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Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública en Colombia con una alta morbimortalidad y elevados costos para el sistema de salud. El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes en estadio avanzado de la enfermedad, porque mejora la calidad de vida, disminuye la morbimortalidad y ahorra costos al sistema de salud; siendo la modalidad anticipada (“preemptive”) la ideal para muchos, ya que se asocia con tasas más bajas de rechazo agudo, incremento de supervivencia del aloinjerto y del paciente1; sin embargo, un trasplante renal anticipado no siempre es posible (< 10 %) por muchas razones que incluyen disparidades en el seguro de salud, raza/etnia, nivel de educación del paciente, nivel socioeconómico, acceso a la atención médica y variaciones regionales2.
Es por esto que muchos pacientes, previo al trasplante, requieren de algún tipo de terapia de reemplazo renal (TRR). Como parte del proceso de toma de decisiones acerca de la modalidad de diálisis, la educación en general incluye cómo la elección de la terapia podría encajar en la vida del paciente, sin embargo, no está claro y por lo tanto no se discute, cómo una modalidad de diálisis puede afectar los resultados del trasplante renal en el futuro. De ahí la importancia de determinar cuál es la TRR ideal en pacientes con ERC en estadio avanzado, con quienes se tenga a futuro planeada la realización de trasplante renal. Este estudio tiene como objetivo evaluar los desenlaces a corto y largo plazo en los pacientes que requieren TRR previo al trasplante renal.
Metodología
Estudio analítico y retrospectivo, donde se evaluaron los registros electrónicos de los pacientes trasplantados renales mayores de 18 años, durante el período 2005-2018 en el Hospital Pablo Tobón Uribe de Medellín, Colombia. Se excluyó a los pacientes receptores multiórganos y de los que no se obtuvieron datos de seguimiento por un período mínimo de un año.
Se registraron los datos demográficos de los pacientes y las características del trasplante renal como: sexo, edad al momento del trasplante, etiología de la enfermedad renal crónica, diálisis pretrasplante, tipo de donante, terapia de inducción, terapia de mantenimiento y comorbilidad pretrasplante.
El desenlace primario evaluado fue la supervivencia del injerto renal y del paciente durante todo el período de seguimiento; para el desenlace supervivencia del injerto, dos definiciones del evento fueron consideradas, la primera definición incluyó ambos: muerte y pérdida del injerto como evento (supervivencia del injerto no censurada por muerte); en la segunda definición los pacientes que murieron con injerto funcionante fueron considerados como censuras y no como eventos. Al realizar ambos análisis no se observaron, por lo cual los resultados reportados incluyen muerte con injerto funcionante como censura. El análisis la cohorte se dividió en tres grupos: pacientes sin diálisis pretrasplante, pacientes con hemodiálisis previo al trasplante renal y pacientes con necesidad de diálisis peritoneal previo al trasplante.
Entre los desenlaces secundarios se analizó el rechazo agudo durante el primer año del trasplante renal, la cual se definió como un deterioro de la función renal asociado a cambios histológicos observados en la biopsia renal. Adicionalmente, se analizó la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada mediante la ecuación CKD-EPI, para este cálculo se utilizaron los valores de la creatinina sérica tomada durante el seguimiento de los pacientes en los dos primeros años del trasplante renal.
Análisis estadístico
Inicialmente se realizó un análisis descriptivo de los datos, las variables cualitativas se analizaron con frecuencias absolutas y relativas. Las variables cuantitativas se presentaron como medias con su respectiva desviación estándar cuando las variables tenían una distribución normal, o medianas y de rangos intercuartílicos en las variables que no cumplieron normalidad.
La distribución de las variables cuantitativas se verificó mediante prueba de Shapiro Wills, histogramas y Q-Q plot. Posteriormente, se realizó un análisis bivariado de los datos y se agrupó a los pacientes según el tipo de terapia dialítica utilizada antes del trasplante renal, las variables cualitativas fueron analizadas utilizando la prueba de Chi cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher cuando el número de casos por casilla fue menor a cinco; las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba de análisis de varianza (o Test de Kruskal-Wallis), de acuerdo con la distribución de los datos.
Para la evaluación de los desenlaces de supervivencia del injerto y del paciente, agrupados según el antecedente de TRR, se utilizaron las curvas de supervivencia de Kaplan Meier y su estadístico long rank test. Se hizo un análisis multivariado mediante regresión de Cox, con el objetivo de evaluar la posible relación entre los desenlaces evaluados y el antecedente de TRR previo al trasplante renal.
