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Revista Colombiana de Nefrología

On-line version ISSN 2500-5006

Rev. colom. nefrol. vol.7 no.1 Bogotá Jan./June 2020  Epub Dec 12, 2020

https://doi.org/10.22265/acnef.7.1.375 

Consenso

Recomendaciones para el uso de la hormona de crecimiento humana recombinante en pacientes pediátricos de talla baja en Colombia

Recommendations for treatment with recombinant human growth hormone in pediatric patients in Colombia

Estefanía Pinzón Serrano1  2  * 

Vladimir González López1 

Martin Toro-Ramos1  3  4  3  5 

Jesús Argente Oliver5  6 

Liliana Barrero Garzón7 

Fredy Mendivelso Duarte7  8 

Nancy Yomayusa González7  8 

Camila Céspedes Salazar1  9  10  11 

Oscar Escobar1  12 

Paola Duran Ventura1  11  13  14  15 

Angélica González Patiño1,  4  16 

Sandra Roa Rodríguez1  17  18 

Juan Llano Linares1  19  20 

Juan López Rivera8  21 

Johana Correa Saldarriaga4  22 

Jennyfer Monroy Espejo1  4  23 

Ana VelásquezRodríguez1  8  24 

Natalia Mejía Gaviria2  25 

Claudia Heredia Ramírez1  26  27 

Adriana Lema Izquierdo1  13 

María Urueña Zuccardi1  27  28 

Nayive Gil Ochoa1  20 

Carolina Rojas Barrera1  29 

Diana Bareño Campos1  8  24 

Mónica Fernández Hernández1  13 

Liliana Mejía Zapata1  30  31 

Catalina Forero Ronderos1  2  9  10  11 

Paola Pedraza Flechas1  14  25  32 

Audrey Matallana Rhoades1  33  34 

Mario Angulo Mosquera1  31 

María Suarez Cárdenas1 

Alvaro Arango Villa1  35  36 

Marcela Fama Pereira37  38  39 

Samantha Muñoz Osorio37 

Martha Páez Espitia37 

Ángelo López Miranda17 

Johanna Vargas Rodríguez8  40 

Diego Ruíz Amaya40 

Luis Laverde Gaona7  1 

Giovana Manrique Torres7 

Andrea Castro Tobón17 

Dora Romero Acosta17 

Ana Castillo Gutiérrez7 

Olga Gómez Gómez7 

Eduardo Low Padilla7 

Juan Acevedo Peña7 

1 Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica, Bogotá D.C., Colombia.

2 Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia.

3 IPS Universitaria Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

4 EPS Sura, Medellín, Colombia.

5 Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España.

6 Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España.

7 Instituto Global de Excelencia Clínica Keralty, Bogotá D.C., Colombia.

8 Fundación Universitaria Sanitas, Bogotá D.C., Colombia.

9 Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá D.C., Colombia.

10 Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia.

11 Endociencias SAS, Bogotá D.C., Colombia.

12 University of Pittsburgh, Pittsburgh, Estados Unidos.

13 Fundación Cardioinfantil-Instituto de Cardiología, Bogotá D.C., Colombia.

14 Universidad del Rosario, Bogotá D.C., Colombia.

15 Universidad de la Sabana, Bogotá D.C., Colombia.

16 Hospital Infantil Concejo de Medellín, Medellín, Colombia.

17 EPS Sanitas, Bogotá D.C., Colombia.

18 Clínica del Country, Bogotá D.C., Colombia.

19 Universidad El Bosque, Bogotá D.C., Colombia.

20 Laboratorio de Investigación Hormonal - LIH, Bogotá D.C., Colombia.

21 Laboratorio de Citogenética, Clínica Colsanitas, Bogotá D.C., Colombia.

22 Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

23 Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.

24 Colsanitas, Bogotá, Colombia.

25 Universidad de los Andes, Bogotá D.C., Colombia.

26 Hospital Militar Central, Bogotá D.C., Colombia.

27 Sanidad de la Policía Nacional, Bogotá D.C., Colombia.

28 Asociación Colombiana de Diabetes, Bogotá D.C., Colombia.

29 Fundación Hospital De La Misericordia, Bogotá D.C., Colombia.

30 Fundación Clínica Infantil Club Noel, Santiago de Cali, Colombia.

31 Fundación Valle del Lili, Santiago de Cali, Colombia.

32 Instituto Roosevelt, Bogotá D.C., Colombia.

33 Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E, Santiago de Cali, Colombia.

34 Universidad del Valle, Departamento de Pediatría, Santiago de Cali, Colombia.

35 Clínica las Américas, Medellín, Colombia.

36 Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.

37 Sociedad Colombiana de Pediatría, Bogotá D.C., Colombia.

38 E.S.E. Hospital Departamental Universitario del Quindío San Juan de Dios, Armenia, Quindío.

39 Universidad del Quindío, Armenia, Colombia.

40 Laboratorio Clínico, Clínica Colsanitas, Bogotá D.C., Colombia.


Resumen

En Colombia, actualmente no existen parámetros claros para el diagnóstico de pacientes con talla baja, ni sobre el tratamiento de esta población con hormona de crecimiento recombinante humana (somatropina), lo cual se ve favorecido por la diversidad de programas de formación de profesionales en endocrinología pediátrica. En respuesta a esta problemática se realizó el primer acuerdo colombiano de expertos en talla baja liderado por la Asociación Colegio Colombiana de Endocrinología Pediátrica (ACCEP); este trabajo contó con la participación y el aval de expertos clínicos de importantes instituciones de salud públicas y privadas del país, además de expertos metodológicos del instituto Keralty, quienes garantizaron la estandarización del uso de la somatropina.

Después de realizar una minuciosa revisión de la literatura, se propone la unificación de definiciones, un algoritmo diagnóstico, los parámetros de referencia de las pruebas bioquímicas y dinámicas, una descripción de las consideraciones de uso de la somatropina para el tratamiento de las patologías con aprobación por la entidad regulatoria de medicamentos y alimentos en Colombia y, por último, un formato de consentimiento informado y de ficha técnica del medicamento.

Palabras clave: estatura; trastornos del crecimiento; hormona de crecimiento humana; técnicas de diagnóstico endocrinológico; enfermedades del sistema endocrino; pediatría

Abstract

In Colombia there are no guidelines for diagnosis and management of patients with short stature and for the use of recombinant human growth hormone, mainly caused by the diversity of training centers in pediatric endocrinology. In response to this situation, the Asociación Colegio Colombiana de Endocrinología Pediátrica leds the first colombian short stature expert committee in order to standardize the use of human recombinant growth hormone. This work had the participation and endorsement of a consortium of clinical experts representing the Sociedad Colombiana de Pediatría, Secretaría Distrital de Salud de Bogotá- Subred Integrada de Servicios de Salud Suroccidente, Fundación Universitaria Sanitas, Universidad de los Andes and some public and private health institutions in the country, in addition to the participation of methodological experts from the Instituto Global de Excelencia Clínica Keralty. By reviewing the literature and with the best available evidence, we proposed to unify definitions, a diagnostic algorithm, biochemical and dynamic tests with their reference parameters, a description of the considerations about growth hormone use among the indications approved by regulatory agency for medications and food in Colombia and finally a proposal for an informed consent and a medication fact sheet available for parents and patients.

Keywords: Body height; growth disorders; human growth hormone; endocrine diagnostic techniques; endocrine system diseases; pediatrics

Introducción

La talla baja (TB) en la edad pediátrica puede ser signo de un trastorno subyacente que requiere diagnóstico y tratamiento adecuados1,2; Su prevalencia oscila entre 2,23% y 5,12%, con diferencias importantes entre nivel de desarrollo socioeconómico, países y regiones urbanas y rurales3,4.

En Colombia, la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional de 20155 indica una prevalencia de retraso en talla o en el crecimiento del 10,8% en menores de 5 años, de 7,4% en niños entre 5 y 12 años y de 9,7% en niños entre 13 y 17 años6. Aunque las causas nutricionales de la TB en niños no suponen un tratamiento hormonal, dadas las condiciones socioeconómicas o de pertenencia étnica y la inequidad que existe en diferentes regiones del país, es importante tener en cuenta estas causas en el abordaje diagnóstico.

La mayoría de casos de niños con TB corresponden a variantes de la normalidad, estimando que solo cerca del 20% de los casos corresponde a niños con TB patológica7-9. Por tanto, el reto es identificar este último grupo de pacientes para facilitar las decisiones sobre la necesidad de pruebas diagnósticas específicas e indicaciones de tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (somatropina).

