Descripción del caso

Paciente masculino de 49 años, con antecedente de NIgA, quien presenta cuadro de 4 semanas de rinorrea y tos seca, seguido de náuseas, sabor metálico y astenia. Refiere orina espumosa, sin hematuria macroscópica, edemas ni otro síntoma. Como antecendentes adicionales, cursa con dislipidemia mixta, hipotiroidismo y obesidad grado 1. La NIgA fue diagnosticada hace 12 años y su última valoración por nefrología fue un año atrás, encontrándose con creatinina sérica de 1,48 mg/dL, tasa de filtración glomerular (CKD-EPI) en 55,4 mL/min/1,73m², proteinuria 250 mg/día. Recibía enalapril y atorvastatina, sin inmunosupresores.

En la valoración, se encuentra hipertenso (155/90 mmHg), sin edemas ni otro hallazgo relevante. Los paraclínicos documentan creatinina en 4,77 mg/dL, hematuria, proteinuria nefrótica e hipoalbuminemia (tabla 1). Se considera lesión renal aguda KDIGO 3, asociada probablemente a infección respiratoria alta, con comportamiento sugestivo de glomerulonefritis rápidamente progresiva. Se hospitaliza y se inicia metilprednisolona 500 mg/día por 3 días.

Tabla1 Laboratorios del paciente 

Los estudios documentan anticuerpos antinucleares (ANA), anti-DNA negativos, C3 y C4 normal y serologías para hepatitis B, C, VIH y sífilis negativas (tabla 2). Se encontraban aún pendientes resultados de ANCA y ENA. Teniendo en cuenta el deterioro de la función renal y la sospecha de glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), se inicia manejo con ciclofosfamida endovenosa (1 gr/m¹). Se practicó biopsia renal cuyo reporte preliminar confirmaba la presencia de semilunas. La creatinina desciende lentamente hasta 2,76 mg/dL (figura 1). Se da salida hospitalaria y se continúa manejo con esteroide oral en espera de resultados pendientes.

Tabla 2 Perfil inmunológico e infeccioso 

ANA anticuerpos antinucleares, ENA anticuerpos extractables del núcleo, ANCA anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo, IFI Inmunofluorescencia indirecta, p-ANCA patrón perinuclear, c-ANCA patrón citoplasmático, ELISA Método de inmunoadsorción ligado a enzimas, MPO mieloperoxidasa, PR3 proteinasa 3, VIH virus de la inmunodeficiencia humana

Figura 1 Evolución de la creatinina sérica en el tiempo y eventos claves durante el seguimiento del paciente. 

Cuatro días después asiste a consulta con elevación de la creatinina a 4,01 mg/dL y con p-ANCAS positivos, confirmados con ELISA (Mieloperoxidasa, MPO 11,6) (tabla 2). Se realiza biopsia renal, que documenta 6 glomérulos a la microscopía de luz, con proliferación endocapilar leve (polimorfonucleares), proliferación extracapilar celular en más de la mitad de los glomérulos, células inflamatorias (linfocitos y plasmocitos) en el intersticio y atrofia tubular leve. No se evidencian cambios mesangiales ni vasculares (figura 2). No fue posible evaluar inmunofluorescencia por falta de material, pero se realiza inmunohistoquímica que confirma depósitos de IgA en el mesangio (figura 3). No se dispone de microscopía electrónica. Se considera que el paciente cursa con GNRP asociada a ANCAS, sin manifestaciones sistémicas extrarrenales de vasculitis.

Figura 2 Imagen de biopsia renal microscopía de luz 

Figura 3 Imagen de biopsia renal, inmunohistoquímica. 

Teniendo en cuenta los hallazgos histológicos y el deterioro renal, a pesar de haber recibido una dosis de ciclofosfamida, se decide continuar con citostático, esteroide e iniciar plasmaféresis. Se realizan 7 sesiones de plasmaféresis, presentando descenso de la creatinina hasta 2,74 mg/dL y resultando en egreso hospitalario (figura 1).

El paciente cambia su país de residencia y por lo tanto de médico tratante. Se recibe información por parte del paciente acerca de la continuidad de ciclofosfamida y esteroide. Al mes del alta hospitalaria, se realiza exámene.0. que documentan estabilidad de la función renal, pero persistencia de hipoalbuminemia, proteinuria y hematuria (creatinina 2,39 mg/dL, BUN 36 mg/dL, albúmina 2,9 gr/dL y uroanálisis con 3+ de proteínas y hematuria).