Adicionalmente, se realizó el emparejamiento de los casos que recibieron hemodiálisis con los que recibieron diálisis peritoneal, esto con el objetivo de balancear todas aquellas características que pudiesen afectar la estimación del efecto. El emparejamiento de los casos se hizo por medio de puntajes de propensión (propensity score), estos son probabilidades calculadas con base en características observables de los casos que reducen las diferencias entre estos, con independencia de que hayan recibido o no el tratamiento, al igual que ocurre con la asignación aleatoria en los experimentos controlados.
Por último, se evaluó la TFG durante los primeros dos años del trasplante renal mediante análisis de varianza para medidas repetidas. Para el análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 26 y el programa R versión 3.6.
Resultados
Durante el período 2005-2018 se realizaron 925 trasplantes renales. Las características basales de la población estudiada se encuentran en la tabla 1. No se observaron diferencias significativas con respecto al número de trasplantes previos, tipo de trasplante, histocompatibilidad, terapia de inducción utilizada y terapia de mantenimiento. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a edad, sexo y valores de creatinina del donante (ver tabla 1).
En el grupo de hemodiálisis se observó una mayor frecuencia de población masculina, comparado con los grupos diálisis peritoneal y los pacientes que no recibieron diálisis. El tiempo de isquemia fría fue mayor en los pacientes con antecedentes de TRR (p = 0,036) y los receptores en el grupo de diálisis peritoneal tuvieron una edad menor con respecto a los otros dos grupos evaluados (p < 0,001).
Desenlaces evaluados
La supervivencia del injerto a 6, 12, 24, 48 y 60 meses posterior al trasplante renal fue de 94,5 %, 92,9 %, 90,5 %, 84,8 % y 81,1 % respectivamente. Del mismo modo, al evaluar la supervivencia del injerto entre los grupos evaluados (no diálisis, hemodiálisis antes del trasplante y diálisis peritoneal antes del trasplante renal) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la pérdida precoz del injerto renal (long rank test p = 0,180) (tabla 2, figura 1).
La supervivencia del paciente a 6, 12, 24, 48 y 60 meses posterior al trasplante renal fue de 97,5 %, 96,7 %, 96,0 %, 93,7 % y 92,3 % respectivamente, al evaluar la supervivencia del paciente, agrupada según la necesidad de necesidad de TRR previo al trasplante, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (long rank test p = 0,402) (tabla 2, figura 2).
Fuente: elaboración propia.
Figura 1 Supervivencia del injerto de trasplante renal, agrupado según el antecedente de terapia de reemplazo renal previa al trasplante (n = 925, p = 0,180)
Fuente: elaboración propia.
Figura 2 Supervivencia del receptor de trasplante renal, agrupado según el antecedente de terapia de reemplazo renal previa al trasplante (n = 925, p = 0,402)
Mediante regresión de Cox, se realizó un análisis multivariado, se incluyeron variables que fueron estadísticamente significativas en el análisis bivariado y variables sugeridas en la literatura como factores de riesgo. Con relación al desenlace de supervivencia del injerto renal, la edad del donante (HR 1,019, CI 95 %, 1,01-1,04, p = 0,023) y el tiempo en lista de espera (1,033, CI 95 %, 1,01-1,06, p = 0,008) fueron factores de riesgo para la pérdida del injerto renal, por el contrario, el antecedente de TRR previo al trasplante no fue un factor de riesgo estadísticamente significativo (tabla 3).
Con respecto a la supervivencia del paciente, el antecedente de diabetes (HR 3,67, CI 95 %, 1,93-7,00, p < 0,001) fue un factor de riesgo significativo (tabla 4). En el análisis de la supervivencia del paciente y del injerto posterior al pareamiento mediante puntaje de propensión (tabla 5), tampoco se observaron diferencias con respecto al tipo de diálisis utilizada previa al trasplante renal (supervivencia del paciente long rank test = 0,819, supervivencia del injerto renal long rank test = 0,194).
Tabla 3 Análisis univariado y multivariado (regresión de Cox) supervivencia del injerto renal
Fuente: elaboración propia.
Tabla 4 Análisis univariado y multivariado (regresión de Cox) supervivencia del paciente
Fuente: elaboración propia.
En un total de 448 pacientes se contó con información de la tasa de filtración glomerular durante los primeros dos años luego del trasplante renal, para esto se utilizó el método estadístico Anova medidas repetidas, ajustado por esfericidad (Test Maunchly x2 (5) = 187,98, p = <0,001).