Dentro de las causas de TB patológica se encuentran los trastornos endocrinos, que corresponden al 5-10% de todos los casos. El más frecuente de estos trastornos es el déficit de hormona de crecimiento (DHC), que afecta principalmente a los hombres con una relación 4:1 y tiene una prevalencia que puede ir de 1 caso por cada 3.480 niños, hasta 1 caso por cada 30.000 niños9-11. En Colombia no se conocen datos específicos de frecuencia del DHC12.

La terapia con somatropina es el tratamiento aprobado para una serie de afecciones relacionadas con el crecimiento, siendo la más común el DHC. Otras indicaciones de este tratamiento difieren según los países y las formulaciones disponibles de la hormona2,13. En Colombia su uso está aprobado para DHC, síndrome de Turner (ST), recién nacido pequeño para la edad gestacional (PEG) sin recuperación del crecimiento o sin reatrapaje, síndrome de Prader-Willi (SPW) y enfermedad renal crónica (ERC) en menores de 18 años, siendo esta última condición la única incluida en el plan de beneficios en salud (Anexo 1)14,15.

Al igual que la Agencia Europea de Medicamentos16, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), como entidad regulatoria en Colombia, aún no ha autorizado el uso de la somatropina para pacientes con diagnóstico de Talla Baja Idiopática (TBI). Tampoco se cuenta con aprobación para condiciones que sí están autorizadas en otros países como la deficiencia del gen que contiene homeobox de baja estatura (SHOX)2,13, ni para el manejo de TB familiar o el aumento de masa muscular en deportistas de alto rendimiento o para condiciones estéticas; en estos últimos casos no hay certeza de que los beneficios superen los riesgos a largo plazo17-19.

De acuerdo con los registros del Sistema de Información de Precios de Medicamentos de Colombia20, en el año 2014 el valor promedio del microgramo de somatropina fue de 24,83 pesos y, según análisis del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud, el costo promedio anual de tratamiento por paciente para ese mismo año fue de 11.269.325 pesos, lo que equivale a 2.800 dólares a abril de 202021. Lo anterior supone un alto impacto en el uso de los recursos del sistema de salud y una gran responsabilidad de la comunidad médica y científica para la prescripción adecuada de este tratamiento.

Es de mencionar que las corrientes internacionales de endocrinología pediátrica, las cuales tienen una sana heterogeneidad, influencian la práctica médica en el territorio colombiano, por lo que se han hecho esfuerzos para poner en práctica estos lineamientos en el contexto del país, como por ejemplo la iniciativa de la Universidad de Antioquia de formalizar en 2007 el primer postgrado nacional en esta especialidad. No obstante, existen barreras para el acceso de los pacientes a consulta con endocrinos pediatras y/o a la toma de laboratorios especializados y de pruebas dinámicas en algunas zonas del país.

En cuanto a la interpretación de los resultados de las pruebas bioquímicas, es necesario indicar que existe incertidumbre en torno a los valores de referencia (en especial en las solicitadas para determinar DHC), falsas expectativas de los pacientes y familiares e incluso repercusiones médico legales, lo que convierte el abordaje de un paciente con TB y el requerimiento de un tratamiento hormonal en un problema complejo. Estas y otras consideraciones fueron tenidas en cuenta en un análisis de situación con representantes de sociedades científicas, Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica (ACCEP), Sociedad Colombiana de Pediatría (SCP)-, entes del estado -Secretaría Distrital de Salud de Bogotá), universidades -Fundación Universitaria Sanitas y Universidad de los Andes- y expertos clínicos de algunas instituciones de salud públicas y privadas del país -Hospital Infantil Concejo de Medellín, IPS Universitaria, Hospital Pablo Tobón Uribe, Hospital Militar Central y Fundación Santa Fe de Bogotá- para la identificación y priorización de los escenarios de mayor incertidumbre que fueron abordados en esta publicación.

Este trabajo tuvo como objetivo presentar los principios fundamentales de buena práctica clínica para el uso de somatropina en pacientes pediátricos. En este sentido, se presentan las recomendaciones más adecuadas establecidas a partir de la mejor evidencia disponible con el fin de que se facilite su implementación en el contexto clínico, social y de reglamentación de la práctica médica en Colombia.

Metodología

Se llevó a cabo un estudio en el que se integró la mejor evidencia disponible con el propósito de informar cada uno de los problemas relacionados con el uso de somatropina en pacientes pediátricos. En una primera fase, el líder del estudio realizó un análisis DOFA (debilidades, oportunidades, fortalezas y amenazas) para identificar y priorizar los escenarios de mayor incertidumbre. En la siguiente fase, que duró cerca de tres meses, cada escenario fue abordado en múltiples sesiones de trabajo (virtuales y presenciales) por un equipo base conformado por cinco personas (tres endocrinólogos pediatras y dos médicos epidemiólogos). Cuando la naturaleza del problema lo permitía, se formulaban preguntas bajo la estructura PICO (población, intervención, comparación, desenlace (outcome) para orientar la búsqueda de literatura relevante. En los otros casos, y cuando no fue posible identificar estudios primarios o secundarios, se formularon preguntas orientadoras para rescatar documentos en texto completo de agencias gubernamentales, ministerios de salud, sociedades científicas, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y sitios recopiladores y desarrolladores de guías de práctica clínica (GPC).

De manera preliminar se definieron 27 preguntas de interés clínico que fueron discutidas en una sesión presencial con 25 miembros de la ACEP y tres de la SCP, quienes aprobaron la inclusión de 22 preguntas mediante votación electrónica anónima de una sola ronda. Se consideró acuerdo o desacuerdo si los resultados eran >70% y acuerdo parcial <70%. Del total de preguntas se descartaron cuatro y se sugirió la revisión y el replanteamiento de tres. Al final se formuló y aprobó la inclusión de una pregunta nueva en la misma sesión y una pregunta adicional incluida durante la fase de revisión virtual, para un total de 22 preguntas clínicas.

A partir de la búsqueda de evidencia y la definición de las preguntas se revisaron documentos en texto completo, extrayendo e interpretando los resultados y conclusiones más relevantes, y se analizaron con el equipo base de expertos teniendo en cuenta su grado de aplicabilidad en el contexto colombiano. No se aplicó ningún método estadístico para el análisis de datos en esta investigación. Posteriormente se formularon las recomendaciones, respaldadas en la evidencia consultada, que fueron analizadas por expertos clínicos en pediatría, endocrinología pediátrica, genética y laboratorio clínico en una ronda virtual de revisión. Luego de ajustar el documento se requirió una segunda ronda virtual para la aprobación del contenido del documento con las recomendaciones finales.

Búsqueda de información

La búsqueda de GPC se realizó en los siguientes sitios recopiladores y desarrolladores de este tipo de documentos: Ministerio de Salud y Protección Social (MSPS) de Colombia, Guía Salud España, Guidelines International Network, CPG Infobase Canadá, National Institute for Health and Care Excellence, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, New Zealand Guidelines Group, Ministerio de Salud de Chile, Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México, Organización Mundial de la Salud (OMS) y Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica; para esta búsqueda se utilizaron los términos growth, short stature, turner, prader, small for gestational age, chronic kidney disease and clinical practice guideline, en inglés o español según el sitio de búsqueda.

También se consultó la base de datos médica Ovid MEDLINE y el portal Google para ampliar la búsqueda de GPC sobre SPW y ERC utilizando los términos prader willi, chronic kidney disease, growth hormone y guidelines.

En total, se identificaron 149 artículos de los cuales se seleccionaron cinco22-26 por cumplir los criterios de selección (GPC basadas en evidencia, dirigidas a población menor de 18 años y publicadas en los últimos 10 años en inglés o español).

Se consultaron cinco agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia, Red de Evaluación de Tecnología en Salud de las Américas, Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del Sistema Nacional de Salud, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health y National Institute for Health Research) utilizando los términos growth hormone o somatropin y sus equivalentes en español, y se identificaron 41 documentos, de los cuales se seleccionaron seis12,13,27-30 por cumplir los criterios de selección (ser una evaluación de tecnología en salud dirigida a población menor de 18 años, haber sido publicada en los últimos 10 años en inglés o español y que no haber sido referenciada en una evaluación de tecnología en salud más reciente).

Posteriormente se realizó una revisión no sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed y Cochrane para ampliar la información sobre pruebas diagnósticas bioquímicas, pruebas genéticas y manejo farmacológico en pacientes de TB con enfermedades y condiciones de salud específicas: ST, SPW, ERC y PEG; en esta búsqueda se utilizaron los términos growth, child, turner syndrome, prader willi syndrome, chronic kidney disease, mineral and bone disorder, small for gestational age, growth hormone, somatropin, pharmacological tests, stimulation tests, provocative testing, sin límite de fecha en artículos en inglés y en español. Los criterios de inclusión fueron: estudios en menores de 18 años sobre patologías aprobadas en Colombia para tratamiento con somatropina.

