Introducción

La tasa de filtración glomerular (TFG) es un indicador de la función renal utilizado para el diagnóstico y el seguimiento de patologías que afectan al riñón. Debido a las dificultades para medirla por métodos directos, en la práctica clínica y en estudios epidemiológicos se usan fórmulas de estimación y las más usadas son las que utilizan la creatininemia del paciente. La mayoría se aplica específicamente en un rango de edades: niños, adultos, adultos mayores y hay saltos importantes en la TFG estimada (TGFe) al cambiar de fórmula de un rango etario a otro, a pesar de que no haya modificaciones en los valores de la creatinina sérica. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) desde 2012 propone usar en adultos la ecuación CKD-EPI y, en pediatría, la ecuación CKiD (¹). En 2016, Pottel et al. (²) desarrollaron una ecuación aplicable a todas las edades a partir de los dos años, a la que denominaron Full Age Spectrum, FAS. Se observó que esta ecuación presenta un sesgo de sobreestimación para valores bajos de creatinina sérica y en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Por su parte, CKD-EPI sobreestima la TFG en adultos jóvenes (³, ⁴). En noviembre del 2020 Pottel et al. (⁵) propusieron, en representación del European Kidney Function Consortium, una nueva ecuación a la que denominaron EKFC por el acrónimo de la institución (figura 1). Esta fórmula es una modificación de FAS que combina características de diseño de FAS y de CKD-EPI.

Los valores de las TFG, en presencia o ausencia de enfermedad renal, se clasifican en seis categorías G según KDIGO 2012 (tabla 1) (¹, ⁶). Estas categorías G no deben considerarse equivalentes a las categorías de ERC propuestas por KDIGO, ya que es un error observado asimilarlas incluso basándose en una única determinación.

KDIGO 2012 reafirma que las TFG menores a 60 mL/min/1,73 m² se encuentran disminuidas (a partir de la categoría 3a). Si estos valores persisten por más de tres meses, KDIGO define que el paciente padece ERC y también la padecen si son superiores, pero siempre y cuando se acompañen de marcadores de daño renal también por más de tres meses y en ambos casos con implicancias para la salud (¹).

En 2019, Delanaye et al. (⁷) plantean que el valor de corte para definir ERC por una TFG persistentemente disminuida debe adaptarse según rangos etarios basados en la pérdida fisiológica de nefronas con la edad. Según el análisis del riesgo de mortalidad, proponen que para menores de 40 años sea un valor de 75 mL/min/1,73 m² y para mayores de 65 años sea de 45 mL/min/1,73 m². Entre otras ventajas, indican que estos valores de corte permiten la identificación de individuos jóvenes con TFG demasiado baja para su edad y evita el sobrediagnóstico de ERC en los individuos de edad más avanzada. Entre 40 y 65 años mantienen el valor de corte de 60 mL/min/1,73 m² (⁷).

Debido al interés del EKFC en encontrar una fórmula que facilite el seguimiento de la TFG desde la adolescencia a la etapa de adultos jóvenes, en su diseño se tuvo en cuenta su concordancia para clasificar alrededor del valor de 75 mL/min/1,73 m² a este grupo etario. Es de interés evaluar el desempeño de la nueva ecuación propuesta para estimar la TFG en población joven comparándola con las anteriores que le dieron origen.

El objetivo de este artículo es evaluar, en una muestra de estudiantes jóvenes, en general y por sexo, las diferencias en la TFGe por EKFC respecto a CKD-EPI y a FAS y su concordancia en la asignación a categorías G de TFG de KDIGO 2012 y a categorías de TFG determinadas por los límites adaptados a la edad (TFG ≥ 75 mL/min/1,73 m² o menor).

Material y métodos

Este es un estudio analítico de corte transversal, donde participaron 157 estudiantes voluntarios en el periodo comprendido entre noviembre del 2014 y noviembre del 2019. Los estudiantes pertenecían a las carreras de Bioquímica o Licenciatura en Nutrición de la Universidad Nacional del Litoral (UNL) de la República Argentina (todos ambulatorios).