Revisión de la literatura

La NIgA es la glomerulonefritis primaria más frecuente, caracterizada por depósito mesangial de IgA . La velocidad de progresión de la enfermedad es variable, sin embargo, a 25 años de seguimiento, el 30-50% de los pacientes progresa a enfermedad renal crónica estadio 5 (ERC5).² Se ha reportado una progresión rápida en menos del 10 % de pacientes, encontrando hallazgos histológicos sugestivos de vasculitis, como semilunas, necrosis fibrinoide y lesión arteriolar, en algunos de ellos³.

La coexistencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) y NIgA es rara, reportándose entre el 0,2 y 2 % de los casos⁴. Los ANCA, principalmente ANCA-mieloperoxidasa (MPO), se han documentado tanto en pacientes con NIgA con hallazgos histológicos de glomerulonefritis rápidamente progresiva, como en pacientes sin estos hallazgos^3-5. El tamizaje de ANCA en pacientes con vasculitis pauci-inmune generalmente se limita al estudio de inmunoglobulina G; sin embargo, se ha encontrado ANCA de clase IgA en ciertas condiciones, como púrpura de Henoch-Shonlein, NIgA, entre otros^6,7. También se ha reportado la presencia de ANCA IgA en NIgA crescéntica (NIgAc) y en glomerulonefritis crescéntica (GNc) pauci-inmune^8-10. Aunque se ha evaluado el comportamiento clínico de los pacientes con NIgA y ANCA, aún no es claro el rol patogénico de estos, ya que podría tratarse de la hiperactividad de células productoras de anticuerpos u otra enfermedad concomitante³. Es aún menos claro si la presencia de ANCA IgG o IgA tiene algún efecto diferencial.

Se han publicado varios reportes y series de caso de pacientes con NIgA y ANCA positivos^11-16. Bantis y colaboradores evalúan el comportamiento de 8 pacientes con NIgA crescéntica y ANCA positivos y los comparan con 26 pacientes que presentan más de 10 % de glomérulos con semilunas, pero con ANCA negativos. Todos los pacientes con ANCA cursaron clínicamente como glomerulonefritis rápidamente progresiva, alcanzando mayor nivel de creatinina en los primeros tres meses que los pacientes sin ANCA (2,2-4,2 mg/dL vs. 1,9-2,5 mg/ dL). Histológicamente, la positividad para ANCAS se relacionó con mayor porcentaje de glomérulos crescénticos (54 % vs. 18 %)¹⁵.

Yang y colaboradores realizan un estudio retrospectivo, donde evalúan las características clínicas e histológicas de 20 pacientes con NIgA y ANCA y se comparan con 40 pacientes con NIgA-ANCA negativos y con otros 40 con vasculitis sistémica asociada a ANCA¹⁶. Los pacientes con NIgA-ANCA positivo, al igual que los de vasculitis ANCA, eran mayores (entre 50-60 años) y presentaban con mayor frecuencia síntomas generales y compromiso pulmonar que el grupo de NIgA-ANCA negativo. No se encontraron diferencias en el porcentaje de glomérulos con semilunas, pero sí mayor porcentaje de necrosis fibrinoide en NIgA-ANCA positivo y vasculitis ANCA. Nueve de 20 pacientes con NIgA-ANCA cursaban con NIgAc (semilunas en >50 % de glomérulos). Se compararon los pacientes con GNc en los tres grupos, encontrando edad similar en NIgAc con y sin ANCAS, pero mayor edad comparados con GNc-ANCA (54-59 vs. 40 años, p=0,001). Los síntomas sistémicos y el compromiso pulmonar fueron más frecuentes en NIgAc-ANCA que NIgAc-ANCA negativo. No se encontraron diferencias en la tasa de filtración glomerular (TFG) en los tres grupos. Se suspendió la diálisis en 75 % de pacientes (3/4) con NIgAc-ANCA, comparado con 9,1 % (1/11) con NIgAc-ANCA negativo (p=0,03), y se evidenció menor progresión a ERC5 a los 6 meses en NIgAc-ANCA. Sin embargo, no se documentaron diferencias en este último desenlace al final del seguimiento (p=0,11) ¹⁶. Este estudio concluye que la presentación de pacientes con NIgA-ANCA mezcla características de la NIgA y de vasculitis ANCA y tiene un curso clínico e histológico más agresivo que los pacientes con NIgA-ANCA negativos. Hay que analizar con cautela los desenlaces de suspensión de diálisis y progresión a ERC5, ya que en este estudio los pacientes ANCA negativo recibieron tratamiento inmunosupresor con menor frecuencia y tenían mayor proporción de glomérulos escleróticos en las biopsias, lo cual puede afectar la interpretación de los resultados.

