Introducción

Luego del primer caso de la enfermedad COVID-19, causado por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SASRS COV2), presentado en Wuhan, China, en diciembre del 2019, el esfuerzo por el conocimiento de la historia natural de la enfermedad, sus mecanismos fisiopatológicos, el advenimiento de nuevas pruebas diagnósticas, y el reconocimiento de los factores de riesgo así como de las medidas terapéuticas que pudieran impactar en la morbimortalidad de los contagiados, han venido en continuo crecimiento.

La Organización Mundial de la Salud y diferentesCentros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) a nivel mundial han publicado directrices provisionales. Se ha descrito un espectro de gravedad y tasas de letalidad variable, lo cual va de la mano con las comorbilidades propias del paciente. Recientemente se ha identificado que, en comparación con la población general, el ser receptor de un trasplante de órgano sólido, como lo es el trasplante renal tanto de donante vivo como cadavérico, está asociado con un mayor riesgo de complicaciones relacionadas al COVID-19, como lo son el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, el desarrollo de injuria renal aguda, y el requerimiento de ingreso a UCI. Lo anterior está posiblemente relacionado con el estado de inmunosupresión farmacológica, y altera la síntesis de citoquinas y la capacidad de respuesta de los linfocitos T.

La gran velocidad de la transmisión geográfica del SASRS COV2 reúne más de 30,6 millones de casos y 950.000 defunciones a nivel mundial ¹, lo cual corresponde a una mortalidad aproximada del tres por ciento, obligando a toda la población científica a generar una exhaustiva investigación sobre la historia natural de la enfermedad, los factores de riesgo asociados, marcadores o escalas pronósticas, así como la identificación de opciones terapéuticas que pudieran mejorar los desenlaces en la población. Como es de esperarse, el comportamiento de dicha condición y las medidas específicas de manejo son aún más inciertas en poblaciones especiales como lo son los pacientes con trasplante renal, quienes dependiendo del tiempo de trasplante y del grado de inmunosupresión son más susceptibles de contraer coinfecciones por gérmenes oportunistas.

El objetivo de este manuscrito es presentar el que pudiese corresponder al primer caso en Colombia de un paciente trasplantado renal con infección por SARS-CoV-2 y coinfección por Cryptococcus neoformans.

Presentación del caso

Hombre de 45 años con antecedente de enfermedad renal crónica estadio V de etiología no clara; receptor de trasplante renal de donante cadavérico hace 20 años, previamente en terapia de reemplazo renal: modalidad hemodiálisis por 3 años, en manejo ambulatorio inmunosupresor con micofenolato sódico (720 mg cada 12 horas) y sirolimus (2 mg/día), además de antecedente de tabaquismo con IPA 2,5 paquetes/año. Ingresó el día 03/08/2020 al servicio de urgencias, por cuadro clínico de cuatro días de evolución consistente en tos seca, astenia, adinamia, hiporexia, y malestar general. Al siguiente día, presenta picos febriles cuantificados de hasta 39 °C y deposiciones líquidas no disentéricas autolimitadas, dentro de nexo epidemiológico como hallazgo positivo: previamente un familiar cursó con síntomas respiratorios altos una semana antes del motivo de consulta.

Al momento de la valoración en el servicio de urgencias, sus signos vitales fueron: presión arterial de 116/71 mmHg, frecuencia cardiaca de 109 Lat/min, frecuencia respiratoria de 20 Resp/min y saturación de oxígeno del 83%, sin soporte de oxígeno suplementario; temperatura de 37,3°C, sin alteración del estado de conciencia; con hipoxemia, pero sin signos de dificultad respiratoria, ni ningún otro hallazgo positivo al examen físico.

Ante la pandemia actual de Covid-19, se sospecha infección por SARS-CoV-2, por lo que se toma RT-PCR (Técnica de amplificación de las secuencias de polímeros obtenido del ARN viral convirtiéndolo a cadena de ADN por la transcriptasa reversa, midiendo los genes que codifican por la envoltura o E y la membrana o M tomado por hisopado nasofaríngeo); radiografía de tórax en la que se evidenció engrosamiento del intersticio axial de distribución periférica con patrón de ocupación habitual en vidrio despulido de distribución subpleural bilateral; tomografía axial computarizada de tórax con hallazgos en el parénquima pulmonar con opacidades con densidad de vidrio esmerilado y tendencia a la consolidación en la periferia de ambos campos pulmonares, y engrosamiento de los septos interlobulillares. Sin presentarse signos de derrame pleural, se identificaron marcadores de severidad: linfopenia, elevación de deshidrogenasa láctica (LDH), fibrinógeno y transaminasas (tabla 1).

