Introducción

La hipokalemia es uno de los trastornos hidroelectrolíticos encontrados con mayor frecuencia en la práctica clínica. Su incidencia varía de acuerdo a la población de estudio, siendo menor del 1% en adultos con función renal normal que no utilizan diuréticos (¹). Al tratarse de un ion predominantemente intracelular, cuya concentración se encuentra regulada por diferentes mecanismos fisiológicos como lo son hormonas, concentración de otros electrolitos, presencia de hipercelularidad, y función renal conservada entre otras variables (¹,²), existe una amplia variedad etiológica que puede asociarse con el desarrollo de dicho trastorno.

La documentación de pérdidas renales o extrarrenales se convierten en un punto clave al momento de realizar un enfoque diagnóstico, el cual requiere de una historia clínica completa y de un examen físico detallado con énfasis en el estado de hidratación, así como la ayuda de paraclínicos que complementen, por ejemplo, el estado ácido base del paciente (¹).

A continuación, se describe el caso clínico de un paciente adulto joven quien llega a consulta al Hospital San José de Bogotá con hipokalemia refractaria al manejo, presentando diversas probabilidades etiológicas que pudieran explicar su condición, por lo que se plantea un enfoque diagnóstico que logre una mayor aproximación a su diagnóstico primario.

Caso clínico

Paciente de aproximadamente 40 años, quien asiste al servicio de urgencias del hospital San José de Bogotá por cuadro de diarrea de alto gasto, acompañado de deshidratación, astenia, adinamia y espasmos musculares generalizados posterior a haber culminado ciclo de quimioterapia. Dentro de sus antecedentes tiene diagnóstico de carcinoma de células en anillo de sello a nivel de recto con criterios de irresecabilidad tras intervención quirúrgica, así como manejo con quimioterapia de finalidad citorreductora, la cual incluye 5-fluorouracilo, oxaliplatino, fosaprepitant y pegfilgrastim.

El examen físico revela que el paciente tiene baja talla y bajo peso, facies triangular e hiperpigmentación generalizada, cifras tensionales en límite inferior de la normalidad y signos de deshidratación grado II, por lo que se inicia manejo de hidratación endovenosa con cristaloides y se toman paraclínicos iniciales que evidencian hiponatremia hipoosmolar hipovolémica, hipocalcemia moderada, hipomagnesemia e hipokalemia severas, y cambios electrocardiográficos con prolongación de QTc; gases arteriales reflejan alcalosis metabólica no compensada con elevación de lactato; leucocitosis, neutrofilia y azoados dentro de límites normales.

En el reporte del coproscópico se aíslan trofozoítos de amebas en materia fecal. Ante el diagnóstico de gastroenteritis infecciosa amebiana se prescribe tratamiento con metronidazol con lo cual se resuelven los síntomas gastrointestinales. Sin embargo, la evolución paraclínica del paciente es pobre, persistiendo con requerimiento de infusión endovenosa de potasio y magnesio, por lo que se solicitan laboratorios para medir electrolitos en orina, así como estudios de extensión en busca de etiología basado en la sospecha de una pérdida renales. Estos resultados están descritos en las tablas 1 y 2.

Tabla 1 Electrolitos en sangre y orina  

Fuente: elaboración propia.

Al ampliar la historia clínica del paciente, este manifiesta haber tenido espasmos musculares severos aproximadamente desde los 18 años tras la ingesta de alcohol y de realizar ejercicio. A partir de los 26 años, los episodios se tornaron más frecuentes e intensos. Recientemente han incrementado posterior a cada ciclo de quimioterapia. Dentro de su historia familiar, el paciente expresa tener una hermana con antecedentes de hipokalemia severa y un diagnóstico de síndrome de Gitelman confirmado mediante estudio genético.

Tabla 2 Estudios adicionales 

Fuente: elaboración propia.

Finalmente, nos encontrándonos frente a un paciente normotenso, con hipokalemia persistente acompañada de alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipercalciuria, gradiente transtubular de potasio elevado y niveles elevados de renina, por lo que se sospecha como diagnóstico diferencial el síndrome de Bartter clásico o tipo III en contraposición menos probable al síndrome de Gitelman, para lo cual, en acompañamiento con el grupo de genética humana intrahospitalario, se solicitó un panel de secuenciación genética y MLPA para los genes SCL12A3, BMPR1A, SMAD4, CLCNKB, BSND, MAGED2, SCL12A1, KCNJ1, y CLCNKA.

Se inició el tratamiento con un inhibidor de receptor de mineralocorticoides como ahorrador de potasio. También se utilizó un diurético tipo tiazida, dada la presencia de hipercalciuria e hipocalcemia. Finalmente se logró conseguir niveles seguros de estos iones y continuar con su reposición oral, acompañados de una dieta rica en potasio, según indicación de nutrición clínica.