Las búsquedas se realizaron entre abril y septiembre de 2019 y los desenlaces analizados con mayor interés correspondían a métodos diagnósticos, tratamiento, seguridad, eficacia, eventos adversos, desenlaces en crecimiento y composición corporal, talla final alcanzada y otros desenlaces relacionados con el uso de somatropina.

Resultados

A continuación, se presentan las recomendaciones derivadas para cada una de las 22 preguntas priorizadas por los expertos.

Pregunta 1. ¿Cuál es la definición de TB propuesta para Colombia?

La TB se define como la talla por debajo de -2 desviaciones estándar (DE) o del percentil 2,3 para la edad cronológica y el sexo de un paciente determinado, e idealmente del mismo grupo étnico o racial31-34. También corresponde a la talla que, aun estando entre ±2 DE para la población general, se sitúa por debajo del carril de crecimiento correspondiente a la talla genética.

La literatura ha definido la TB a partir de la talla medio parental cuando el paciente se encuentran entre 1 y 1,8 DE por debajo de la misma32,34. Al no haber unidad de criterio auxológico en las publicaciones, la recomendación para población colombiana es considerar TB para talla medio parental cuando el paciente crece a -1DE ±5 cm de la misma. La talla baja grave sería la que se encuentre por debajo de -3DE31,35.

Pregunta 2. ¿Cuál es la clasificación de TB propuesta para Colombia?

Dadas las características de la población colombiana y considerando las múltiples clasificaciones disponibles para TB, se presenta la propuesta de clasificación expuesta en el Anexo 2, la cual integra conceptos de la versión de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica36, la sugerida en Argente, España37,38 y la propuesta por Allen & Cuttler39.

Pregunta 3. ¿Qué criterios generan alta sospecha para considerar que un paciente con TB requiera tratamiento con somatropina?:

Existen patologías cuyo desenlace auxológico es la TB, pero no todas son susceptibles de tratamiento con somatropina, por lo tanto se considera que las siguientes características ameritan ampliar los estudios para así poder establecer un posible tratamiento farmacológico en este tipo de pacientes7,40-42:

  • Tener TB de acuerdo con la definición propuesta en estas recomendaciones.

  • Presentar retraso patológico en la edad ósea43.

  • Evidenciar alteración en la velocidad de crecimiento (VdC) con respecto al carril percentil de talla (usualmente de -1 DE) para edad y sexo documentada en períodos de mínimo 6 meses y por un tiempo acumulado de 2 a 3 años, o en general, cuando la VdC se ha deteriorado de forma significativa, incluso antes de situarse a -2.5 DE33.

  • Contar con datos en la historia clínica compatibles con las indicaciones de uso de somatropina (pruebas dinámicas sugestivas de DHC, cariotipo compatible con ST, antecedente de nacido PEG, obesidad mórbida acompañada de déficit cognitivo, características fenotípicas patognomónicas y ERC).

  • Haber descartado la presencia de otras causas de TB (genética, nutricional, orgánica, metabólica o psicogénica) no susceptibles de tratamiento con somatropina.

Pregunta 4. ¿Cuáles son los criterios para remitir de pediatría a endocrinología pediátrica a un paciente que presenta TB?

El médico pediatra deberá remitir el paciente al endocrinólogo pediatra cuando:

  • Se documente una VdC por debajo del percentil 25 (o -1 DE) en quien no se detecte una causa específica de la TB22.

  • Se esté frente a un paciente con antecedente de nacido PEG que no presenta recuperación de la talla a los dos años y en quien no se detecta causa específica22,44.

  • El paciente presenta TB con peso alto para la talla en rango de sobrepeso u obesidad y se sospecha hipotiroidismo, exceso de glucocorticoides o DHC22.

  • Se detecte discordancia entre la edad cronológica y la madurez sexual según estadíos de Tanner22.

  • Se detecte edad ósea retrasada y se sospeche de hipotiroidismo en niños con TB posnatal22.

  • Se sospeche o identifique alguna de las siguientes patologías: DHC; disfunción en la secreción de somatropina secundaria a radioterapia; ERC en tratamiento conservador, en diálisis o hemodiálisis; pre y postrasplante renal; ST; dismorfismo o TB desproporcionada, y sospecha de anomalía cromosómica22.

No se considera una buena práctica clínica la remisión a endocrinología pediátrica de pacientes que crecen por su carril genético, que su talla blanco está incluida en la referencia poblacional y además cuentan con una buena VdC.

Pregunta 5. ¿Cuáles son los puntos de corte de las pruebas de estimulación para hormona de crecimiento?

La literatura refiere diferentes puntos de corte de hormona de crecimiento que varían de acuerdo a la población estudiada, así como en el caso de pacientes con diagnóstico de obesidad y sobrepeso45, y de acuerdo a la metodología utilizada en el laboratorio46-52. En Colombia no se cuenta con información para definir o establecer estos puntos de corte, por lo que en la Tabla 1 se presentan algunos estudios que informan valores para la determinación de niveles adecuados de hormona de crecimiento en plasma que difieren según el tipo de prueba de estimulación utilizada y la estandarización de las pruebas a nivel local.

Tabla 1 Puntos de corte de la hormona de crecimiento publicados en algunos estudios. 

RIA: radioinmunoensayo; IQL: inmunoquimioluminiscencia.

Fuente: Elaboración propia.

Pregunta 6. ¿Cuál es la utilidad de la determinación del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en niños con TB?

La determinación de IGF-1 es una ayuda diagnóstica y un criterio de seguimiento, ya que los valores bajos sugieren DHC y la elevación de los mismos durante el tratamiento con hormona de crecimiento permite evaluar la respuesta53. Sin embargo, para niños entre 3 y 8 años se recomienda ser cauto con la solicitud de dicho examen y la interpretación de los resultados, pues los valores considerados como normales pueden superponerse entre pacientes con y sin DHC53,54.

En pacientes que se encuentren en tratamiento con somatropina se sugiere monitorizar los niveles de IGF-1 dos veces al año y vigilar de manera especial a los pacientes con determinaciones elevadas. Asimismo, diversos autores recomiendan titular la dosis de esta hormona con base en los valores de IGF-123,25,55.

Pregunta 7. ¿Qué valores de referencia de IGF-1 se sugiere utilizar en Colombia?

En Colombia no existen valores de referencia de IGF-1 y estos están ligados a la plataforma (equipo) y la técnica de procesamiento, por lo que los resultados pueden variar entre cada laboratorio. En la literatura existen diferentes valores de referencia que pueden ser consultados por los endocrinólogos pediatras56-59, pero dado el panorama nacional es importante que los profesionales conozcan la plataforma de procesamiento en la que se realizó la prueba con el fin de correlacionar los resultados con la información disponible.

Algunos autores sugieren que los valores de IGF-1 varían dependiendo la edad, el género y el estado de desarrollo puberal, por lo que existen tablas que muestran valores de referencia de acuerdo a la etapa de desarrollo puberal de Tanner58,60. De igual forma, los resultados también pueden analizarse de acuerdo a la DE (puntuación z) de la población referencia de cada prueba y cuyos valores están distribuidos entre +2 DE (percentil 97,5) y -2 DE (percentil 2,5).

Pregunta 8. ¿Qué pruebas de estimulación de somatropina se deben solicitar cuando se sospecha DHC?

Se sugiere que las pruebas dinámicas con estímulo químico para diagnóstico de DHC las solicite el endocrinólogo pediatra como estudio de última línea para confirmar dicho diagnóstico, lo anterior teniendo en cuenta que los resultados no son un criterio único para definir el tratamiento farmacológico y que se requieren dos pruebas dinámicas con estímulos diferentes para confirmar DHC siguiendo protocolos de laboratorio estandarizados25,52.

La realización de pruebas dinámicas implica el cumplimiento de requisitos técnicos, de infraestructura y de procesos estandarizados, pues supone la administración de medicamentos con riesgo potencial para la seguridad del paciente; en este sentido, se hace necesaria la vigilancia médica en un centro de servicio con capacidad de atención inicial de posibles efectos adversos, y de hospitalización ante casos de difícil manejo.

Con base en lo anterior, en Colombia se considera una buena práctica clínica el solicitar las pruebas dinámicas disponibles en los laboratorios autorizados en el país con los estímulos de clonidina, insulina, glucagón y levodopa8,33,52,61-69.

Pregunta 9. ¿Cuáles son las indicaciones de uso de impregnación con testosterona o estrógenos?

Es deber del clínico tomar la decisión de formular impregnación con esteroides sexuales antes de las pruebas funcionales solicitadas ante la sospecha de DHC en niños pre-púberes >11 años y en niñas pre-púberes >10 años para prevenir el tratamiento innecesario con somatropina en niños con retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo.

