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Introducción
El calcio es un mineral indispensable para muchos procesos corporales: la formación ósea, la contracción muscular, el funcionamiento del sistema nervioso, la coagulación de la sangre y la actividad enzimática, entre otros. Sus concentraciones están sujetas a estrictos mecanismos de control, debido a que la concentración excesiva de calcio en una célula puede dañarla o incluso hacer que sufra apoptosis o muerte por necrosis. La hipercalcemia es un problema clínico relativamente frecuente, se detecta en un 0,05-0,6 % de la población general y en el 0,6-3,6 % de los enfermos hospitalizados Haz clic o pulse aquí para escribir texto (1). Su etiología puede ser el resultado del aumento en la absorción intestinal, la reabsorción renal, la estimulación de la resorción ósea o una combinación de estos procesos Haz clic o pulse aquí para escribir texto. (2).
Asimismo, los riñones participan en la regulación del calcio, en tanto el intestino y el esqueleto garantizan la homeostasis a mediano y largo plazo Haz clic o pulse aquí para escribir texto (2). Aproximadamente, el 85 % de los casos de hiperparatiroidismo primario se deben a un adenoma paratiroideo solitario, los casos restantes obedecen a causas como carcinoma de paratiroides, adenomas múltiples o hiperplasia multiglandular Haz clic o pulse aquí para escribir texto (2).
Dentro del algoritmo diagnóstico se resalta la importancia de la hormona paratiroidea: si se encuentra elevada en presencia de hipercalcemia, una de las principales causas es el hiperparatiroidismo primario; por el contrario, si se suprime el nivel, la causa más probable obedece a procesos de malignidad, aunque se debe considerar la posibilidad de otras patologías independientes de la hormona paratiroideaHaz clic o pulse aquí para escribir texto (2). El caso clínico presentado a continuación representa un escenario de hipercalcemia severa secundario a hiperparatiroidismo primario causado por un adenoma paratiroideo, el cual requirió manejo multidisciplinario de urgencia.
Caso clínico
Paciente femenina de 32 años que asiste al servicio de urgencias por cuadro de tres días de dolor abdominal de tipo cólico y de intensidad moderada, en hemiabdomen derecho, no irradiado y acompañado de múltiples episodios eméticos de contenido alimentario.
Refirió estancia hospitalaria de seis meses atrás por pancreatitis intersticial edematosa, secundaria a hipercalcemia grave, acompañada de compromiso neurológico y cardiaco. En estudios iniciales para hipercalcemia se identifican niveles intactos de la hormona paratiroidea (PTH) (> 20 pg/ml) y gammagrafía compatible con adenoma paratiroideo. Adicionalmente, tiene antecedentes de leucemia linfoide aguda en la infancia con remisión a los 12 años, hepatitis B viral tratada con interferón alfa, pero sin seguimiento adecuado. La paciente se encontraba en espera de resección quirúrgica del adenoma descrito.
En la revisión por sistemas, la paciente refería dolor óseo generalizado, hiporexia, síntomas depresivos moderados y hematuria ocasional con expulsión de litos. Al examen físico presentó condiciones generales regulares, signos vitales normales, con índice de masa corporal 14,7, musculatura hipotrófica, abdomen con dolor a la palpación profunda en hipocondrio derecho y sin signos de irritación peritoneal, y al examen mental presentó síntomas depresivos no mayores, sin alteraciones neurológicas y con Glasgow 15/15.
La paciente presentó exámenes paraclínicos iniciales con hipercalcemia severa (Ca+ corregido: 21,2 mg/dl), hipokalemia moderada, elevación leve de AST y elevación significativa de fosfatasa alcalina (tabla 1), mientras que los demás exámenes salieron normales. El electrocardiograma mostró un bloqueo auriculoventricular de grado I y gases arteriales con alcalosis respiratoria aguda e hiperlactatemia; la ultrasonografía abdominal total mostró un hallazgo de nefrolitiasis derecha, asociado a hidronefrosis grado II y la tomografía axial computarizada de abdomen contrastado (TAC) expuso quistes renales derechos y múltiples lesiones líticas en las estructuras óseas visualizadas que correspondían a tumores pardos (figura 1).
Dado el alto riesgo de arritmia cardiaca, se ingresó a la unidad de cuidados intensivos para monitorización, administración de líquidos endovenosos, diuréticos de asa y cinacalcet, pero no presentó mejoría, por lo que se indicó terapia de hemodiálisis hasta lograr niveles deseados de Ca+ para posterior paratiroidectomía. Entre los hallazgos intraoperatorios estuvo una masa de 2 cm, sugestiva de adenoma, dependiente de paratiroides inferior derecha, la cual fue consistente con un informe de patología que confirmó el diagnóstico. El posoperatorio se llevó a cabo con una adecuada evolución clínica, el calcio fue corregido al tercer día previo a su egreso, con lectura de 10 mg/dl (figura 2), por lo que es dada de alta.