Discusión

El potasio tiene una distribución en plasma baja (3,5-5 meq/l), siendo aproximadamente el 2% de su valor corporal total, mientras que el 98% restante se encuentra a nivel intracelular (140 meq/l), donde está encargado de procesos celulares fundamentales, dentro de los cuales se destaca el intercambio de sustancias a través de la membrana celular mediante cambios de gradientes, tanto electroquímicos como de concentración (¹). Por lo anterior, su homeostasis requiere una ingesta adecuada del mismo, que en promedio suele ser de 3.500 mg/día (90 mmol), siendo eliminado, preferencialmente, a nivel renal (80%), lo cual puede variar ampliamente hasta un mínimo de 15 mmol/día según las necesidades fisiológicas del organismo. Otra forma de excreción es a nivel gastrointestinal (15%) y el porcentaje restante por el sudor (5%) (²).

La regulación del contenido plasmático de potasio está bajo la influencia de múltiples factores. Situaciones como la acidosis, hiperglucemia, incremento de la osmolaridad sérica e incluso el ejercicio aumentan la pérdida celular de este electrolito hacia el espacio extracelular (¹). Adicionalmente, hormonas como las catecolaminas, la insulina y la aldosterona juegan un papel importante en la regulación del potasio sérico (¹). A nivel renal, el túbulo contorneado proximal se encarga de la reabsorción de la mayoría del potasio filtrado (65-70%), mientras que en la porción ascendente del asa de Henle la reabsorción (aproximadamente 25%) está a cargo del cotransportador Na/K/2Cl cuyo funcionamiento está regulado críticamente por la disponibilidad de potasio a nivel del túbulo, para lo cual éste es reciclado mediante el canal apical de K que garantiza su disponibilidad. El asa de Henle cumple también un papel importante en la reabsorción de calcio y magnesio a través de mecanismos paracelulares secundarios impulsados por el gradiente electroquímico generado mediante la reabsorción de cloruro de sodio (³).

Lo anterior es importante al momento de valorar un paciente con hipokalemia, la cual se refiere a un valor sérico de potasio menor de 3,5 meq/l. Rara vez la falta de ingesta produce hipokalemia, dado que este se encuentra dentro de la mayoría de los alimentos de una dieta occidental. Al enfrentarnos a un paciente con hipokalemia, posterior a descartar causas nutricionales, se deben exceptuar patologías que puedan causar redistribución o pseudo hipokalemia, como lo es la leucemia aguda por el aumento en el número de leucocitos anormales (¹).

Una vez esto ha sido descartado, se deben considerar causas extrarrenales de pérdida de potasio, al ser éstas las más frecuentes, iniciando por las pérdidas gastrointestinales por emesis, diarrea, sondas nasogástricas, hasta el uso de laxantes. Continuando en la búsqueda, existe la posibilidad que se trate de una causa farmacológica, tal como el uso de insulina, beta-agonistas que hacen un intercambio con el potasio aumentando sus concentraciones intracelulares con la consecuente disminución en los niveles séricos del mismo. La administración de vitamina B12 o ácido fólico en anemias megaloblásticas también incorpora potasio en el crecimiento celular. Medicamentos como la piperacilina tazobactam, aminoglucósidos, diuréticos de asa, diuréticos tipo tiazida y cisplatino se han asociado con la inducción de hipokalemia, estos últimos por su capacidad de aumentar las pérdidas de potasio a nivel renal, la cual puede persistir incluso después de descontinuar el medicamento (¹,²).

En el caso de nuestro paciente, una vez diagnosticado el proceso infeccioso a nivel gastrointestinal, se inició el manejo con metronidazol, con el cual se logró la resolución de dichos síntomas. Sin embargo, ante la persistencia de hipokalemia, la cual fue resistente incluso a la terapia sustitutiva endovenosa, se debe plantear como probable causa el uso de fármacos de la quimioterapia como el 5-fluorouracilo y oxaliplatino, los cuales tienen en común como uno de sus efectos adversos la inducción de hipokalemia. Para este caso, se debe tener en cuenta la relación temporal entre el inicio del medicamento y los síntomas relacionados con hipokalemia, siendo característico el inicio de la manifestación de los síntomas en la juventud temprana.

Otro elemento por evaluar es la presencia de hipomagnesemia. Se estima que más del 50% de las hipokalemias clínicamente significativas se asocian a la deficiencia de magnesio, lo cual causa refractariedad en el tratamiento con suplemento de potasio, ya sea oral o endovenoso (²). El mecanismo por el cual el déficit de magnesio causa hipokalemia no está del todo dilucidado. Se propone que su disminución a nivel intracelular altera la bomba Na/K ATPasa con lo cual disminuye el ingreso de K intracelular, lo que, sumado a pérdidas gastrointestinales o renales, lleva a hipokalemia. Adicionalmente a nivel del túbulo contorneado distal y el túbulo colector, una vez el potasio ingresa a la célula a través de la bomba Na/K ATPasa, este es secretado a la luz tubular mediante los canales rectificadores de potasio apicales ROMK acoplados a la despolarización generada por los canales ENaC que permiten la entrada de sodio. Las concentraciones intracelulares de magnesio constituyen un determinante en la secreción tubular de potasio mediada por ROMK, puesto que este inhibe el canal al bloquear su poro intracelular (²). Ante un déficit de magnesio se pierde este mecanismo compensador con lo cual aumentan las pérdidas renales de potasio.