Independientemente del sexo, se recomienda indicar 2 mg de β-estradiol (1 mg para peso corporal <20 kg) por vía oral durante las dos noches anteriores a la prueba. Los varones pueden prepararse con testosterona intramuscular (50-100 mg de una formulación de depósito administrada una semana antes de la prueba)25.

Dado que la disponibilidad de esteroides sexuales no es constante en algunos países para la realización de la impregnación, se sugiere individualizar la decisión de realizar las pruebas dinámicas en esta forma.

Pregunta 10. ¿En qué población y con qué frecuencia está indicada la determinación de edad ósea?

Es necesario determinar la edad ósea a través de una radiografía anteroposterior de mano y muñeca izquierda (carpograma) en niños >3 años en quienes se haya documentado alteración de la VdC43,46,70,71; esta prueba no es recomendable en <2 años, en quienes la evaluación de la edad ósea es menos confiable. De igual forma se recomienda tener especial cuidado en niños con obesidad, en quienes la edad ósea es típicamente avanzada54. No hay certeza sobre en qué momento se debe repetir o hacer seguimiento radiológico, pero se recomienda evaluar el beneficio de su realización dados los niveles de exposición a radiación ionizante a los que se puede ver sometido un niño en el caso de repetir de forma indiscriminada el estudio.

En general, se sugiere considerar la toma anual de un carpograma en pacientes que se encuentran en tratamiento con somatropina; en condiciones específicas como el desarrollo puberal podrá tomarse a intervalos menores de acuerdo al criterio del médico tratante.

Pregunta 11. ¿Cuál es la dosis de somatropina según las indicaciones aprobadas en Colombia?

En la Tabla 2 se relacionan las dosis de somatropina de acuerdo a las indicaciones aprobadas hasta el momento en Colombia. La literatura sugiere titular la dosis con base en los valores de IGF-123,25,55.

Tabla 2 Dosis de hormona de crecimiento de acuerdo a las indicaciones aprobadas en Colombia. 

* 1 mg de somatropina corresponde a 3UI de somatropina.

** Bakker et al. 73 sugieren 1 mg/m2/día de somatropina como dosis para pacientes con síndrome de Prader-Willi.

Fuente: Elaboración propia.

Pregunta 12. ¿Cuáles son las moléculas y especificaciones técnicas de la somatropina de mayor uso en Colombia?

En Colombia existen varias moléculas de somatropina con registro INVIMA, pero las más frecuentemente utilizadas se listan en el Anexo 1, junto con sus especificaciones técnicas.

Pregunta 13. ¿Qué curvas de crecimiento se sugiere utilizar para el seguimiento de niños con TB en Colombia?

Se sugiere seguir las recomendaciones de la GPC de crecimiento y desarrollo del MSPS de Colombia74, en donde se hacen dos principales recomendaciones:

  • Emplear el indicador talla para la edad por debajo de -2 DE para su edad y sexo en los patrones de referencia de crecimiento de la OMS para clasificar en TB para la edad (retraso en talla) a niños entre los 0 y 5 años de edad74.

  • Emplear el indicador talla para la edad por debajo de -2 DE para su edad y sexo en las curvas colombianas de crecimiento para clasificar en TB para la edad (retraso en talla) a niños entre los 5 y 10 años de edad74.

Para el diagnóstico clínico y el seguimiento de pacientes con TB se propone comparar los parámetros auxológicos (talla, peso, índice de masa corporal y perímetro cefálico) con los generados a partir de población colombiana de 0 a 20 años de edad y publicados por Durán et al.75 en el 2015, pues la dinámica de crecimiento y la talla final de penden principalmente de la carga genética y tienen en cuenta el efecto sustancial de los factores ambientales propios de cada población.

En cuanto a la VdC, se debe considerar que mientras se generan curvas locales se deben utilizar los patrones de referencia del estudio de Kelly et al.16 publicados en el 2014, los cuales demostraron superioridad estadística respecto a los planteados por Tanner & Whitehouse77, que fueron desarrollados con la técnica estadística de centralización que puede sobredimensionar la VdC y tuvieron un evidente sesgo de selección de la población para el desarrollo de los mismos. El estudio de Kelly et al.76, realizado con el método matemático Lambda-Mu-Sigma (LMS) para el ajuste de datos antropométricos, incluyó además población latina y contempló los perfiles de maduración lenta, promedio y rápida.

Pregunta 14. ¿Qué códigos de la 10.a edición de la Clasificación internacional de enfermedades (CIE-10) se deben utilizar en Colombia para el registro unificado de las condiciones de salud relacionadas con TB en niños?

Para el registro unificado de las condiciones de salud relacionadas con TB en niños se sugiere utilizar los códigos CIE-10 que se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3 Principales códigos CIE-10 relacionados con talla baja en niños. 

Fuente: Elaboración propia.

Se sugiere usar el código E230: hipopituitarismo en los pacientes en quienes se ha confirmado deficiencia de hormona de crecimiento. El código R629 se usará en el paciente con talla baja en estudio etiológico.

Pregunta 15. ¿Cuáles son los criterios de suspensión o retiro de la somatropina?

La decisión de interrumpir el tratamiento con somatropina debe tomarse en conjunto con el paciente y/o los cuidadores cuando se demuestre el cierre epifisiario26; cuando el paciente se encuentra en rango genético de talla blanco y su VdC sea <2 cm de crecimiento total en un año13, y cuando haya problemas insuperables de adherencia al tratamiento13. También se debe interrumpir en pacientes con edad ósea >16 años cuando sean niños y >15 cuando sean niñas.

Haber llegado a una estatura dentro del rango de la talla familiar calculada según la fórmula de Tanner78,79 también se debe considerar como un evento para interrumpir el tratamiento. En pacientes con ERC e hiperparatiroidismo secundario severo persistente (Hormona paratiroidea [PTH]> 500 pg/ml) la somatropina se debe suspender, pero se puede restablecer cuando los niveles vuelvan al rango objetivo deseado de PTH26. Esta suspensión también debe darse cuando aparezca cualquier evento adverso serio (necrosis avascular de la cabeza del fémur o epifisiólisis de la cabeza femoral)26 y/o reportado en la ficha técnica del medicamento (Ver Anexo 1). Por último, si el paciente, a pesar de un control nutricional y metabólico óptimo, no responde adecuadamente al tratamiento este debe aplazarse26,80.

Pregunta 16. ¿En Colombia se sugiere el uso de un Consentimiento Informado para iniciar tratamiento con somatropina?

Se sugiere que el consentimiento informado forme parte de la historia clínica del paciente como documento que evidencie el proceso de participación en la toma de decisiones informadas por parte del paciente y sus cuidadores, tanto para aceptar como para rechazar el inicio del tratamiento (Anexos 3 y 4).

Pregunta 17. ¿Cuáles son las consideraciones relacionadas con el uso de somatropina en pacientes con y sin DHC?

De acuerdo con la GPC de Grimberg et al.25, se proponen las siguientes consideraciones respecto al uso se somatropina en pacientes con y sin DHC:

  • El diagnóstico de DHC no requiere pruebas de provocación cuando se cumplen las siguientes tres condiciones: criterios auxológicos, algún defecto hipotálamo-hipofisiario (malformación, neoplasia o irradiación) y deficiencia de al menos una hormona hipofisaria adicional25.

  • El DHC debido a hipopituitarismo congénito no requiere pruebas de provocación de somatropina en un recién nacido con hipoglucemia que no alcanza una concentración sérica de esta hormona por encima de 5 µg/L y tiene una deficiencia de al menos una hormona pituitaria adicional y/o la tríada clásica de imagen (hipófisis posterior ectópica e hipoplasia hipofisaria con tallo anormal)25.

  • Dado el número sustancial de niños sanos con crecimiento normal y pruebas por debajo de los límites aceptados, se requiere una respuesta inadecuada a dos pruebas de provocación con estímulos diferentes para el diagnóstico de DHC25.

  • Dadas las grandes discrepancias entre los ensayos de somatropina, se recomienda que las instituciones soliciten que los laboratorios proporcionen ensayos armonizados de esta hormona utilizando el estándar (IRP IS 98/574, isoforma de 22k rhGH) según lo recomendado por las declaraciones de consenso de 2006 y 2011 y los estándares de conmutabilidad publicados25,81.

  • No es útil solicitar hormona de crecimiento basal para confirmar el diagnóstico de DHC en un entorno clínico25, por lo que para este fin se usan pruebas dinámicas.

  • En Colombia no es necesario practicar pruebas dinámicas para otras indicaciones aprobadas de uso de somatropina (diferentes a DHC), toda vez que se documentan con los estudios respectivos para cada diagnóstico (ST, SPW, ERC, PEG)23,24,26,82.

