Introducción
Hasta el 15 % de los pacientes hospitalizados desarrollan daño renal agudo (DRA) y su incidencia aumenta hasta el 40-60 % en pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos (UCI)1). La mitad de los casos se relacionan con sepsis2; se incrementan los días de estancia hospitalaria, la tasa de mortalidad y la utilización de recursos3-6. La fisiopatología de la DRA inducido por sepsis incluye: hipotensión sistémica7, presencia de choque8 y episodios de bacteremia por agentes gram-negativos, los cuales condicionan nefrotoxicidad9. A pesar de los recientes avances en la comprensión de la fisiopatología de DRA, la tasa de mortalidad permanece elevada, principalmente debido a la falta de opciones terapéuticas efectivas y su detección oportuna. Por tal motivo, es imperativo encontrar biomarcadores que pudieran identificar al paciente con riesgo de desarrollar DRA, permitiendo así intervenir oportunamente y mejorar su pronóstico10.
La procalcitonina (PCT), es un péptido de 116 aminoácidos que puede elevarse en diferente orden de magnitud en la sepsis. Los niveles de PCT >1 ng/mL se asocian con infecciones bacterianas con sepsis o choque séptico11,12, y no se acumulan en presencia de falla renal13, ya que su eliminación se realiza por otras vías14-17.
En el presente estudio investigamos el desempeño de PCT como predictor de DRA y sus complicaciones, en pacientes con sepsis.
Métodos
Estudio prospectivo, observacional, transversal con temporalidad definida, de enero a diciembre de 2014. El objetivo fue determinar la utilidad de la PCT como biomarcador predictor del desarrollo de DRA en pacientes con sepsis.
El diagnóstico de sepsis se estableció según la Surviving Sepsis Campaign 201218 y el de DRA se definió por el valor de creatinina sérica de acuerdo a KDIGO 201219. Se determinó el PCT en suero dentro de las primeras 24 h de hospitalización, mediante el método por inmunofluoresencia (B·R·A·H·M·S PCT™ sensitive KRYPTOR™, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Se realizó toma de creatinina sérica cada 24 horas durante su estancia hospitalaria.
Se obtuvieron cartas de consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación del Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de sepsis al ingreso hospitalario y que tuvieran una medición de PCT dentro de las primeras 24 horas. Se excluyeron pacientes con ERC previa (creatinina sérica basal ≥1,5 mg/dL), edad <18 años, pacientes que no hubieran completado el seguimiento y aquellos con diálisis previa.
Se realizó un análisis descriptivo. Las comparaciones entre grupos se hicieron mediante la prueba Chi2 y T de Student, según fueran apropiadas, así como la correlación de Pearson y una regresión logística binaria, incluyendo las variables pertinentes. Se determinó una curva característica operativa del receptor (ROC) para el valor sérico de PCT, determinado al momento del ingreso hospitalario, así como su área bajo la curva (AUC), el error estándarAUC y la sensibilidad y especificidad de los valores de PCT incluidos en la curva. El punto de corte de PCT para predecir DRA se obtuvo de la curva ROC, de acuerdo al principio de maximizar el índice de Youden (sensibilidad + especificidad - 1). El valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN), la razón de probabilidad positiva (LR+) y negativa (LR-) también fueron calculados con el programa estadístico electrónico SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EU).
Resultados
De enero a diciembre del 2014 ingresaron 377 pacientes con sepsis; se excluyeron 256 por no contar con PCT en las primeras 24 horas del ingreso y 49 por cumplir con criterios de exclusión, lo que dio un reclutamiento final de 72 pacientes (figura 1). Treinta y cinco (48,6 %) casos fueron individuos del género masculino, con una edad promedio de 51 años (rango de 18 a 79). Los sitios de infección (sospecha o confirmación) fueron el pulmón en 36 (50,0 %) casos, 15 (20,8 %) en el tracto urinario, 8 (11,1 %) el tracto gastrointestinal, 4 (5,6 %) el sistema nervioso central, 2 (2,8 %) en tejidos blandos y 1 (1,4 %) de origen cardiaco; en 6 (8,3 %) casos se detectaron dos o más sitios de infección. La distribución del espectro de sepsis fue de 44 (61,1 %) casos con sepsis, 11 (15,3 %) con sepsis severa, 14 (19,4 %) con choque séptico y 3 (4,2 %) con hipotensión inducida por sepsis (tabla 1). El valor de PCT fue positivo (> 0, 5 ng/mL), en 54 (75 %) de los casos. Cuarenta y dos (58,3 %) pacientes desarrollaron DRA; 19 (26,4 %) estadio 1, 12 (16,7 %) estadio 2 y 11 (15,3 %), estadio 3. Los niveles de PCT en el grupo con DRA fueron significativamente más elevados que en el grupo sin DRA (p=0,004) (tabla 2).
La DRA se presentó en 18 (41 %) pacientes con sepsis; en 3 (100 %) con hipotensión inducida por sepsis, 13 (93 %) con choque séptico y 8 (73 %) con sepsis severa. Treinta y siete casos (88,1 %) presentaron un valor de PCT ≥0,5 ng/mL). Los rangos de PCT se distribuyeron de la siguiente manera: <0,5 ng/mL) en 5 (11,9 %), ≥0,5 - 2 ng/mL en 8 (21,6 %), 2,1 - 10 ng/mL en 13 (35,1 %) y PCT>10 ng/mL en 14 (37,8 %).
