Toxinas urémicas aromáticas

El origen de las toxinas urémicas es múltiple. Algunas se originan en el metabolismo endógeno, otras en el metabolismo microbiano y otras, finalmente, proceden de una fuente exógena. La mayoría de las toxinas urémicas se originan en el metabolismo endógeno celular del individuo. Sin embargo, cada vez se conoce más la importancia de las toxinas generadas por el metabolismo microbiano intestinal^[3]. También las toxinas procedentes de la dieta tienen un importante papel, como el oxalato y los productos avanzados de la glicoxilación^[4]. Hay que mencionar que las toxinas urémicas se acumulan progresivamente a medida que la función renal decrece.

Los fenoles y los indoles son las toxinas urémias unidas a proteínas más estudiadas. Se reconoce la implicación directa de ambas en la progresión de la insuficiencia renal y del daño vascular. Estas toxinas son metabolitos del catabolismo proteico por bacterias intestinales, el cual muestra un alto incremento en el paciente con ERC.

Diariamente alcanzan el intestino hasta 4 g de nitrógeno en forma de proteínas (50 %) y péptidos (20-30 %). Estas proteínas son degradadas por proteasas y peptidasas a aminoácidos. Parte de estos alcanza el colon, donde es degradada por las bacterias intestinales dando origen a metabolitos potencialmente tóxicos como amonio, aminas, tioles, fenoles e indoles. Estos productos de la putrefacción en colon son eliminados casi totalmente por heces, aunque una parte es absorbida^[5].

Entre los fenoles se deben destacar el p-cresol y el p-cresilsulfato; el ácido fenilacético y el fenol^[6].

-P-Cresol, p-Cresilsulfato, y p-Cresol glucurónido: el p-cresol es un producto del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina por parte de las bacterias anaerobias intestinales. La mayoría del p-cresol es conjugado por la flora en la pared intestinal a p-cresilsulfato y en el hígado a p-cresilglucurónido. La mayoría del p-cresol circula como p-cresilsulfato^[7], molécula que es un potente oxidante. El p-cresol libre (es decir, no unido a proteínas) está relacionado con daño cardiovascular en pacientes no diabéticos y con incremento de mortalidad cardiovascular^[8]. Sin embargo, el método de medida del p-Cresol no distinguió el p-cresol como tal de la forma conjugada como p-cresilsulfato, de cuya toxicidad, además, existe evidencia^[6].

-El fenol procede fundamentalmente de la ingesta directa; del catabolismo de la tirosina y de otros sustratos por las bacterias intestinales; y del consumo de tabaco.

-El ácido fenilacético es el resultado de la degradación de la fenilalanina. Se une en un 30 % de dicho acido a proteínas. Ha sido relacionado con alteración de la inmunoregulación en el paciente urémico, a la vez que participa en el estrés oxidativo^[9] e inhibe la función del osteoblasto contribuyendo en las alteraciones del hueso^[10].

De los indoles debemos destacar el indoxilsulfato y el ácido indolacético^[6]. El indol es una estructura aromática heterocíclica que se encuentra en muchos compuestos orgánicos como el triptófano y sus metabolitos. Las bacterias intestinales, al degradar triptófano, generan indol y ácido indolacético. El indol es posteriormente sulfatado por las enzimas hepáticas a indolsulfato. Hay que mencionar que estos metabolitos aumentan en casos de insuficiencia renal.

-Indoxilsulfato: es el más estudiado de los indoles y es una toxina renal y vascular. En hemodiálisis se asocia a ateroesclerosis^[11], a calcificación vascular y a disfunción endotelial^[12]. También ha sido implicado en la progresión de la enfermedad renal al deteriorar la capacidad antioxidante celular y al ser una molécula proinflamatoria y profibrótica^[13].

-Ácido indolacético: se ha relacionado con progresión de la fibrosis intersticial renal^[14].

Bisfenol A como toxina urémica

Generalidades del BPA

En los últimos años ha despertado gran atención por parte de la comunidad científica el efecto nocivo de un tóxico ambiental, de tipo fenólico, el bisfenol A (BPA). En particular, también ha generado el interés entre la comunidad nefrológica pues se le ha relacionado con alteraciones renales y endocrinas, pero principalmente porque su eliminación es renal y, por lo tanto, los niveles sanguíneos y tisulares de este tóxico se incrementan en el paciente renal.