  • Es recomendable realizar una resonancia magnética nuclear con contraste de silla turca y región suprasellar una vez confirmado el diagnóstico de DHC y antes de iniciar tratamiento con somatropina34, así como evaluar las demás hormonas pituitarias.

  • Se deben reevaluar los ejes suprarrenal y tiroideo después del inicio de la terapia con somatropina en pacientes cuyo DHC se asocie con posibles deficiencias de hormonas hipofisarias múltiples (panhipopituitarismo)25.

  • Algunas condiciones tienen un riesgo intrínseco incrementado de malignidad (neurofibromatosis-1, síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Noonan y anemia de Diamond-Blackfan), por lo que no se recomienda la prescripción de somatropina en estos pacientes25.

Pregunta 18. ¿Cuáles son las consideraciones relacionadas con el uso de somatropina en pacientes con ST?

De acuerdo con la GPC de Gravholt et al.23 se proponen las siguientes consideraciones:

  • Se recomienda realizar cariotipo a toda niña que haya llegado por TB sin causa aparente a consulta supraespecializada (endocrinología pediátrica o genética)23.

  • En mujeres con ST se debe iniciar el tratamiento con somatropina en forma temprana (alrededor de los 4 a 6 años de edad), cuando se evidencia disminución en la VdC por debajo del percentil 50 y sostenida en esa forma durante 6 meses; en ausencia de otra causa tratable de déficit del crecimiento; cuando existe alta probabilidad de TB por padres con baja estatura o TB adulta predicha, y cuando la paciente se encuentra en una edad poblacional de pubertad al momento del diagnóstico de ST23.

  • El tratamiento con somatropina se debe monitorizar en mujeres con ST midiendo la estatura cada 4-6 meses durante el primer año de tratamiento y cada 6 meses a partir de entonces23.

  • La seguridad de la terapia con somatropina debe ser vigilada midiendo la IGF-1 al menos una vez al año; si los valores están por encima de +3 DE de la media de la edad se justifica una disminución de la dosis de la hormona, pero para valores de entre +2 DE y +3 DE, el juicio clínico debe guiar la selección de la dosis23.

  • Se debe hacer una tamización para hipotiroidismo en el momento del diagnóstico y luego anualmente con mediciones de T4 libre y TSH a partir de la primera infancia y durante toda la vida23.

  • Es necesario solicitar medición anual de HbA1c de por vida con o sin glicemia en ayunas23.

  • Se recomienda realizar evaluación clínica para escoliosis cada 6 meses durante la terapia con somatropina hasta que se complete el crecimiento; si la evaluación se hace de otra forma, debe ser anual23.

  • Se sugiere no agregar de forma rutinaria suplementos de estrógenos de muy baja dosis en pacientes prepúberes para promover el crecimiento23 y que la inducción puberal con estrógenos entre los 11 y los 12 años de edad ósea sea un efecto mimético del estirón puberal23.

Pregunta 19. ¿Cuáles son las consideraciones relacionadas con el uso de somatropina en pacientes con SPW?

De acuerdo con la GPC de Deal et al.24 se proponen las siguientes consideraciones:

  • Los pacientes con SPW deben tener un diagnóstico confirmado genéticamente y una evaluación clínica multidisciplinaria antes de iniciar el tratamiento con somatropina. Si este se inicia, se deberá continuar mientras los beneficios superen los riesgos24.

  • En niños con SPW no se requiere prueba de estimulación de somatropina como parte del proceso de toma de decisiones terapéuticas24.

  • Los criterios de exclusión para el inicio del tratamiento con somatropina en pacientes con SPW son obesidad mórbida, diabetes no controlada, apnea obstructiva grave del sueño no tratada, cáncer activo y psicosis activa24.

  • La escoliosis no es una contraindicación absoluta, pero sí relativa para el tratamiento con somatropina en pacientes con SPW. Por tanto, debe llevarse un seguimiento estricto ya que la enfermedad puede empeorar durante el tratamiento24.

  • El tratamiento con somatropina debe realizarse en el contexto de las intervenciones dietéticas, medioambientales y de estilo de vida adecuadas para el cuidado de todos los pacientes con SPW24.

  • El deterioro cognitivo no debe ser una barrera para el tratamiento con somatropina en pacientes con SPW24.

  • Los niveles de IGF-1 en pacientes con SPW en tratamiento con somatropina pueden mantenerse dentro del límite superior del rango normal (máximo +2DE)24, esto teniendo en cuenta que los niveles de IGF-1 inmunorreac-tiva no representan los niveles de IGF-1 bioactiva en niños con SPW tratados con la hormona. Por lo tanto, niveles elevados no son indicación de sobredosis73.

  • Los pacientes con SPW que reciben somatropina deben tener un cuidadoso seguimiento para detectar posibles efectos adversos del tratamiento cada 3 a 6 meses24.

Pregunta 20. ¿Cuáles son las consideraciones relacionadas con el uso de somatropina en pacientes con ERC?

  • Los pacientes con ERC y tratamiento con somatropina deben ser evaluados de forma interdisciplinaria por nefrología y endocrinología pediátrica, pues si bien el nefrólogo pediatra podría iniciar el tratamiento en pacientes adecuadamente seleccionados, el endocrinólogo pediatra debe ser el encargado del mismo, idealmente desde el inicio, y el responsable del seguimiento.

Por otro lado, de acuerdo con el consenso de Drube et al.26 y con recomendaciones de un grupo de expertos locales, basadas en evidencia científica (datos por publicar)se proponen las siguientes consideraciones:

  • Para el inicio del tratamiento con somatropina se deberá tener en cuenta edad, evaluación del estado puberal según la escala de Tanner, fondo de ojo, etiología de la enfermedad renal, trastornos sistémicos, estadio de la ERC, adecuación de la diálisis (para pacientes en diálisis), tiempo de trasplante y grado de función del injerto y la terapia con glucocorticoides (en niños post-trasplante), esto último dado que las dosis altas de glucocorticoides pueden suprimir casi por completo el efecto de la hormona26.

  • La eficacia del tratamiento en los pacientes adecuadamente seleccionados será mayor si se inicia antes de la pubertad y previo a que el deterioro de talla sea marcado.

  • Antes de iniciar la terapia con somatropina se deben controlar los factores asociados a la ERC que limitan el crecimiento, tales como la desnutrición proteico-calórica, la acidosis metabólica, los trastornos electrolíticos (hiponatremia), la deshidratación y la enfermedad mineral ósea, incluido el hiperparatiroidismo secundario26.

  • La evidencia sugiere que el tratamiento con somatropina aumenta la talla en pacientes con ERC, siendo mayor si se inicia antes de la diálisis, menor si se inicia durante la misma e intermedia si se inicia postransplante. El tratamiento es seguro desde el punto de vista de la intervención y la enfermedad renal en sí misma.

  • Al iniciar el tratamiento se debe realizar una valoración auxológica, de desarrollo puberal, maduración ósea, densidad mineral ósea, perfil lipídico, glucosa, HbA1c, insulina, IGF-1, creatinina sérica, tasa de filtración glomerular estimada, urea, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina total, bicarbonato, hormona paratiroidea y 25(OH)-vitamina D y albúmina26.

  • En los niños postrasplante renal se debe iniciar la terapia con somatropina un año después del trasplante si la recuperación del crecimiento no es espontánea y la inmunosupresión sin esteroides no es factible26.

  • La terapia con somatropina se debe considerar en pacientes con ERC en cualquier estadio, pues debido a la cistinosis nefropática presentan una falla de crecimiento persistente a pesar de un tratamiento adecuado para dicha condición26.

  • En un paciente con ERC avanzada y tratamiento con somatropina se debe realizar control trimestral/semestral para controlar la estatura, la VdC, el desarrollo puberal, la función renal y los niveles de TSH, T3 libre, glicemia, calcio, fosfato, bicarbonato y hormona paratiroidea26.

  • Si la VdC en el primer año de tratamiento con somatropina es inferior a 2 cm por año sobre la línea de referencia, se debe evaluar la adherencia del paciente al tratamiento incluyendo la medición de los niveles séricos de IGF-1, dosis de somatropina ajustadas al peso y evaluación de los factores nutricionales y metabólicos26.

  • La somatropina se debe suspender en el momento del trasplante renal, en caso de una disminución inexplicable en la tasa de filtración glomerular estimada26, en casos de aparición de proteinuria significativa no explicada por recurrencia de la enfermedad primaria en el injerto83, en sospecha de malignidad, cuando se haya alcanzado la meta con base a talla media parental o percentil 50 para edad y cuando haya cierre epifisiario, desplazamiento de epífisis femoral e hipertensión intracraneana.