Sus escalas pronósticas y clasificatorias fueron: NEWS SCORE cuatro puntos, CURB 65 cero puntos, y PSI de 63 puntos. Durante la hospitalización se hace manejo antibiótico con aminopenicilina e inhibidor de betalactamasa y macrólido, además de manejo esteroideo con dexametasona (6 mg/día para completar 10 días), y se dio cubrimiento empírico para gérmenes oportunistas como Pneumocystis jirovecii con trimetoprim/sulfametaxol (160mg/800mg cada 8 horas). Se realiza film array respiratorio para la detección de otras infecciones virales respiratorias (Antígeno de Adenovirus, Virus sincitial respiratorio e influenza A y B) con reporte negativo, así como de otros gérmenes oportunistas (tabla 2) dentro del cual se conoce reporte de antígeno para Cryptococcus neoformans sérico positivo en paciente con VIH negativo, por lo que se inició manejo con anfotericina B liposomal (180 mg cada día) luego de descartarse compromiso meníngeo con punción lumbar y tinción de tinta china dentro de límites normales, realizada por servicio de neurología.

Estuvo en seguimiento por el servicio de nefrología, quienes evalúan azoados y gasto urinario, sin encontrar alteraciones. Suspendieron terapia con micofenolato y sirolimus a los dos y siete días de su ingreso respectivamente.

Debido a evolución tórpida, presentando picos febriles durante la hospitalización a pesar de reporte de hemocultivos negativos y desaturación con el soporte de oxígeno por cánula nasal, amerita el traslado a unidad de cuidados intensivos, donde se manejó soporte ventilatorio con máscara de no reinhalación, pero debido a una pobre respuesta en niveles adecuados de saturación, se consideró escalar a cánula de alto flujo. Se obtiene reporte de RT-PCR nuevo coronavirus (Con >100 copias detectadas de ARN/reacción) positiva a los 7 días de inicio de los síntomas. Se realizó protocolo de pronación voluntaria; sin embargo, por deterioro clínico del patrón ventilatorio dado por síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), se requiere realizar maniobras de intubación orotraqueal y protocolo de pronación por ciclos. A pesar de ello, el paciente presenta parada cardiaca, con reanimación de 20 minutos, sin lograr retorno a la circulación espontánea; fallece a los 16 días de iniciar el cuadro clínico y a los 12 días de hospitalización.

Tabla 1 Marcadores de severidad y laboratorios de ingreso 

Fuente: historia clínica del paciente.

Tabla 2 Gérmenes oportunistas 

Fuente: historia clínica del paciente.

Fuente: tomado del archivo de imágenes diagnósticas del Hospital Universitario de San José.

Figura 1 Radiografía de tórax  

Fuente: tomado del archivo de imágenes diagnósticas del Hospital Universitario de San José.

Figura 2 Tomografía de alta resolución de tórax 

Discusión

Desde su aparición en Wuhan, China, a finales del 2019, la infección provocada por el nuevo betacoronavirus SARS-CoV-2, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas desde Síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) hasta presentaciones asintomáticas ²,³, ha tenido una expansión progresiva siendo declarada pandemia el 11 de marzo de 2020 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) ⁴, con registros de la OMS/OPS a septiembre 15 de 2020 que reportan un total de 29.155.581 casos, incluyendo 926.544 decesos⁵.

A 10 de septiembre de 2020, en Colombia se han confirmado 694.664 casos, con una incidencia acumulada de 1.379,06 casos por cada 100.000 habitantes, 22.275 muertes y 13% de casos activos hospitalizados (13.229) ⁶, determinándose que la presencia de comorbilidades tales como enfermedad cardiovascular (CVD), obesidad, diabetes mellitus (DM), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad renal crónica (ERC) tienen un mayor riesgo de complicaciones y muerte ⁷.

El impacto de la infección por COVID-19 en ERC ha sido recientemente publicado ⁸, y en pacientes receptores de trasplante de órganos sólidos, incluyendo el renal, se espera mayor riesgo de severidad y mortalidad. Sin embargo, la evidencia acerca de la suspensión de los medicamentos inmunosupresores inductores y de mantenimiento es escasa, así mismo las indicaciones para el uso de corticoides, antivirales o biológicos en paciente trasplantados ⁹.