A pesar de que la aparición de NIgAc es rara, su curso agresivo justifica conocer los factores que predicen pronóstico renal. Jicheng Lv y colaboradores evalúan los desenlaces a largo plazo de una cohorte de 113 pacientes con NIgAc (ANCA negativos) y construyen un modelo de predicción de recuperación renal. La creatinina sérica promedio, en el momento de la biopsia, era 4,3 +/- 3,4 mg/dL. La sobrevida renal, a 1,3 y 5 años después de la biopsia, fue de 57,4 %, 45, 8% y 30,4 %, respectivamente. El análisis multivariado documenta que la creatinina sérica inicial es el único factor independiente asociado a ERC5 (HR 1,32; 95 % IC, 1,1-1,57; p=0,002), sin encontrar efecto del porcentaje de glomérulos crescénticos. El riesgo de ERC5, un año después de la biopsia, aumenta rápidamente con creatinina de 2,7 mg/dL, y es del 90 % con creatinina de 6,8 mg/dL (sensibilidad 98,5 %, especificidad 64,6 %). Con este último, la posibilidad de recuperación renal es aún más baja, incluso con tratamiento inmunosupresor agresivo¹⁷.

No existen estudios aleatorizados que permitan conocer cuál es el tratamiento ideal para la NIgAc, sino casos y series reportados en la literatura, donde se extrapola el tratamiento de las otras GNc y vasculitis pauci-inmune, como el uso de esteroides y ciclofosfamida, con resultados variables^4,16-18. De hecho, las guías KDIGO de 2011 sugieren no tratar pacientes con NIgA con corticoesteroides combinados con ciclofosfamida o azatioprina, a menos que cursen con NIgAc y deterioro rápido de la función renal (recomendación 2D)¹⁹. La plasmaféresis ha sido usada en pacientes con NIgAc. Los autores que realizan el estudio, referenciado previamente, del modelo de predicción de recuperación renal¹⁷, instauran en su práctica clínica la plasmaféresis en pacientes con NIgAc con creatinina mayor a 6,8 mg/dL (punto de no retorno documentado en su análisis inicial), con requerimiento de diálisis o deterioro persistente de función renal a pesar de recibir esteroides u otros inmunosupresores. Publican los resultados de 12 pacientes con plasmaféresis, comparados con un grupo control escogido por análisis de propensión. Durante el seguimiento (promedio de 15 meses), el 50 % de pacientes con plasmaféresis queda libre de diálisis comparado con 0 % del grupo control20. Adicionalmente, se documentó disminución de inmunocomplejos IgA-IgG circulantes y de productos de activación del complemento²⁰.

También vale la pena nombrar la asociación que existe entre NIgA y la activación del complemento, ya que se han encontrado mutaciones y polimorfismos de genes que codifican el factor H y las proteínas relacionadas con el factor H en este grupo de pacientes³. El depósito de C3 y C4, en las biopsias renales de NIgA, sugiere la activación de la vía alternativa y de las lectinas. Desde el punto de vista clínico, el depósito de C4d en el mesangio y C3d en células peritubulares se ha asociado a formas agresivas de la enfermedad^21,22. Ya se han evaluado bloqueadores del complemento en pacientes con nefritis lúpica y vasculitis ANCA e incluso se reportó el uso de eculizumab en un paciente NIgA refractaria a esteroide, ciclofosfamida y plasmaféresis^23-25. Seguramente, hasta que se realicen estudios prospectivos y aleatorizados que permitan evaluar la efectividad de este tipo de tratamientos en pacientes con NIgAc, seguirán considerandose los esteroides, otros inmunosupresores y la plasmaféresis como algunas opciones terapéuticas en este grupo de alto riesgo.