Pregunta 21. ¿Cuáles son las consideraciones relacionadas con el uso de somatropina en niños PEG?

Por definición, un recién nacido es PEG cuando nace con peso, longitud y/o perímetro cefálico por debajo de -2 DE para las semanas de gestación y el sexo con respecto a los estándares publicados en el estudio INTERGROWTH 2184,85. En ese sentido, todos los pacientes que son o fueron PEG requieren un estudio exhaustivo de la probable etiología que les condujo a este desenlace en los primeros 2 años de vida. En caso de encontrar una causa específica, esta se debe tratar o remitir para tratamiento con el especialista pertinente82.

Los niños PEG que no tengan una recuperación del crecimiento o reatrapaje de talla a los 2 años de edad requieren nueva evaluación clínica para determinar la causa. En caso de no encontrarse o de sospechar una alteración hormonal, se recomienda valoración por endocrinología pediátrica para diagnóstico y/o tratamiento44,82.

Son candidatos a tratamiento con somatropina los niños PEG sin reatrapaje de talla a los 2 años de edad en quienes no se establece una causa específica de falla en crecimiento y se descarta etiología sindrómica diferente a las indicaciones aprobadas consignadas en este texto44,82.

De igual forma, en pacientes PEG se debe monitorizar la terapia con los parámetros clínicos y paraclínicos expuestos en este documento, y aunque no hay consenso acerca de los niveles de seguridad de IGF-1, se sugiere mantenerlos durante la terapia con somatropina en un límite entre 1,5 y 2 DE para la edad y el sexo86.

Pregunta 22. ¿Qué pacientes con TB requieren valoración por especialista en genética?

Se requiere una evaluación por genética clínica cuando un paciente presenta TB asociada a retraso del neurodesarrollo o déficit cognitivo, alteración en las proporciones corporales, dismorfismo facial, malformaciones congénitas múltiples (entendidas como dos o más órganos o sistemas afectados) y/o características que son consistentes con una asociación sindromática específica como síndrome Noonan, ST, SPW.). En estos pacientes el análisis citogenético o molecular puede ayudar a determinar la causa de la TB y/o la condición del paciente, e incluso puede establecer la necesidad de estudiar a los padres u otros familiares, todo esto con una adecuada consejería genética que permita la determinación de riesgos de recidiva y un diagnóstico prenatal oportuno en próximas generaciones38,87,88.

Las pruebas genéticas y/o epigenéticas no son necesarias para todos los niños con TB, pero deben utilizarse en la evaluación diagnóstica de grupos específicos de niños cuyo fenotipo sugiere una alta probabilidad de una causa genética como los DHC aislados, la TB de presentación familiar, los síndromes específicos con deficiencias hipofisiarias múltiples, la TB grave (<-3 DE de la población más de 3 DE por de bajo de su talla medio parental), la desproporción corporal y/o las displasias esqueléticas; también se deben practicar en los niños PEG sin recuperación adecuada del crecimiento54.

Conclusión

La somatropina es un medicamento de uso frecuente en la práctica del endocrinólogo pediatra. Para su uso existen criterios y dosis específicas, así como pruebas diagnósticas y seguimiento, según sea la indicación con la que se prescribe. Responder a las preguntas que generan incertidumbre en la práctica clínica permite establecer unidad de criterio a nivel nacional que generará impacto en el registro estadístico, trabajos de investigación, seguimiento clínico, y uso racional de los recursos en el sistema de salud, con base en la mejor evidencia disponible y el acuerdo de expertos en el contexto del ejercicio profesional en Colombia.

Agradecimientos

Se agradece a todos los miembros de la Asociación Colegio Colombiano de Endocrinología Pediátrica y de la Sociedad Colombiana de Pediatría que integrarán a su práctica clínica los acuerdos declarados en el presente manuscrito en beneficio de la población infantil y sus familias

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Financiación La construcción del presente documento fue posible gracias al trabajo de los autores. No se recibió financiación en dinero de ningún otro agente externo

Responsabilidades éticas Cada uno de los autores a través de sus aportes académicos, respondió a la consideración ética para unificar el criterio en la práctica clínica, con responsabilidad social, y el ánimo de mejorar las condiciones de salud hormonal de la niñez Colombiana

Contribución de los autores Certificamos haber contribuido con el material científico e intelectual, análisis de datos y redacción del manuscrito, haciéndonos responsables de su contenido. No hemos conferido ningún derecho o interés en el trabajo a tercera persona. Igualmente certificamos que todas las figuras e ilustraciones que acompañan el presente trabajo no han sido alteradas digitalmente y representan fielmente los hechos informados

Anexo 1. Ficha técnica del medicamento somatropina.

1. Presentaciones y formas farmacéuticas disponibles:

Fuente: Elaboración propia. 

Para otras moléculas de somatropina disponibles en Colombia consultar el sitio web del INVIMA

2. Indicaciones terapéuticas:

La somatropina está aprobada en Colombia para el tratamiento de los siguientes trastornos de crecimiento en niños y adolescentes y su posología debe adaptarse a las necesidades de cada niño y al tipo de condición a tratar:

Fuente: Elaboración propia. 

3. Administración: 7. Sobredosis y datos toxicológicos:

La administración de la somatropina puede ser subcutánea (brazo, abdomen, glúteos o muslos con rotación de los sitios de inyección para evitar lipoatrofia) y se debe suministrar entre las 7 y las 8 de la noche de 6 a 7 veces por semana.

4. Contraindicaciones:

Las contraindicaciones conocidas de la somatropina son:

  • Hipersensibilidad a excipientes.

  • Posoperatorio de cirugía mayor (corazón, abdomen, trauma múltiple)

  • Insuficiencia respiratoria aguda debido a mayor riesgo de mortalidad

  • Malignidad activa

  • Pacientes pediátricos con epífisis cerradas.

  • Retinopatía diabética no proliferativa activa.

  • Pacientes con síndrome de Prader-Willi y obesidad grave, apnea del sueño, obstrucción de vías respiratorias o insuficiencia respiratoria grave.

5. Reacciones adversas:

Las reacciones adversas de la somatropina se clasifican en:

  • Frecuentes (<10%): dentro de estas reacciones se encuentran edema, rash, artralgias, mialgias, cefalea, rinitis y parestesias.

  • Muy raras: dentro de estas reacciones se encuentran deslizamiento epifisario o necrosis avascular de la cabeza femoral, hipotiroidismo, hiperglicemia, náuseas, escoliosis, recaída tumoral en pacientes con antecedentes de neoplasia, apnea en pacientes con síndrome de Prader-Willi, hematuria, pancreatitis, infecciones, hipertensión y anafilaxia.

6. Interacciones farmacológicas:

Las interacciones farmacológicas de la somatropina se dan con glucocorticoides, anticonvulsivantes, ciclosporinas, estrógenos orales, insulina e hipoglicemiantes orales.

7. Sobredosis y datos toxicológicos:

En casos de toxicidad severa, la somatropina debe descontinuarse hasta por 5 días, luego se reinicia a una dosis del 50%; si la toxicidad grave se repite o no desaparece en 5 días, se debe detener el tratamiento, pues a corto plazo produce hipoglucemia e hiperglucemia y a largo plazo puede producir acromegalia. De igual forma es probable que cause retención de líquidos.

8. Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: la somatropina se une a un receptor dimérico en la membrana celular de las células diana, lo que produce una transducción de señales intracelulares. Algunos efectos farmacodinámicos están mediados por el nivel de IGF -1 producido en el hígado y a nivel local (crecimiento esquelético y síntesis de proteínas), mientras que otros son consecuencia de los efectos directos de la hormona (lipólisis). De esta manera, la somatropina estimula el crecimiento de los tejidos, el crecimiento lineal (altura) y el metabolismo de las proteínas, los carbohidratos, los lípidos y los minerales.

9. Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: la somatropina tiene una biodisponibilidad por vía subcutánea >70%. Una dosis subcutánea de 0,035 mg/kg origina valores plasmáticos de Cmax y tmax en el rango de 13-35 ng/mL en 3 y 6 horas, respectivamente. La velocidad de absorción se afecta por el lugar de administración, el flujo sanguíneo subcutáneo, la actividad muscular, el volumen y concentración del medicamento inyectado, la profundidad de la inyección (inicio de acción más rápido por vía Intramuscular que subcutánea) y la temperatura corporal (el aumento de la temperatura produce vasodilatación y disminuye la viscosidad, lo que aumenta la solubilidad del fármaco; el efecto contrario se logra aplicando frío).

Distribución: el volumen de distribución de la somatropina puede ser superior a los 1.3 L/kg, reportándose en algunas presentaciones valores de Metabolismo: la somatropina actúa mediante un metabolismo hepático.