Entre los síntomas más frecuentes por los cuales pacientes receptores de trasplante renal asisten a un centro hospitalario se encuentran: fiebre, tos, disnea, mialgias, y síntomas gastrointestinales, con un promedio de siete días entre el inicio del cuadro clínico hasta la consulta médica ¹⁰,¹¹,¹²,¹³, concordantes con los presentados por nuestro paciente al momento del ingreso.

Una serie italiana ¹⁰ evidencia que aproximadamente dos tercios de la totalidad de pacientes con trasplante renal requiere manejo intrahospitalario, 22% estancia en unidad de cuidados intensivos (UCI) y 17,8% tienen resultados fatales; mientras que en España, una cohorte ¹¹ reportó 58% SDRA, 13,6% ventilación mecánica invasiva (VMI) y 26% de fallecidos, similar a otro estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico en donde la mortalidad alcanzó el 32% ¹², posiblemente porque estos dos últimos tenían más participantes y no incluían pacientes ambulatorios.

Las series previamente mencionadas indican que los predictores de mortalidad más frecuentes son: la edad avanzada, taquipnea, presencia de SDRA, y altos niveles de IL6 y LDH al ingreso, además de baja tasa de filtración glomerular en el contexto de lesión renal aguda, presente entre el 30-51% de los pacientes, de los cuales al menos el 20% amerito terapia sustitutiva renal 1⁰,¹¹,¹²,¹³.

Hay evidencia de que el manejo inmunosupresor puede ser un factor riesgo para mortalidad en COVID-19 ¹³; sin embargo, su completa suspensión podría provocar rechazo y pérdida del injerto, por lo que en este caso se decidió inicialmente suspender Micofenolato y posteriormente Sirolimus ante su deterioro clínico progresivo, de acuerdo a las recomendaciones realizadas por la asociación colombiana de nefrología para pacientes trasplantados menores de 55 años ⁹ que sugiere reducir dosis o suspender agentes como micofenolato y azatioprina debido a la evidencia de incremento de compromiso pulmonar en animales infectados por MERSCoV ¹⁴, suspender los inhibidores de mTOR (mTORi) en pacientes con enfermedad grave debido a su relación con complicaciones pulmonares como neumonitis ¹⁵, evitar suspender los inhibidores de la calcineurina (CNI) excepto en caso de progresivo deterioro de la función renal, y ajustar prednisolona o sus equivalentes hasta 20 mg en aquellos con descenso o suspensión de la medicación debido a su potencial efecto modulador y antiinflamatorio sobre el injerto renal ⁹, además de la evidencia existente de disminución de mortalidad en aquellos con requerimiento de oxígeno reportada en el informe preliminar del estudio RECOVERY ¹⁶.

En Turquía se realizó un estudio de cohorte retrospectiva donde los antimetabolitos fueron suspendidos en la totalidad de pacientes, los CNI se redujeron a la mitad o suspendieron en el 21% con neumonía moderada y 57% con neumonía severa ¹⁷, encontrando cifras similares en el estudio TANGO en donde el ácido micofenólico y los mTORi se difirieron en el 68% mientras que los CNI solo en el 23% de los casos, sin encontrar asociación estadísticamente significativa entre el retiro de la inmunosupresión y mortalidad 1². En la cohorte BARCELONA retiraron al menos un medicamento del esquema inmunosupresor en el 91% de sus 104 pacientes, siendo más frecuente la supresión de CNI y mTORi en los pacientes con SDRA, aunque tampoco se encontró asociación entre el tipo de modificación de inmunosupresión y mortalidad ¹¹. No obstante, en el estudio BRESCIA TASK FORCE, la inmunosupresión con tacrolimus se asoció con mortalidad en el análisis univariado (OR 4; 95%CI, 1.1-19,7; P = ,05).

Nuestro paciente adicionalmente presentó una coinfección por Cryptococcus en ausencia de infección por HIV, posiblemente por haber recibido manejo inmunosupresor y dexametasona endovenosa en esquema de 7 días 1⁶. Este hongo es un patógeno oportunista infrecuente en pacientes receptores de órganos sólidos después de los 6 meses de recibido el injerto, y aún más que provoque una infección diseminada sin comprometer sistema nervioso central ¹⁸, ¹⁹. A su vez, la asociación COVID-19 y Criptococosis es rara, con solo un paciente reportado entre 293 en un estudio de casos realizado en China ²⁰, de ahí la importancia de su difusión, pues sería el primer reporte en la literatura colombiana y latinoamericana de un paciente trasplantado renal con infección por COVID19 y coinfección por Cryptococcus sp.