Por condiciones para el uso de CKD-EPI no se incluyeron menores de 18 años, embarazadas, amputados, individuos afectados por enfermedades consuntivas, patologías agudas, voluntarios vegetarianos o con índice de masa corporal (IMC) < 18 Kg/m² o ≥ 35 Kg/m². Se obtuvieron las historias clínicas personales y familiares mediante un cuestionario de datos generales e historia clínica (CDGHC) que incluía información relacionada a medicación, hábitos de vida y patologías renales o que pudieran estar asociados a riesgos de enfermedad renal. A cada estudiante se le midió peso y talla para calcular el IMC. De esta forma también se obtuvo información sobre edad, sexo y posibilidad de usar CKD-EPI para medir la TFGe en cada participante.

La muestra quedó constituida por 132 mujeres y 25 hombres, conformación relacionada a la distribución por sexo de los estudiantes de las carreras a las que pertenecen los voluntarios. Se les extrajo sangre en ayunas para determinar la creatininemia y la creatinina se midió por método Jaffé cinético trazable a Isotopic Dilution Mass Spectroscopy (IDMS). Se calcularon las TFGe por CKD-EPI, FAS y EKFC y se clasificaron en categorías G de TFG y en categorías definidas por los valores de corte propuestos por Delanaye et al. (⁷) para menores de 40 años: TFG ≥ 75 mL/min/1,73 m² o menor por corresponder el grupo estudiado a la franja etaria.

Resultados

Las edades estuvieron comprendidas entre 18 y 37 años (mediana: 25 años). Para los hombres el rango fue de 19 a 37 años con una mediana de 26 años y para las mujeres el rango fue de 18 a 36 años y la mediana de 24 años (prueba de Mann-Whitney; p = 0,0587).

En la tabla 3 se presentan los resultados de la TFGe por cada método para el total y por sexo. Se consigna el valor p asociado a la prueba estadística usada para comparar los grupos.

Los valores de TFGe con EKFC difirieron significativamente de las estimadas con CKD-EPI y FAS para el total y por sexo (t-test para muestras pareadas o prueba de rangos de Wilcoxon; p < 0,05).

El coeficiente de correlación de Pearson entre EKFC y CKD-EPI fue de 0,9783 y entre EKFC y FAS de 0,9543. Las figuras 2 y 3 muestran la distribución de los puntos en el análisis de correlación.

Del análisis gráfico se pudo observar que EKFC corrigió valores elevados de FAS correspondientes a las creatininemias más bajas, lo cual era uno de los objetivos planteados al modificarla combinando sus bondades con las de CKD-EPI. Para verificarlo, se calcularon los coeficientes de correlación por rangos, resultando para FAS ≤ 110mL/min/1,73 m²: r = 0,9962 (IC95 % 0,9945-0,9973) y para FAS >110 mL/min/1,73 m²: r = 0,9631 (IC95 % 0,9260-0,9818).

En las tablas 4 y 5 se presentan los resultados de las medias de las diferencias entre las TFGe, (CKD-EPI - EKFC) y (FAS - EKFC), para el total de estudiantes y por rango etario.

Se observa que, en la muestra, (CKD-EPI - EKFC) es mucho mayor en los más jóvenes, en el rango de 18-20 años, tendencia que debe confirmarse ampliando el número de individuos en esta categoría. Pottel et al. (⁵) en su artículo definen que existe un alto sesgo (bias) de la TFGe respecto a la medida por un método de referencia cuando es mayor a 10 mL/min/1,73 m². Si bien en este caso ambos valores son estimados, puede decirse que se evidencia una corrección relativa de EKFC para los valores sobreestimados de CKD-EPI en adultos jóvenes.

El efecto sobre FAS es menor y no sigue un comportamiento descendente al aumentar la edad en todos los rangos como se observó para CKD-EPI. Las diferencias en función de la edad, en forma continua, pueden observarse en las figuras 4 y 5.