Eliminación: la eliminación de la somatropina se da por vía renal. Después de administración subcutánea, se alcanzan semividas de 2-3 horas, aunque la semivida (t1/2) en plasma es corta, su t1/2 biológica es considerablemente más larga y la administración una vez al día es suficiente.

10. Consideraciones de uso del medicamento:

  • Antes de administrar somatropina se debe verificar que la solución inyectable sea transparente.

  • El medicamento debe mantenerse refrigerado (2-8°C), pero sin congelar, y se de proteger de la luz.

  • La estabilidad de la molécula del medicamento varía según el laboratorio de referencia, para lo cual hay que revisar las especificaciones de la molécula según la casa comercial.

Anexo 2. Algoritmo propuesto para la clasificación de talla baja.

Anexos de la numeración contenida en el Algoritmo:

  1. Estudios de laboratorio: cuadro hemático, ferritina, PCR, VSG, BUN, creatinina, transaminasas, fosfatasa alcalina, ionograma, gases venosos en <3 años, uroanálisis, TSH, T4 libre, IGF-1 y cariotipo en todas las niñas. IgA anticuerpos antitransglutaminasa si hay sospecha de enfermedad celíaca.

  2. ALERTA: Siempre es un patrón de crecimiento patológico y hay que descartar una enfermedad.

  3. Utilizando los parámetros de referencia de INTERGROWTH 21.

  4. Se deben realizar estudios radiológicos y de acuerdo a semiología remitir a genética para evaluar pertinencia en realización de estudios especializados ante la sospecha de displasias esqueléticas congénitas (acondroplasia, hipocondroplasia, displasias epifisarias múltiples, rasopatías, entre otras). Así mismo identificar niños con TB desproporcionada adquirida secundaria a malformaciones, radioterapia, tumores y otras enfermedades.

  5. Dentro de las causas de talla baja de etiología desconocida, está la talla baja idiopática (TBI). En general, los pacientes con TBI tienen peso normal al nacer y suficiencia de HC. Si no hay un diagnóstico específico y la talla baja es grave o tiene un componente familiar, debe considerarse la remisión al genetista para la evaluación de la necesidad de un estudio de exoma.

Anexo 3. Consentimiento informado para el inicio de tratamiento con somatropina

CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL USO DE SOMATROPINA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS

Señor(a) padre (madre) de familia y/o acudiente:

Teniendo en cuenta, que, de acuerdo al diagnóstico médico, su hijo cuenta con una de las indicaciones aprobadas para el uso de hormona de crecimiento en Colombia, a continuación encontrará información sobre el medicamento ofrecido para tal fin. Esta información le permitirá despejar las dudas sobre el tratamiento y autorizarlo, lo que contribuirá al éxito del mismo.

¿Qué es la hormona de crecimiento?

La hormona de crecimiento es una sustancia que produce la glándula hipófisis y que se encarga de regular el crecimiento del cuerpo, lo que ayuda a aumentar la estatura y la masa muscular, y a disminuir la grasa corporal. Esta hormona también ayuda a controlar el metabolismo del cuerpo, que es el proceso por el cual las células convierten la comida en energía y producen otras sustancias que el cuerpo necesita. Cuando existe una condición médica que requiere la administración de la hormona de crecimiento se realiza la terapia de suplencia con la forma sintética de la hormona (también llamada somatropina), la cual no está cubierta por el Plan de Beneficios en Salud, pues se considera un medicamento de alto costo y la aprobación de su administración se realiza a través de la plataforma de MIPRES del Ministerio de Salud y Protección Social.

¿Cuáles son las indicaciones aprobadas en Colombia para su uso?

  1. Deficiencia de la hormona del crecimiento

  2. Síndrome de Turner

  3. Síndrome de Prader-Willi

  4. Enfermedad renal crónica en menores de 18 años

  5. Niños nacidos pequeños para la edad gestacional sin reatrapaje

¿En qué casos no está aprobado el uso de hormona de crecimiento en Colombia?

  1. Talla baja familiar

  2. Talla baja idiopática (de causa no conocida)

  3. Talla baja de otros orígenes sindrómicos (Noonan, Silver Rusell, Down, etc.)

  4. Mutación del gen SHOX

  5. Fibrosis quística

  6. Hiperplasia adrenal congénita

  7. Quemaduras severas

  8. Artritis reumatoidea juvenil

  9. Síndrome de intestino corto

  10. Acondroplasia e hipocondroplasia

¿Cómo se administra la hormona de crecimiento?

El medicamento se administra en inyecciones subcutáneas (bajo la piel) una vez al día, a la hora de acostarse e idealmente en un horario no superior a las 8 de la noche, de 6 a 7 veces por semana. Puede aplicarse en el hogar, e incluso los niños mayores pueden aprender cómo inyectarse ellos mismos. Por tratarse de un medicamento biológico, este requiere refrigeración y se debe evitar la congelación del producto (tenga esto en cuenta para el transporte y almacenamiento). Esta información se ampliará en el respectivo entrenamiento para su aplicación.

El médico tratante decidirá la dosis, frecuencia y presentación del medicamento a administrar en función del diagnóstico, peso o superficie corporal de su hijo. La aplicación del medicamento requiere de un entrenamiento para el cual será contactado al momento de la primera entrega. Siga exactamente las instrucciones de administración indicadas.

¿Cuáles son los beneficios del tratamiento con hormona de crecimiento?

De acuerdo con la indicación médica por la que es prescrito el medicamento para su hijo, se esperan beneficios que serán ampliamente explicados por el médico tratante y que no solo implican la recuperación de la talla sino cambios en la composición corporal (normalización de masa muscular y ósea) y disminución del riesgo cardiovascular. En lo referente a la talla, cuanto antes se realice el tratamiento mayor será la probabilidad de que su hijo crezca hasta alcanzar una estatura adulta cercana a lo esperado según los objetivos terapéuticos establecidos. Durante el primer año de tratamiento se espera la mayor velocidad de crecimiento, la cual se reducirá un poco durante los siguientes 2 años. Después de esto la tasa de crecimiento disminuye lentamente.

Hay que tener presente que la acción y aplicación de la terapia con hormona del crecimiento es diaria y por ello se requiere estricta adherencia, no solo a la aplicación del medicamento sino a los ajustes requeridos en los factores determinantes del crecimiento como lo son la higiene de sueño, la actividad física y la alimentación saludable (libre de procesados). El no seguimiento de estas recomendaciones puede acarrear la no respuesta a la acción del medicamento, por lo que se requiere compromiso de todo el núcleo familiar para el éxito del tratamiento.

Un pequeño porcentaje de los pacientes tratados no responde al tratamiento, por lo que se debe evaluar el impacto en los controles periódicos, requiriéndose eventualmente el ajuste de la dosis o el retiro del medicamento cuando se considera que no ha habido respuesta al mismo.

¿Cuáles son los riesgos del tratamiento con hormona de crecimiento?

Los eventos adversos se clasifican medicamente en frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 100 pacientes), poco frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes), raros (afectan entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes), muy raros (afectan a 1 de cada 100.000 pacientes) y de frecuencia desconocida (la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). De acuerdo con esta clasificación, los efectos adversos descritos con el uso de somatropina son los siguientes:

  1. Efectos adversos frecuentes: enrojecimiento y picazón en el lugar de inyección. Si esto es especialmente molesto, debe comentarlo con el médico tratante.

  2. Efectos adversos poco frecuentes: síndrome del túnel carpiano, caracterizado por sensación de "corrientazo" persistente, con sensación de quemazón, dolor y/o adormecimiento en la mano; dolor de cabeza (aislado): edema (hinchazón); dolor muscular; y dolor y trastornos en las articulaciones. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y son transitorios (semejantes a los "dolores de crecimiento").

  3. Efectos adversos muy raros: deslizamiento epifisario de la cabeza femoral (un problema en la cadera que se produce si el cartílago del crecimiento de la cabeza del fémur se desplaza) y necrosis avascular de la cabeza femoral (un proceso patológico en el que las células que componen la cabeza del fémur mueren al no recibir suficiente aporte sanguíneo). Si su hijo presenta una cojera no explicada y dolor de cadera o de rodilla debe comentarlo con el médico tratante. También se puede presentar reducción de los niveles de hormona tiroidea y, si es necesario, se le recetará el tratamiento adecuado, que en general es transitorio durante el uso de la terapia con hormona de crecimiento.