De los 477 pacientes sin valores de creatinina en todo el período de seguimiento, la razón es la siguiente: 74 pacientes presentaron pérdida del injerto antes de los 24 meses, por lo cual no hay reporte de los valores de creatinina sérica; 23 pacientes presentaron pérdida del injerto después de los 24 meses, pero no se contó con valores de creatinina sérica durante los primeros dos años; 214 pacientes sin pérdida del injerto tienen un tiempo menor a dos años de seguimiento y en 166 pacientes, aunque tienen un tiempo de seguimiento mayor a dos años, no se contó con valores de TFG en todos los períodos de seguimiento.
No se observaron diferencias estadísticas significativas entre antecedentes de diálisis pretrasplante y el deterioro de la TFG en los primeros dos años luego del trasplante renal (F(6,61 , 1.470) 0,211 p=0,980) (corrección por Grennhouse Geisser) (figura 3).
Fuente: elaboración propia.
Figura 3 Evolución de la tasa de filtración glomerular en los primeros dos años posterior al trasplante renal, agrupado según el antecedente de TRR previo al trasplante renal (n = 448)
Rechazo agudo: del total de pacientes, el 17,6 % (163) presentaron al menos un episodio de rechazo agudo. Con respecto al diagnóstico de rechazo agudo (RA) durante el primer año del trasplante renal, esto se presentó en el 11,7 % (108) de los pacientes y en la tabla 6 se describe el porcentaje de pacientes con rechazo agudo, agrupados de acuerdo con el antecedente de diálisis previo al trasplante renal.
Discusión
En los últimos años, el éxito de la diálisis peritoneal (DP) ha mejorado y el riesgo de peritonitis ha disminuido3,4. Según los datos de la USRDS, en 2015, la tasa de mortalidad ajustada para pacientes en HD fue ligeramente más alta que en pacientes con DP (169 por 1.000 pacientes/año vs 159 por 1.000 pacientes/año, respectivamente) y mucho más alta que los pacientes que recibieron trasplante de riñón (29 por 1.000 pacientes/año)5.
Para evaluar si la modalidad de diálisis previa al trasplante juega un papel beneficioso en los resultados esperados derivados del trasplante renal, hemos analizado los resultados a largo plazo en tres grupos de receptores (DP vs HP vs anticipado), los cuales recibieron injertos emparejados de distintos donantes fallecidos; al usar este enfoque no encontramos diferencias significativas en la supervivencia del injerto, censurada por la muerte y la mortalidad por todas las causas.
Mientras estaban en la lista de espera para un trasplante renal, Inrig et al.6 encontraron que la mortalidad para pacientes en DP y HD en el centro era similar. Este estudio observacional prospectivo utilizó una cohorte de pacientes incluidos en la lista de espera de trasplantes que iniciaron diálisis (n = 12.568) entre 1995-1998. La mortalidad a dos años fue del 6,6 % entre los pacientes en DP y del 6,9 % entre los pacientes con HD, sin diferencias significativas (HR 1,01, IC 95 %, 0,82-1,23) cuando se controla por características basales, comorbilidades y variables de laboratorio.
El trasplante renal anticipado se asocia con una excelente supervivencia del paciente en comparación con HD antes del trasplante (HR 0,81, IC94 %, 0,73-0,89, p < 0,001)7.
Los datos sobre la supervivencia del injerto a largo plazo después de la DP y HD son mixtos en la mayoría de los estudios. Goldfard et al.7 analizaron 92.844 pacientes que se sometieron a trasplante de riñón o riñón/páncreas entre 1990-1999, e informaron mejores resultados del injerto en pacientes tratados previamente predominantemente con DP en comparación con pacientes con HD (HR 0,97, IC 95 %, 0,94-1,0, p < 0,05), después de controlar múltiples variables. Lin et al.8 también reportaron un mayor riesgo de pérdida del injerto censurado por muerte en un análisis multivariado en pacientes con HD, en comparación con pacientes en DP después de 10 años de seguimiento (HR 1,21, IC 95 %, 1,03-1,84, p = 0,031); aunque, Tang et al.9 no encontraron diferencias en la tasa de supervivencia del injerto a los cinco años, en pacientes a quienes se les realizaba DP en comparación con HD pretrasplante en su metaanálisis (HR 0,92, IC 95 %, 0,84-1,01, p = 0,08).