Discusión
La hipercalcemia es un hallazgo frecuente en el ámbito de la atención primaria, los servicios de urgencias y la hospitalización. El hiperparatiroidismo primario y la neoplasia maligna son las dos causas más frecuentes de aumento de los niveles de calcio sérico y, en conjunto, representan alrededor del 90 % de todos los casos (3).
Un adulto contiene 1 kg de calcio, el cual está distribuido 99 % en estructuras óseas, representadas como hidroxiapatita y el 1 % restante está en calcio libre. Este calcio libre puede estar en una de dos formas: no ionizada difusible (ultrafiltrable, el cual irá unido a albúmina) o en forma ionizada (Ca2+), que se encuentra en los compartimentos de líquido intracelular y líquido extracelular.
Similar al potasio, existe un gradiente de concentración pronunciado entre Ca2+ en los compartimentos intracelular y extracelular, pero las concentraciones de calcio son mucho mayores en el espacio extracelular, además, sus niveles intracelulares están sujetos a estrictos mecanismos de regulación, ya que pequeñas oscilaciones en su concentración llevan a cambios dramáticos en las funciones celulares, además tiene la capacidad de impedir la activación espontánea de la vía de las caspasas y otros mecanismos involucrados en la muerte celular.
En el plasma, este va a estar dividido entre: 45 % en forma ionizada, 45 % unido a albúmina y un 10 % unido a otros aniones entre ellos citrato, sulfato y fosfato.
El calcio ionizado tiene varias funciones fisiológicas, dentro de las principales a resaltar están: su participación en vías de coagulación, contracción muscular, secreción de neurotransmisores y hormonas. Los valores en suero varían entre el calcio total (8,5 y 10,5 mg/dl) y el iónico (1,16-1,31), aunque se debe tener en cuenta que dichos valores pueden estar siendo afectados por diferentes factores ajenos como hipoalbuminemia, cirrosis hepática, mieloma múltiple, insuficiencia venosa y acidosis metabólica.
Cuando no es posible medir el calcio iónico, el calcio total puede estar afectado por los niveles de albúmina, por lo que es importante descartar la pseudohipercalcemia mediante la fórmula de corrección de calcio (Ca2+) corregido= Ca2+(medido(0,8(4-albúmina)) (4, 5).
En la fisiopatología de la hipercalcemia, se describen como mecanismos a la reabsorción ósea aumentada, siendo esta la predominante en la mayoría de los casos de hipercalcemia y la depleción secundaria de volumen suele prolongar la afección al interferir con la excreción urinaria de calcio Haz clic o pulse aquí para escribir texto (2).
La concentración sérica de Ca2+ está estrechamente relacionada por las acciones de la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol). El mantenimiento a largo plazo de la homeostasis del calcio depende de, primero, la adaptación de la absorción intestinal de Ca2+ a las necesidades del organismo, segundo, el equilibrio entre la acumulación y reabsorción ósea y, tercero, la excreción urinaria de calcio Haz clic o pulse aquí para escribir texto (2). Al tener en cuenta esto, ejemplos de hipercalcemia serían el uso de diuréticos tiazídicos que disminuyen los niveles de excreción del calcio, presencia de metástasis óseas con lesiones líticas que aumentan la reabsorción ósea y niveles elevados de PTH que estimulan en exceso la producción de 1,25 (oh)2D, incitando la absorción de calcio en los túbulos renales, intestino y resorción ósea.
Las diferentes presentaciones clínicas de la hipercalcemia se pueden correlacionar con los niveles de PTH, donde si hay niveles elevados corresponden a hiperparatiroidismo primario, secundario y terciario, de lo contrario, con niveles bajos se considera exceso de producción de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), en la cual se pueden considerar diferentes patologías como procesos neoplásicos, defectos de receptores de la PTH, entre otros.
El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) se evidencia cuando hay una adecuada respuesta por la paratiroides a niveles bajos de calcio sérico y, como respuesta fisiológica, los niveles de PTH son elevados, por ende, se va a dar un aumento de absorción de calcio intestinal y un aumento de la resorción ósea, esto se verá reflejado en los niveles de PTH elevados y las concentraciones normales o disminuidas de Ca. Por el contrario, el hiperparatiroidismo terciario mantiene niveles elevados de PTH independiente de los niveles de calcio sérico, como consecuencia de la pérdida de la regulación mediada por canal CaSr. Ello se evidencia en pacientes con HPTS que no tienen una respuesta adecuada al tratamiento médico, con formación de hiperplasia paratiroidea o adenoma (5, 10) y las causas se podrán visualizar en la tabla 2.
Tabla 2 Causas de hipercalcemia
Notas aclaratorias: HHF: hipercalcemia hipocalciúrica familiar y HBF: hipercalcemia benigna familiar.
Fuente: elaboración propia.
