en la regulación hormonal en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y neurofisiológicamente en la biodisponibilidad de serotonina.

6. OXTR COMO ENDOFENOTIPO POTENCIAL

Los endofenotipos se constituyen como un patrón cuantitativo de desventaja, vulnerabilidad, susceptibilidad o riesgo a presentar un fenotipo en particular que puede contribuir de manera directa a la probabilidad de desarrollar un síndrome o patología particular (J. M. C. Arias, & C. A. P. Acosta, 2011). Inicialmente, el concepto de endofenotipo fue acuñado por los doctores. Irving Gottesman y Todd Gould para explicar la presencia de un fenotipo intermedio o marcador de vulnerabilidad (clínico, bioquímico, neurofisiológico, genético o cognitivo) relativamente estable en la expresión en un patrón psicopatológico especifico (Gottesman & Gould, 2003).

OXTR tiene un papel crucial en la expresión de rasgos críticos, fuertemente asociados a la psicopatía; quizás el más importante en su diagnóstico es la impulsividad, y su correlato patofisiológico se corresponde con los genes candidatos aquí mencionados. La impulsividad implica conductas agresivas, falta de empatía y dificultades afiliativas y de prosocialidad. Actualmente se ha reportado que el OXTR participa en la regulación de receptores en HTR2A, los cuales han sido asociados con cambios en el control de impulsos y el comportamiento agresivo (Zalsman et al., 2011).

Por otro lado, OXTR cumple con los criterios para heredabilidad, estabilidad y replicabilidad que debe tener un endofenotipo, lo cual sugiere que el OXTR puede considerarse como un fenotipo molecular intermedio que gobierna o interacciona de forma relevante en la neurobiología y etiopatogenia de la psicopatía: con OXTR hay evidencia de expresión molecular en este trastorno; aunque los niveles de OXT son variables entre género, establecen un patrón biomolecular relativamente estable modulando, al parecer, la expresión de patrones clínicos más extraños y estrechamente ligados a la psicopatía como la impulsividad. Por ahora, es necesaria mayor investigación.

Aún no hay estudios claros que permitan evaluar si los cambios en OXTR cosegregan con la de este patrón disruptivo. Sin embargo, podríamos inferir que polimorfismos del gen OXTR pueden modular una red bioquímica y genética asociada con dimensiones propias de la psicopatía, en particular en aquellas que se observan con falta de empatía, déficits en el constructo moral y aumento de la impulsividad; además, aunque el efecto de la oxitocina ha sido frecuentemente asociado con las conductas prosociales y altruistas. Otras (como el castigo altruista, ejercido en contextos sociales y anclados a la cooperación humana en la búsqueda de patrones cooperativos) exhiben la expresión de comportamientos agresivos y emociones negativas en competencia social.

En resumen, quizás sea necesario remodelar una red génica en la cual se incorpore la carga funcional del gen OXTR desde sus implicaciones en la arquitectura genética de los sistemas neurales. En la actualidad son pocos los hallazgos que permiten discriminar como un polimorfismo específico en el gen OXTR afecta positiva o negativamente la expresión o interactúa de manera directa en la dinámica molecular de otros genes involucrados en el comportamiento antisocial. Es probable que un mejor acercamiento al impacto del sistema OXT requiera refinar métodos de diagnóstico más dimensionales en psicopatología, analizar vías moleculares putativas que pueden estar modulando la eficiencia transcripcional de los polimorfismos genéticos reportados, e incorporar métodos de biología de sistemas que permitan refinar procesos epistáticos a nivel molecular y que subyacen en expresión diferencial del fenotipo de interés.


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