Se informó que la supervivencia del injerto a 10 años fue similar entre una cohorte de 80 pacientes en HD y 80 pacientes en DP10. En otro estudio de 11.664 pacientes en DP y 45.561 pacientes en HD, se informó una supervivencia del injerto censurado por muerte similar (p = 0,39)11. Las discrepancias en estos resultados fueron evaluadas por Kramer et al.12 en una cohorte de 29.088 pacientes que recibieron trasplante renal entre 1999 y 2008, donde se encontró una asociación estadísticamente significativa de PD pretrasplante con una mejor supervivencia del aloinjerto y del paciente en un análisis de regresión de COX multivariable. Aun así, hay muchos estudios en los cuales los autores no encontraron un beneficio de la supervivencia de DP sobre la HD pretrasplante.
En cuanto a la supervivencia del paciente, el estudio de Goldfarb et al.7 reveló que la DP antes del trasplante se asoció independientemente con una mejor supervivencia del receptor en comparación con los pacientes en HD previamente (HR 0,96, IC 95 %, 0,92-0,99, p < 0,05). En otro estudio, de López-Oliva et al.13, los autores observaron una cohorte de 236 pacientes e informaron que la supervivencia del paciente a largo plazo fue mayor para el grupo de DP que para el grupo de HD (p = 0,04). Aun así, hay muchos estudios informados en los cuales los autores no encontraron un beneficio de supervivencia de la DP sobre la HD después del trasplante10,12,14.
Las razones de estos resultados mixtos es que, aunque la mayoría de los estudios analizaron variables estándar como el tiempo y la duración de la diálisis, el índice de comorbilidad todavía no tiene en cuenta muchos otros factores que pueden determinar los beneficios de supervivencia a largo plazo después del trasplante. La elección de la modalidad de diálisis para cualquier paciente también conduce a un sesgo de selección, el cual puede confundir los resultados finales como la supervivencia del paciente o del injerto después del trasplante.
En nuestro estudio, al tener la naturaleza de un solo centro se evita cualquier posible confusión entre centros (los injertos se extraen y preservan bajo idénticas condiciones, los trasplantes se realizan por el mismo equipo quirúrgico con procedimiento quirúrgico comparable y manejo de la atención postoperatoria), por lo tanto, pudimos ajustar la calidad del injerto trasplantado y enfocarnos exclusivamente en resultados funcionales específicos de injerto y paciente.
Deben tenerse en cuenta algunas limitaciones del presente estudio, incluida su naturaleza retrospectiva y su tamaño relativamente pequeño, lo que podría comprometer la estabilidad de los análisis multivariados. Además, no debe descartarse que la ausencia observada de diferencias en el resultado podría reflejar un error estadístico de tipo 2, particularmente si se intentan extrapolar nuestros resultados a subpoblaciones específicas de pacientes (por ejemplo, aquellos con diabetes previa al trasplante).
Conclusiones
La incidencia y la prevalencia de ERC en estadio avanzado está aumentando, sumado a un gran número de pacientes en diálisis, a pesar del conocimiento de que el trasplante renal es ideal y está asociado con resultados clínicos muy superiores para pacientes con ERC en estadio avanzado que se encuentran en diálisis; la mayoría de los pacientes en Colombia eligen HD sobre DP. La evidencia actual es contradictoria sobre el beneficio de supervivencia del injerto y del paciente en la modalidad DP vs HD pretrasplante.
A partir de nuestro estudio, en donantes que se sometieron a una modalidad de diálisis previa al trasplante no se encontraron diferencias significativas en los resultados de los pacientes o el injerto a largo plazo, incluida la supervivencia del injerto o la mortalidad por todas las causas censurada por pérdida del injerto. Estos hallazgos sugieren que tanto la DP como la HD son opciones igualmente válidas para pacientes con enfermedad renal crónica avanzada en lista de espera para trasplante renal, ya que es probable que las variables relaciones con el donante y el injerto puedan desempeñar un papel más importante que la modalidad de diálisis previa al trasplante para determinar resultados posteriores al mismo.
Si bien es difícil realizar un ensayo clínico controlado aleatorizado en un intento de responder a esta pregunta, la educación sobre las opciones de modalidad de diálisis previa al trasplante debe ser multifacética y debe incluir todas las consideraciones, como el impacto en el trasplante renal, sus resultados a corto y largo plazo junto con el impacto en el estilo de vida. Esta educación no debe estar sesgada y no importa cual modalidad elijan los pacientes, la educación y la capacitación deben estar centradas en el paciente, utilizando un enfoque universal.