Comparando las figuras 4 y 5 se puede observar que las diferencias de estimación de FAS respecto a EKFC fueron menores que las diferencias de estimación de CKD-EPI respecto a EKFC en todo el rango etario. Sin embargo, la figura 5 muestra una mayor dispersión, corroborándose que los puntos donde las diferencias llegaron a valores muy altos correspondían a los estudiantes con la creatininemia más baja, donde EKFC proporcionó valores de TFGe mucho menores a los estimados por FAS. Uno de los propósitos del diseño de EKFC era corregir esta limitación de FAS.

En las tablas 6 y 7 se presentan los resultados de las medias de las diferencias entre las TFGe, (CKD-EPI - EKFC) y (FAS - EKFC), para el total de estudiantes y por sexo.

La media de las diferencias es mayor en mujeres que en hombres respecto a CKD-EPI y a la inversa respecto a FAS.

En las figuras 6 y 7 la concordancia entre métodos, evaluada por el análisis de Bland-Altman, muestra la distribución de la diferencia de los valores de TGFe por cada par de fórmulas en función de su promedio.

En los gráficos se puede observar que no hay concordancia entre CKD-EPI o FAS con EKFC para la estimación de la TFG en la muestra, aunque la diferencia con la primera es más importante. También se observa cómo (FAS-EKFC) es mayor para la TFGe a partir de los valores menores de creatininemia. Con base en la figura 3 se dividió el análisis según FAS fuera ≤ 110 mL/min/1,73 m² o mayor a este valor. En el primer caso, la media de las diferencias (FAS-EKFC) fue de 1,1 mL/min/1,73 m² y en el segundo de 9,0 mL/min/1,73 m², lo que corrobora la menor concordancia entre las TFGe por las ecuaciones para las creatininemias más bajas.

La concordancia en asignación a categoría G de KDIGO entre CKD-EPI y EKFC, para el total de estudiantes y por sexo, se muestra en las tablas 8, 9 y 10.

EKFC reclasificó a 13,4 % de los estudiantes que pasaron a G2 habiendo estado en G1 según CKD-EPI. Ninguno de aquellos categorizados en G2 por CKD-EPI cambió a G1 por EKFC.

EKFC reclasificó a 8,0 % de los hombres que correspondían a G1 según CKD-EPI en G2. No hubo cambios de G2 a G1 al cambiar de fórmula.

EKFC reclasificó a 14,4 % de las mujeres que según CKD-EPI estaban en G1 en G2. Ninguna cambió de G2 a G1.

En todos los casos, la reclasificación por EKFC fue hacia una categoría G más alta. La proporción de reclasificados es mayor en mujeres; y los hombres son pocos, por lo que es una tendencia que debe confirmarse en una muestra mayor.

Respecto a la concordancia en asignación a estadio G de KDIGO entre FAS y EKFC, EKFC reclasifica una mujer de G1 a G2 respecto a FAS (0,6 % del total y 0,7 % de las mujeres).

El índice Kappa en la concordancia en asignación a estadio G de KDIGO y la fuerza de concordancia según Landis y Koch para los estimadores CKD-EPI vs. EKFC se muestra en la tabla 11.

La fuerza de concordancia entre las ecuaciones de estimación fue mayor para los hombres que para las mujeres, pero con un intervalo de confianza más amplio, atribuible al n pequeño de hombres en la muestra.

La fuerza de concordancia según Landis y Koch para los estimadores FAS vs. EKFC fue casi perfecta para el total y por sexo.

En la tabla 12 se muestra la concordancia entre CKD-EPI y EKFC en asignación a las categorías de TFGe ≥ 75 (mL/min/1,73 m²) o menor de acuerdo con el valor de corte propuesto por Delanaye et al. (⁷) para el grupo etario.

EKFC reclasifica en TFGe < 75 mL/min/1,73 m² al 1,3 % de los estudiantes que tenían TFGe ≥ 75 mL/min/1,73 m² según CKD-EPI, donde todas fueron mujeres (1,5 % de las mujeres).