  4. Frecuencia desconocida: dolor de cabeza, problemas de visión, malestar (náuseas) y ganas de vomitar, manifestaciones que pueden ser síntomas de aumento de presión intracraneana. También se puede presentar hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre), erupción cutánea, dificultad para respirar, párpados, cara o labios hinchados; síncope. Cualquiera de estos síntomas puede indicar una reacción alérgica, por lo que si se presentan se debe suspender el medicamento y consultar al médico tratante. Si los síntomas son severos lleve a su hijo al servicio de urgencias.

Aunque no existe evidencia del aumento de la incidencia de leucemia en pacientes tratados con hormona de crecimiento y que no tienen factores de predisposición, se han descrito algunos casos de leucemia en pacientes tratados con somatropina por déficit de hormona de crecimiento. De forma rara se ha descrito inflamación del páncreas

De igual forma, se han descrito casos de apnea del sueño y muerte súbita en pacientes con síndrome de Prader-Willi tratados con hormona de crecimiento, así como aparición o acentuación súbita de la alineación de la columna vertebral (escoliosis).

En los casos que la deficiencia de la hormona de crecimiento es secundaria a tratamientos para cáncer existe riesgo de reactivación y recaída de la tumoración; este riego depende de las características de la enfermedad de base o del tratamiento usado, como es el caso de los tumores intracraneanos y el requerimiento previo de radioterapia. Los pacientes con sobredosificación crónica pueden adquirir rasgos acromegaloides (exceso de crecimiento de ciertas partes del cuerpo).

Por último, en raras ocasiones se ha descrito la aparición de ginecomastia (desarrollo del tejido mamario) en varones prepuberales tratados con hormona de crecimiento.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre su hijo es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este documento debe informar al médico tratante, ya que puede que se necesite reducir la dosis o suspender el medicamento.

¿Existen riesgos a largo plazo por el uso de hormona de crecimiento?

Los resultados de los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes que han usado hormona de crecimiento no evidencian un efecto carcinogénico generado por el uso de la hormona de crecimiento recombinante en pacientes sin cáncer previo. En la actualidad se encuentra en investigación el estudio de posibles efectos sobre el cáncer de hueso, vejiga y linfoma Hodgkin.

¿Es posible cambiar la marca del medicamento?

La somatropina es un medicamento biológico cuya estructura molecular es igual a la de la hormona que produce naturalmente el cuerpo humano, por lo que el riesgo de alguna reacción adversa es muy bajo. Al cambiar de marca del medicamento es esperable una respuesta del sistema inmunológico (anticuerpos) que puede afectar la efectividad del medicamento en una baja proporción; sin embargo, la evidencia disponible sobre posibles afectaciones en los resultados del tratamiento es escasa, por lo que debe tenerse en cuenta esta consideración antes de iniciar el cambio a otra marca del medicamento y analizar con el médico tratante los riesgos y beneficios de manera individualizada.

¿Qué pasa si no acepto que mi hijo reciba la hormona?

El inicio oportuno de tratamiento con la hormona de crecimiento aumenta las probabilidades de crecimiento adecuado. Las niñas con síndrome de Turner que no reciban el tratamiento expresarán una estatura mucho menor a lo esperado genéticamente, además de una menor acreción de la masa ósea. En general, si se decide no iniciar la terapia, su hijo puede presentar retraso en el crecimiento y baja talla para la edad, lo que podría tener implicaciones en su salud emocional y social. Además, hasta este momento hay estudios que sugieren la posibilidad de que este tratamiento disminuye el riesgo cardiovascular.

Nombre y apellido del paciente:_____________________________________________

Tipo de documento:________Número de documento:________________

Fecha de nacimiento: _________________________________________

Edad: ______ años ________ meses _________

A través de su representante legal (padre o madre de familia)

Nombre y apellidos: _________________ Tipo de documento: ________

Número de documento: _______________________________________

Indicar relación (padre, madre, tutor legal):________________________

Declaro que he sido informado por el médico

Nombre y apellidos: __________________________________________

Tipo de documento: ________ Número de documento: ______________

RM: __________________ Especialista en: ________________________

Que, según el diagnóstico: _________________________________, se me ha indicado que mi hijo debe iniciar tratamiento farmacológico con hormona de crecimiento (somatropina), con las siguientes características:

Nombre comercial: ___________________________________________

Posología (indicar: vía, dosis (mcg/kg/día) y frecuencia):

___________________________________________________________

Duración prevista del tratamiento:

___________________________________________________________

De igual forma, se me ha informado acerca de la efectividad del tratamiento:

Es previsible el aumento de la talla final en las indicaciones aceptadas, pero existe la posibilidad de no respuesta al tratamiento. No hay datos disponibles sobre la altura final en el síndrome de Turner para población colombiana.

Descripción de riesgos personalizados y molestias probables (Información del médico respecto a las circunstancias particulares del paciente):

__________________________________________________

Declaración del paciente y o su cuidador:

Tras recibir esta información, como padre y/o su representante legal,

Declaro:

  • Haber recibido la información del médico acerca de los riesgos personalizados del tratamiento y haber leído el prospecto de la especialidad farmacéutica.

  • Estar satisfecho con la información recibida y haber obtenido aclaración del facultativo sobre las dudas planteadas.

  • Conocer la posibilidad de revocar el consentimiento dado en cualquier momento, sin expresión de causa y sin consecuencias en la atención futura.

  • Aceptar ser incluido y asistir a las citas médicas del programa de hormona de crecimiento dentro de lo establecido para el control y seguimiento de los pacientes con uso de la misma como requisito para dar continuidad al suministro de los insumos y medicamento.

Recogida de datos:

Yo _____________________________identificado (a) con ____ número

__________________ de _________________ autorizo al personal médico de la institución para realizar prescripción de HORMONA DE CRECIMIENTO (SOMATROPINA) a mi hijo (a).

De igual forma declaro, teniendo la capacidad legal para hacerlo, que:

  • He sido informado sobre la naturaleza y propósito de los procedimientos descritos en este documento, así como lo relativo a las complicaciones más frecuentes derivadas de los mismos; además se me ha dado la oportunidad de hacer preguntas y todas ellas han sido contestadas satisfactoriamente.

  • He sido informado de los métodos alternativos de tratamiento, en caso de que los hubiese, al igual que de las ventajas y desventajas de cada uno de ellos.

  • He informado al médico de la condición actual y las enfermedades generales de mi hijo para la valoración de las posibles contraindicaciones.

  • Tengo conocimiento que puedo retirar o revocar la autorización para el uso del medicamento si lo estimo oportuno, sin que ello repercuta en los cuidados médicos.

  • Estoy enterado de los riesgos propios del tratamiento indicado.

  • He sido informado de que no existen garantías absolutas que el resultado del tratamiento sea satisfactorio.

Yo, Dr.(a)_______________________, como médico tratante, después de explicar al representante legal del paciente el procedimiento y el contenido del presente documento, le he consultado si desea información complementaria o si tiene alguna inquietud sobre su tratamiento, a lo cual este manifestó _

De igual manera se consulta al representante legal del paciente si autoriza realizar fotografías y grabar la intervención con fines académicos o científicos sin que se divulgue su nombre o el de sus familiares, a lo cual contestó: SI__ NO__

En constancia, se firma en ____________________, a los _____ días del mes de __________________ de 20________

Nombre del representante legal del paciente: _______________

Cédula: _______________________________________

Firma: _______________________________________Huella:

Médico (Firma y Sello):__________________________

Registro Médico: _______________________________ Huella:

Anexo 4. Disentimiento informado para el inicio de tratamiento con somatropina

DISENTIMIENTO INFORMADO

Yo __________________________________________, identificado (a) con ____ número _______________ de ______________ , después de ser informado de la naturaleza y riesgos de la administración de la hormona de crecimiento (somatropina), las consecuencias de la no aplicación y la ausencia de alternativas para el tratamiento de mi enfermedad o la de mi hijo, a la luz del conocimiento científico actual, manifiesto de forma libre y consciente la NEGACIÓN DEL CONSENTIMIENTO para su realización, haciéndome responsable de las consecuencias que pueden derivarse de esta decisión, por los siguiente(s) motivo(s):

______________________________________________________________________________________________________________________

En constancia se firma en ________________, a los ______ días del mes de ____________ de 20 _____

Nombre del representante legal del paciente: _________________

Cédula: __________________________________________

Firma: ____________________________________ Huella:

Médico (Firma y Sello): _____________________________

Registro Médico: ____________________________ Huella:

Recibido: 11 de Diciembre de 2019; Aprobado: 18 de Febrero de 2020; Publicado: 28 de Febrero de 2020

*Correspondencia: Estefanía Pinzón Serrano, presidenciaacep@gmail.com

Conflicto de interés

No hubo conflictos de ninguna naturaleza para el desarrollo del presente estudio. Todos los autores adjuntaron y firmaron el respectivo documento de conflicto de intereses

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