En el análisis de regresión logística binaria ajustado a edad, género, subtipo de sepsis, sitio de infección, nivel de leucocitos, creatinina sérica y la presencia de PCT positiva al ingreso hospitalario, se observó una relación directa entre el nivel de creatinina al ingreso (OR 37,551, IC 95 % 3,175 - 444,171, p = 0.004,) el diagnóstico de choque séptico (OR 16,593, IC 95% 1,753 - 157,090, p = 0.014,) PCT positiva al ingreso (OR 5,994 IC 95 % 1,505 - 23,873, p = 0.011), con el desarrollo de DRA (tabla 3). Los estadios KDIGO de DRA no fueron significativamente diferentes de acuerdo a los subtipos de sepsis y tampoco se observó una diferencia significativa entre los niveles de PCT y la severidad del DRA por KDIGO.
Para determinar el desempeño de PCT como biomarcador predictor de DRA, se construyó una curva ROC (figura 2), la cual presentó un AUC de 0,75 (IC 95 % 0,639 - 0,862, p <0,0001), estableciendo que el punto de corte de PCT 2,565 ng/mL tuvo el mejor desempeño, con una sensibilidad de 61,9 %, una especificidad de 80 %, un VPP de 44,52 %, VPN de 56,18 %, LR+ de 0,80 y un LR- de 0,77.
Finalmente, se evaluó la mortalidad y los requerimientos de TSR de acuerdo a los niveles de PCT. Siete (16,7 %) pacientes con DRA fallecieron, en tanto que no se observó ninguna defunción en aquellos sin DRA (OR 1,2; IC 95 % [1,048 - 1,374] p <0,05). No se observó una relación significativa entre el valor de PCT positivo y defunción (p = 0,1) y requerimiento de TSR (p = 0,1).
Discusión
En este estudio unicéntrico, prospectivo, observacional y analítico, se demostró que al ingreso hospitalario con el espectro de sepsis, la PCT puede predecir el desarrollo de DRA. La PTC es una prohormona de la calcitonina cuyo valor se puede incrementar hasta mil veces durante el periodo de sepsis. La magnitud de su incremento se correlaciona con la severidad y la evolución de la infección20.
La PCT ha demostrado ser un preciso biomarcador de infección y sepsis11, además manifiesta un gradiente de gravedad, es decir, a mayores niveles de PCT mayor la severidad de la infección12.
Se ha demostrado en estudios experimentales el posible efecto dañino de PCT sobre el parénquima renal. Araujo, et al., demostraron el efecto tóxico directo de la PCT sobre células mesangiales cultivadas. La infusión de PCT indujo disrupción del citoesqueleto de actina, reduciendo la viabilidad de las células mesangiales hasta en 36 % e indujo significativamente mayor apoptosis cuando se comparó con controles17. Estos resultados pudieran explicar el efecto de PCT tóxico directo sobre el riñón.
El desempeño de algunos reactantes de fase aguda y la incidencia de DRA fue evaluada en una cohorte prospectiva de 1.316 pacientes con sospecha o infección comprobada. Un valor de PCT de 1,575 ng/mL mostró ser predictivo de DRA, con un AUC 0,823 superior a los otros reactantes de fase aguda21. Es posible que el valor reportado de PCT sea diferente al encontrado en nuestro estudio (2,56 ng/mL) debido al mayor número de pacientes.
Sin embargo, se ha sugerido que los niveles elevados de PCT en DRA pudieran deberse a una eliminación disminuida de esta por vía renal. Nakamura, et al., evaluaron el desempeño de los niveles de PCT en el diagnóstico de sepsis en pacientes con y sin falla renal, encontrando una correlación negativa entre los niveles de PCT y la función renal22 y sugiriendo que el riñón pudiera ser uno de los órganos responsables de la eliminación de PCT. Sin embargo, esto no ha sido confirmado por otros. Aunque el peso molecular de la PCT es 13,600 Da, y por la tanto ultrafiltrable, no parece acumularse en la falla renal14,13.
Se han estudiado otros biomarcadores de DRA, como la interleukina urinaria-18 (IL18), la proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático urinario (L-FABP), la lipocalina asociada con la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y el cociente de la multiplicación de [TIMP-2]•[IGFBP7], con resultados controversiales. En el meta análisis, la IL-18 urinaria y la L-FABP tienen un desempeño moderado como predictor de DRA, con un AUC de 0,7023 y AUC 0,7224, respectivamente. También un meta análisis realizado para determinar el desempeño de NGAL como predictor de DRA en sepsis, el AUC fue de 0,86 y 0,90 del NGAL plasmático y urinario respectivamente25.
El único biomarcador aceptado por FDA y el más preciso predictor de DRA, es el cociente de la multiplicación de proteínas de arresto celular tubular, el inhibidor de tejidos de la metaloproteinasa 2 (TIMP-2) y la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP-7); [TIMP 2]•[IGFBP7], el cual ha mostrado uno de los mejores desempeños predictores, con un AUC 0.87 cuando el cociente es > 226.
Sin embargo, el alto costo y la limitada disponibilidad de estos biomarcadores han restringido su uso generalizado en países en desarrollo. La PCT por su accesibilidad y bajo costo podría ser una buena opción como predictor de DRA en pacientes con sepsis en estos países. El hecho de que PCT se eleva en otras patologías asociadas a DRA, como la nefropatía por contraste27 y en pancreatitis aguda28, sugiere que pudiera utilizarse como marcador de DRA en ellas.
Nuestro análisis presenta varias limitaciones que deben tomarse en cuenta al interpretar los resultados. Primero, el número de participantes es pequeño; segundo, la naturaleza retrospectiva pudiera haber omitido datos importantes para su análisis que no fueron capturados; tercera, para el diagnóstico de DRA utilizamos solamente los valores creatinina sérica, lo cual puede subestimar la verdadera incidencia de la patología; cuarta, no comparamos el desempeño de la PCT con otro biomarcador de DRA. Por último, el diseño unicéntrico limita su validación externa.