El índice Kappa de concordancia entre CKD-EPI y EKFC en la asignación a estas categorías se muestra en la tabla 13.

Respecto a la concordancia en asignación a estas categorías por FAS y EKFC, EKFC reclasifica solo a un estudiante, mujer, a la categoría de TFGe < 75 mL/min/1,73 m². La fuerza de concordancia según Landis y Koch para estos estimadores fue casi perfecta para el total y por sexo.

Discusión

El presente trabajo se realizó para evaluar, en jóvenes, el desempeño de la nueva ecuación EKFC en relación con CKD-EPI y FAS, tanto en la estimación de la TFG como en la concordancia en la asignación a categorías de TFG. En la muestra, para un mismo valor de creatininemia, se observa que la TFGe por EKFC arroja valores significativamente menores que los estimados por CKD-EPI y FAS en el total y por sexo.

Los coeficientes r entre EKFC y cada una de las otras dos ecuaciones son muy buenos, siendo más fuerte la correlación con CKD-EPI que con FAS. Una buena correlación no implica concordancia entre los métodos, pero las gráficas denotan la influencia de la corrección de la nueva fórmula para los valores bajos de creatininemia (TFGe alta) que era uno de los aspectos que se pretendía corregir. Pottel et al. (⁵) indican que obtienen r superiores a 0,938 con las ecuaciones recomendadas por KDIGO.

También EKFC presenta una diferencia media mayor respecto a CKD-EPI que a FAS en el espectro de TFG disponible. Se observa claramente en el análisis de Bland-Altman cómo las diferencias entre la TFGe por EKFC y FAS aumentan a medida que sube su promedio, mostrando de otra manera lo observado en el gráfico de correlación. Pottel et al. (⁵) hallan un sesgo medio (IC 95 %) respecto a la TFG medida (TFGm), en mL/min/1,73 m², de 0,8 (0,0 a 2,2) para EKFC, de 7,3 (5,9 a 8,6) para FAS y de 7,8 (6,3 a 9,2) para CKD-EPI, en el rango etario de 18 a 39 años, lo que significa que el sesgo entre FAS y EKFC es de 6,5 y de CKD-EPI y EKFC es de 7.

Los valores obtenidos en el trabajo actual son mayores respecto a CKD-EPI y menores respecto a FAS, lo que puede ser atribuible a que el 96 % de los estudiantes tenía menos de 30 años, representando a los que tenían edades con mayor diferencia con CKD-EPI no encontrando una sugerencia para explicar la menor diferencia con FAS, salvo las inherentes a etnia.

Las diferencias con la TFGe por CKD-EPI en los individuos estudiados son muy importantes cuando se refieren al grupo etario comprendido entre 18 y 20 años y van disminuyendo entre 21 y 30 años, aunque persisten sobre los 10 mL/min/1,73 m², valor al que Pottel et al. (⁵) consideran un alto sesgo cuando encuentran estas diferencias referidas a la TFGm.

En un trabajo anterior, Pottel et al. (⁹) hallaron que CKD-EPI sobreestima fuertemente la TFG en adultos jóvenes respecto a la TFGm y encontraron un sesgo medio de 21 mL/min/1,73 m² en el rango de 18 a 20 años, disminuyendo a 19 mL/min/1,73 m2 entre los 20 a 24 años y fue de 9,5 mL/min/1,73 m² para 24 a 30 años, sugiriendo que no debería usarse en adultos jóvenes. En ese trabajo (⁹), el sesgo medio de FAS respecto a la TFGm fue en mL/min/1,73 m² de 8,1 de 18 a 24 años y de 7,8 de 24 a 30 años. FAS ya tenía contemplado en su diseño poder ser usada en todas las edades a partir de los 2 años y en ese aspecto las menores diferencias con EKFC en función de la edad encontradas en la muestra estarían en consonancia con esta propiedad. El problema de FAS de sobreestimar la TFG para valores bajos de creatininemia se mostró claramente afrontado en EKFC, disminuyendo la TFGe a partir de FAS > 110 mL/min/1,73 m².