El BPA es un ingrediente del plástico policarbonato y de las resinas epoxi, a los que añade dureza, claridad y poco peso, mientras resiste bien la temperatura y la electricidad. El BPA fue sintetizado en la década de los treinta como estrógeno sintético^[22]. La aparición del dietilbestrol, en la misma época, desplazó este tipo de investigaciones hasta que se descubrió que el BPA actuaba como estabilizante en la elaboración de policarbonatos plásticos^[23]. Los policarbonatos plásticos se emplean en envases y contenedores de uso común en la industria alimentaria y en el hogar, como botellas de plástico, biberones, lentillas, dispositivos médicos, etc. Las resinas epoxi que contienen BPA se usan como recubrimiento en las latas de comidas y bebida. Sin embargo, debido al posible impacto sobre la salud, el recubrimiento de epoxi fue remplazado en Japón por un filme de poliéster^[24].También se usa el BPA en la síntesis de polisulfonas, en cetonas de poliéter, como antioxidante en algunos plastificantes y como un inhibidor de polimerización en el PVC.

El BPA es un caso especial de toxina urémica dado que su aporte es exógeno, a diferencia de las toxinas normalmente consideradas. Aunque es un compuesto ubicuo, se encuentra principalmente, como se ha mencionado, en botellas de plástico, biberones, lentillas o utensilios médicos (dializadores). Las resinas epoxi que contienen BPA se usan como recubrimiento de latas usadas en alimentación, aunque, según se dijo, existe una tendencia a su sustitución por poliésteres^[24]. Ante lo extendido de su uso, las agencias regulatorias llevan muchos años debatiendo el riesgo potencial del BPA como estrógeno sintético de consumo cotidiano para la salud humana.

El BPA suele ser pasar al torrente circulatorio a través de la vía oral, usualmente acompañando a los productos contenidos en recipientes de plástico que lo incluyen entre sus componentes. Al igual que ocurre con los fenoles de origen intestinal, el BPA se conjuga en el intestino y el hígado con ácido glucurónico y se elimina en su práctica totalidad por medio de la orina^[25].

También puede existir exposición por vía no oral al BPA, por lo que también es considerado un tóxico de origen ambiental. Sin embargo, la continua exposición del público a esta toxina despierta mayor controversia debido a su función como agonista endocrino. Aunque el BPA está catalogado comúnmente como disruptor endocrino, las autoridades europeas y americanas consideran que debido a su rápida eliminación se lo puede considerar un compuesto relativamente seguro a pesar de las evidencias publicadas^[26].

El BPA en la enfermedad renal crónica

Como se mencionó, el BPA en condiciones normales se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. Estudios revelan que la excreción urinaria de BPA puede ser utilizada como biomarcador para la enfermedad renal^[27], pues la excreción urinaria de BPA disminuye con el deterioro de la función renal y estas asociaciones difieren según la edad o el sexo. El estudio también revela que existe una correlación entre la excreción de BPA y filtrado glomerular (FG)^[28-30].

Los estudios publicados sobre BPA y pacientes con ERC observan que hay un aumento de BPA en sangre. Pacientes con una disminución de la función renal presentan un aumento de BPA en suero y en pacientes en hemodiálisis los niveles fueron todavía más altos^[31]. Uno de los argumentos usado por los organismos gubernamentales para considerar seguro el uso de BPA en la población general es la eliminación urinaria casi completa de la molécula conjugada^[32], lo que disminuye los riesgos de la exposición al BPA. Por todo lo anteriormente mencionado, los pacientes con enfermedad renal son objeto especial de estudio ya que son más sensibles a la acumulación de BPA y su toxicidad potencial debido a la pérdida de los mecanismos fisiológicos de excreción de BPA en orina.

Kretier y colegas observaron que a medida que desciende el FG aumentan los niveles séricos de BPA^[33].En nuestro estudio demostramos que los niveles séricos de BPA en pacientes en diálisis sin función renal residual son muy superiores a pacientes control con función renal residual. Esto confirma los estudios previos que observan que la incapacidad para excretar BPA por orina redunda en un aumento de los valores séricos de BPA^[33]. Kanno et al. observaron que en los pacientes en hemodiálisis la concentración de BPA (5,3 ± 0,3 ng/mL) es mayor que en pacientes en diálisis peritoneal (3,8 ± 0,2 ng/mL) y mayor que en personas con función renal normal (2,6 ± 0,1 ng/mL)^[34]. El paciente renal no debería, entonces, estar incluido en la disposición general según la cual el BPA no es tóxico al eliminarse por el riñón, pues tiene alterada esta vía de eliminación. Por tanto, estaría de acuerdo con las recomendaciones cuidar la exposición al BPA de pacientes con ERC^[35]. Sin embargo, como ya hemos comentado, en este grupo estaría un 10 % de la población española, buena parte de la cual desconoce presentar la enfermedad y, por lo tanto, acumula el BPA en sangre y, posiblemente, en tejidos.