Una vez se han corregido las causas anteriormente mencionadas, o en caso de ausencia de las mismas dentro del algoritmo diagnóstico propuesto (figura 1), se propone solicitar valores de potasio en orina. Se considera que valores superiores de 20 mmol en orina de 24 horas o una relación potasio/creatinina en muestra aislada de orina >1 se relacionan con pérdidas renales del electrolito. El gradiente transtubular de potasio (TTKG) es una herramienta útil ya que la ecuación considera el efecto del manejo de agua renal en la concentración de potasio en orina (⁴). En pacientes con hipokalemia secundaria a pérdidas extrarrenales de potasio, el TTKG cae por debajo de tres (⁴). Por su parte, un TTKG mayor a cuatro se relaciona con pérdidas renales de potasio.

Figura 1 Algoritmo diagnostico hipokalemia (cortisol plasmático (co); aldosterona plasmática (ap); renina plasmática (rp)). 

En el caso de nuestro paciente, como se explicó anteriormente, una vez se descartaron causas relacionadas con medicamentos y se corrigieron las pérdidas extrarrenales, se tomaron electrolitos en orina de 24 horas los cuales evidenciaron niveles de potasio elevado e hipercalciuria acompañada de hipomagnesemia, e hipocloremia junto con alcalosis metabólica y función renal normal. Los valores de renina plasmática se encontraron elevados con valores normales de aldosterona. En contexto de paciente con cifras tensionales dentro de límites normales, e incluso con tendencia a estar en límite inferior de normalidad, se consideró como la primera probabilidad diagnóstica el síndrome de Bartter clásico, aunque dada la hipomagnesemia severa es difícil diferenciar de síndrome de Gitelman, por lo que se necesitan estudios genéticos para determinar alteraciones puntuales (⁵).

El síndrome de Bartter fue descrito en 1962 como una enfermedad caracterizada por hipokalemia y alcalosis metabólica, asociada con hiperaldosteronismo e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular (⁶,³). Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, siendo una patología muy infrecuente estimada en un caso por cada millón de habitantes (⁷).

Actualmente se conoce que tiene una presentación fenotípica prenatal y clásica, o genotípicamente encontramos 5 tipos de alteración genéticas. En el caso de la clásica o tipo 3 puede ser indistinguible del síndrome de Gitelman, a tal punto que algunos autores lo incluyen como un fenotipo más del síndrome de Bartter (³). Es característico que los pacientes de la variante clásica, así como el síndrome de Gitelman, tengan alteraciones en el crecimiento, generalmente talla baja, con presión arterial normal o baja, y se sospecha en pacientes jóvenes donde ya se descartaron otras causas de hipokalemia (⁸).

Los pacientes con síndrome de Bartter tipo III tienen mutación a nivel del canal basolateral de cloro ClC-Kb, codificado por el gen CLCNKB, expresado predominantemente a nivel del asa de Henle, del túbulo contorneado distal y de las células intercaladas del túbulo colector (³,⁵). Se han identificado más de 75 mutaciones en el gen CLCNKB. Bajo condiciones fisiológicas, la reducción de la concentración de cloro a nivel de las células de la mácula densa en el aparato yuxtaglomerular indica disminución en la filtración glomerular, lo cual genera la activación del eje renina angiotensina aldosterona (RASS) (³).

En el caso de los pacientes con el síndrome de Bartter, la pobre reabsorción de cloro en los túbulos distales es medido a nivel de la mácula densa como una detección de volumen anormal, desacoplando el control de la filtración al estado de volemia del paciente. A la vez, el aumento en la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX2) estimula el aumento de prostaglandina E2 (PGE2), lo que resulta en la dilatación arteriolar aferente y el aumento en la liberación de renina plasmática (³). Es así como los AINES están indicados dentro del manejo de estos pacientes.

Para su tratamiento, los suplementos de cloruro de potasio son preferidos sobre las sales debido a la coexistencia con deficiencias de cloro. La inhibición del eje renina angiotensina aldosterona a través de la espironolactona, la cual actual como un antagonista específico de aldosterona a nivel del túbulo contorneado distal, disminuye la excreción de potasio renal (⁹). Esto se puede acompañar del uso de amiloride, el cual reduce la excreción de potasio e hidrogeniones, así como de triamtereno para disminuir las pérdidas de calcio.

Conclusiones

El enfoque de la hipokalemia de gradiente transtubular elevado es un reto en la práctica clínica debido a las múltiples causas que pueden llevar a este trastorno hidroelectrolítico, y que se pueden encontrar varias de ellas en un mismo paciente (como en el caso descrito), por lo que se deben seguir algoritmos diagnósticos con el fin de llegar a dar tratamiento a cada una de las posibles etiologías de los pacientes.