Todos los individuos estudiados se categorizaron en G1 y G2 de TFG según KDIGO, estimada por cualquiera de las tres ecuaciones. Los coeficientes Kappa de concordancia en la asignación a dichas categorías según CKD-EPI o FAS frente a EKFC evidenciaron una menor fuerza de concordancia con CKD-EPI y variaciones por sexo. Esto se observa al analizar la recategorización según el par de estimadores de TFG utilizados. El 13,4 % de estudiantes que estaban en G1 por CKD-EPI fueron reclasificados a G2 por EKFC, afectando proporcionalmente más a las mujeres que a los hombres. Al ser comparada con FAS, se reclasificó de G1 a G2 al 0,6 % de los voluntarios, estas variaciones se relacionan con el grado de sobreestimación que presentan las dos ecuaciones estudiadas respecto a la nueva fórmula propuesta y resulta en que ese porcentaje de jóvenes pasan de tener una TFGe de normal a alta (G1) a ligeramente disminuida.

Buchkremer y Segerer (¹⁰) hallaron que las mayores diferencias entre CKD-EPI y EKFC se encuentran en los adultos más jóvenes y en los adultos mayores con función renal conservada. En ambos casos, los valores de TFGe por EKFC son más bajos que para CKD-EPI y pueden recategorizar pacientes a categorías G más elevadas. Para evitar esto y el sobrediagnóstico de ERC en los adultos mayores, enfatizan la necesidad de definir lo que es “normal” para ese rango etario. Al analizar la concordancia en asignar valores mayores o iguales a 75 mL/min/1,73 m² frente a menores a este valor, EKFC reclasifica a dos mujeres en la categoría G inferior respecto a CKD-EPI y a una de ellas también respecto a FAS, lo que se refleja en la fuerza de concordancia obtenida. Es un número bajo el reclasificado, pero indica que algunos jóvenes se beneficiarían con la posibilidad de un diagnóstico precoz al emplear esta ecuación si se llega a un consenso sobre diferentes valores de corte según la edad para clasificar a la TFG como disminuida.

Conclusión

La ecuación EKFC fue diseñada con base en CKD-EPI y FAS, con la intención de tomar las ventajas de cada una para disminuir sus limitaciones, especialmente en el pasaje de la etapa pediátrica a la de adulto joven en que se usan diferentes ecuaciones y se observa una discordancia fuerte en las TFGe según cuál se use. En la muestra, se observó que la sobreestimación de la TFG en adultos jóvenes, una debilidad de CKD-EPI, disminuye con la nueva fórmula. La corrección es más fuerte a medida que la edad se acerca a los 18 años. Se observó también que EKFC disminuye la sobreestimación de la TFGe por FAS a valores bajos de creatininemia.

La recategorización por categoría G de KDIGO respecto a CKD-EPI afectó al 13,5 % de la muestra, siempre de G1 a G2, en consonancia con las diferencias medias halladas entre las ecuaciones. Esto es un 13,5 % de los jóvenes que tenían TFGe en categoría normal-alta con CKD-EPI pasan a tenerla levemente disminuida con EKFC, esta recategorización mostró ser más importante en mujeres que en hombres.

Alternativamente, la concordancia con FAS en esta categorización fue casi perfecta y los pocos recategorizados con EKFC también lo fueron en el sentido de G1 a G2. Respecto al valor de corte de TFG de 75 mL/min/1,73 m² propuesto por Delanaye et al. (⁷) para considerarla disminuida para el grupo etario, la recategorización por EKFC fue baja, afectando al 1,3 % del total.

En la muestra se encontraron evidencias de que EKFC cumple, en G1 y G2, con los objetivos de su diseño y abre la perspectiva del análisis de su comportamiento en G3a a G5. Es clínica y epidemiológicamente importante el desarrollo de estimadores de la TFG basados en creatininemia que cubran todo el rango de edades y de estado de la función renal.