Entre los indicios que apuntan a un papel causal del BPA en la enfermedad renal, es necesario considerar que, en adultos sanos, niveles de BPA urinario >1,4 μg/L se asocian con un 23 % mayor de riesgo de microalbuminuria que en adultos y niños con niveles <0,5 μg/L29. Asimismo, se ha relacionado con la existencia de albuminuria de bajo grado en adultos chinos^[36]. Se han identificado posibles mecanismos de nefrotoxicidad mediada por BPA, relacionados con un aumento del estrés oxidativo, inflamación e inducción de la hipertensión arterial^[37,38]. Además, recientemente el BPA sérico ha demostrado ser un predictor de progresión de enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo II^[39], en el sentido de que pacientes con niveles más altos de BPA presentan mayor progresión de su enfermedad renal. Se ha demostrado que el BPA reduce la actividad antioxidante, lo que debe contribuir al estrés oxidativo19, también que el BPA reduce la viabilidad podocitaria37 y que es capaz de producir hipertrofia podocitaria, pues involucra a TFG-β y la ciclina kinasa inhibidor p27kip1, el cual es conocido por su papel en el mecanismo de la hipertrofia de la célula renal^[40-42].

Sin embargo, el acúmulo de esta sustancia en el paciente con un descenso del filtrado glomerular ha motivado el análisis de la misma como posible toxina urémica. Entre los argumentos aducidos por los diferentes organismos oficiales para considerar seguro el uso del BPA en el consumo ordinario está, como se ha mencionado, la eliminación casi completa por orina de la molécula conjugada^[32]. Por ese motivo, los pacientes con daño renal, en los que la eliminación de la molécula se encuentra alterada, deben considerarse una población especialmente sensible al BPA.

A mayor progresión de la enfermedad renal este bucle de retroalimentación aumentaría, en la medida que los pacientes con ERC no son capaces de excretar completamente el BPA en la orina^[43], lo que puede influir en el deterioro de la función renal^[31]. Sin embargo, el National Health and Nutrition Examination Survey 2003-6 (NHANES III), sobre una muestra de 2573 pacientes, observó también descenso de eliminación de BPA con deterioro de la función renal, aunque este caso solo resultó significativo en mujeres^[29]. Por su parte, en el estudio de Krieter se observa una correlación entre el deterioro de la función renal y las concentraciones plasmáticas de BPA^[33].

Bisfenol A en diálisis

El paciente en diálisis es un paciente con especial riesgo en la toxicidad debida al BPA, pues tiene completamente abolida la eliminación renal. Adicionalmente, en los pacientes en hemodiálisis se añade que el BPA, al ser un componente ubicuo, forma parte de la composición del material plástico de algunos dializadores y líneas de uso común, tanto en forma de policarbonato en las carcasas, como en múltiples membranas de diálisis, como es el caso de la polisulfona (PS) o el Polyester-Polymer alloy (PEPA).

En estos dializadores el polímero se halla en constante contacto con la sangre, lo que daría lugar a liberación del mismo hacia el torrente circulatorio. Por esta causa, el incremento de la toxina en el paciente en hemodiálisis no solo es debido a una exposición ambiental, sino posiblemente a la propia técnica empleada en el procedimiento^[44]. Diferentes estudios han descrito que los efluentes de los dializadores compuestos por esos materiales tienen concentraciones elevadas^[31].

H. Shintani et al. analizaron cuatro tipos de dializadores de polisulfona presentes en el mercado, con carcasa de policarbonato o de copolímero de butadieno-poliestireno y con esterilización con vapor de agua o rayos gamma. El BPA aumenta más en dializadores con carcasa de policarbonato, independientemente de la membrana. Los dializadores de polisulfona con carcasa de policarbonato esterilizados con vapor de agua son los que mayor nivel de BPA se detecta en el efluente^[45]. Conclusiones similares han sido encontradas por otros autores^[46].

Estos estudios muestran que la migración de BPA en los dializadores cuando se usa sangre es significativamente mayor que cuando se emplea salino salino. Posiblemente, esta diferencia se debe al efecto de componentes hidrofóbicos presentes en la sangre, como lípidos y lipoproteínas. Así, la concentración de BPA en el efluente de un líquido sobre una membrana de polisulfona es diferente si el flujo sobre ésta es de agua o de suero bobino (eluyéndose 3,78 -141,8 ng vs. 140.7-2090 mg por dializador)^[44].

El flujo también afectaría la cantidad de BPA extraída, debido al tiempo de residencia en el dializador. Por todo ello, aunque resulta muy difícil determinar en estos pacientes si las concentraciones plasmáticas superan las recomendadas, la mayoría de autores recomiendan usar en los pacientes en diálisis dializadores con un aporte inferior de BPA y, además, intentar evitar materiales plásticos ricos en BPA, como botellas.

No existen estudios bien diseñados sobre la implicación de técnicas con gran trasporte convectivo, como la hemodiafiltración. Si bien es una técnica que puede depurar el BPA, no es menos cierto que se usa un líquido de reinfusión que atraviesa membranas con BPA, por lo que se podría estar incrementando su infusión. Será necesario determinar su implicación en estudios prospectivos y cruzados para observar qué ocurre en esta modalidad de tratamiento.

Por el contrario, en DP tan solo existe un estudio acerca de impacto del BPA, encontrándose que su concentración en el líquido de diálisis es muy inferior al nivel permitido. Aunque solo lo estudian en 4 pacientes, solo parece aumentar las concentraciones de BPA en un paciente. Por ello, los autores concluyen que el BPA no parece depurarse ni incrementar con la DP^[47].

Las evidencias recientemente halladas llevaron a que el Comité científico de la Unión Europea (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) emitiese, a principios de 2015, un informe titulado "Final opinion on The safety of the use of bisphenol A in medical devices" en el que concluyen que existe un riesgo de efectos adversos derivados del BPA cuando está disponible por vía sistémica mediante rutas de exposición no oral, especialmente para neonatos en unidades de cuidados intensivos, niños sometidos a procedimientos médicos prolongados o pacientes en diálisis^[48].

A pesar de esta certidumbre, prácticamente no existen estudios prospectivos a largo plazo que relacionen el efecto de la hemodiálisis con la presencia de BPA y sus posibles efectos. En 2013, Krieter et al estudiaron el efecto de la hemodiálisis en un periodo de 4 semanas, concluyendo que las diferencias entre las membranas con bisfenol (polisulfona) y sin bisfenol (polinefrona) no eran significativas33. Sin embargo, el hecho de que las carcasas de todos los dializadores empleados contuvieran BPA y el corto tiempo considerado por el estudio podrían explicar estos resultados.

Nuestro grupo, por su parte, utilizó un diseño prospectivo y cruzado, intercambiando dializadores con BPA (polisulfona) y sin BPA (polinefrona) durante 3 meses cada uno. Los niveles promedio de BPA aumentaron después de una sola sesión utilizando dializadores con polisulfona, mientras que no variaron en aquellos dializados con polinefrona. También el uso crónico de dializadores con membrana de polisulfona provocó un incremento de los niveles séricos de BPA, que no se observa en polinefrona^[49].Los niveles promedio de BPA aumentaron después de una sola sesión utilizando dializadores con polisulfona, mientras que no variaron en aquellos dializados con polinefrona. También el uso crónico de dializadores con membrana de polisulfona provocó un incremento de los niveles séricos de BPA que no se observa en polinefrona.

La determinación de BPA en células circulantes dio lugar a resultados semejantes y, en el periodo estudiado con dializadores con polisulfona, dio lugar a un aumento, mientras que en el caso de la polinefrona disminuyeron los niveles de BPA en un periodo de tiempo de 3 meses. Este incremento fue asociado tanto a un aumento de los niveles de radicales libres intracelulares y marcadores inflamatorios circulantes (IL-6, TNF-α, proteína C reactiva) en los pacientes, como en ensayos in vitro utilizando células circulantes, en los que se observó que las membranas de polisulfona liberan bisfenol al medio y esto da lugar a un aumento de producción de citoquinas en linfocitos en cultivo.

Este es el primer estudio prospectivo realizado con el fin de evaluar el impacto de los dializadores libres de BPA, por lo que se requieren estudios prospectivos para evaluar si los incrementos observados de BPA y sus efectos en aumento del estrés oxidativo o inflamatorio se asocian a un peor pronóstico clínico en estos pacientes.

En suma, el bisfenol A es un estrógeno sintético que se encuentra formando parte de plásticos de uso cotidiano y material de hemodiálisis, como algunas membranas. Se elimina por el riñón, por lo que se acumula en el enfermo renal. Su molécula es similar a otras toxinas urémicas con anillo aromático, como el pCresol, muy estudiadas por tener un papel significativo en la morbimortalidad del paciente renal. El metabolismo y relación con inflamación y oxidación son muy similares entre ambas. Aunque quedan preguntas pendientes, como conocer la concentración tisular de BPA en el paciente en hemodiálisis, existen evidencias para evitar dentro de lo posible el bisfenol A en estos pacientes. El informe de expertos de la Unión Europea, plasmado en el informe del SCENIHR, defiende esta postura^[48,50]. Consideramos, por lo tanto, que el bisfenol A debe de ser considerado una toxina urémica de origen exógeno.