El hiperparatiroidismo primario (HPP) ocurre como resultado de adenomas (80 %-85 %), hiperplasias (10 %-15 %) o carcinoma (1 %) de las glándulas paratiroides Haz clic o pulse aquí para escribir texto (4,6). Su incidencia varía según la geografía y los métodos diagnósticos, ya que en población general se estima de 10/100.000 año Haz clic o pulse aquí para escribir texto (6, 7); además, en la mayoría de casos se desconoce su etiología, sin embargo, se han identificado diferentes factores de riesgo como las radiaciones ionizantes en infancia, el uso crónico de litio, dos principales mutaciones genéticas implicadas en el ciclo celular contribuyentes de HPP, el CCND1 (que codifica la ciclina D1) presente hasta en el 40 % de los casos de adenomas esporádicos y el MEN1 (que codifica la menina) hasta en un 35 % de los casos Haz clic o pulse aquí para escribir texto (7, 8).
En las diferentes formas de presentación del HPP, va estar alterado el feedback debido a que se evidencia una pérdida de la supresión y la secreción de PTH, por el incremento de células paratiroideas o reducción de producción de proteínas asociadas al receptor acoplado a proteínas G (CASR), el cual es capaz de responder a incrementos en el calcio extracelular al activar una serie de señales intracelulares (fosfolipasas C, A2 y D) y cuyo resultado final es la inhibición de la secreción de PTH, por ende, se necesitarán mayores concentraciones séricas de calcio para suprimir los niveles de PTH Haz clic o pulse aquí para escribir texto (7-9). Al realizar la medición de niveles de calcio sérico, este puede estar dentro de niveles de normalidad, esto es conocido como patrón recurrente y es indispensable que los niveles séricos de PTH sean mayores a > 20 pg/ml ya que esto en un paciente con hipercalcemia es compatible con un diagnóstico de HPP. De lo contrario se descarta el HPP, lo cual nos lleva a tener causas de hipercalcemia no paratiroideas (como malignidad o enfermedad granulomatosa) que se asocia con niveles suprimidos de PTH Haz clic o pulse aquí para escribir texto (7,8), por lo que es necesario realizar diagnósticos diferenciales con la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HFF) mediante el cálculo de la excreción fraccionada de calcio, con valores por debajo del 1 % consistentes con FHH, siempre y cuando haya niveles adecuados de vitamina D Haz clic o pulse aquí para escribir texto (9, 10). En la figura 3 se propone un útil algoritmo diagnóstico de enfoque.
La realización de estudios imagenológicos cumple con identificar la arquitectura anatómica de las glándulas anormales, lo cual ayuda a un planeamiento quirúrgico, sin embargo, no se considera como una herramienta diagnóstica ya que su ausencia no excluye una cura quirúrgica y tampoco descarta la enfermedad (7, 8).
Las manifestaciones clínicas comprometen varios sistemas y su severidad va a estar correlacionada con el tiempo de duración de la enfermedad, los niveles de calcio y de PTH. Dentro de los síntomas más frecuentes se encuentran la debilidad, la fatiga, la anorexia, las náuseas, la emesis, la polidipsia, la poliuria, la pérdida de peso, la dispepsia, el estreñimiento y la cefalea, además, puede estar acompañada de trastornos neurológicos y psiquiátricos a medida que avanza la gravedad de la hipercalcemia y puede producirse acortamiento del intervalo QT que puede conducir a fibrilación ventricular, confusión y coma (5,10). En nuestra paciente se evidenció bloqueo AV de primer grado que se correlacionó con hipercalcemia. Es de anotar que en nuestro caso, a pesar de la hipercalcemia severa que presentaba la paciente, no se encontraron manifestaciones neurológicas severas, probablemente secundarias a mecanismos de adaptación a la hipercalcemia crónica, además, sí se evidenció un trastorno depresivo no mayor, esto debido a que los niveles de calcio están involucrados en la fisiología de los neurotransmisores.
Las manifestaciones renales van a estar dadas por la nefrolitiasis hasta en el 20 % de los pacientes, la hipercalciuria en el 40 %, además de disminución de la tasa de filtración glomerular, nefrocalcinosis y trastornos tubulares. Dentro de las manifestaciones óseas se encontró una disminución de la densidad ósea, osteoporosis hasta en un 50 % de los casos acompañada de fracturas patológicas, reabsorción de los extremos distales de las clavículas, osteítis fibrosa quística, erosiones subperiósticas en los bordes radiales de las falanges media o terminal, “cráneo de pimienta” y tumores pardos, presentándose múltiples lesiones líticas en las estructuras óseas visualizadas que correspondían a tumores pardos en nuestra paciente y visibles en el TAC abdominopélvico con contrasteHaz clic o pulse aquí para escribir texto (4,6). Los dolores óseo, articular y muscular son frecuentes cuando el estado hiperparatiroideo es prolongado y severo. La pancreatitis grave recurrente, la anemia y la úlcera péptica también pueden ocurrir en las etapas posteriores.
Dentro del tratamiento, este será guiado por su causa, sin embargo, es posible clasificarlo como un tratamiento urgente y no urgente, el primero fue el escenario de la paciente, con una hipercalcemia severa desde su ingreso. Independientemente del diagnóstico, todos los pacientes con hipercalcemia requieren hidratación y, cuando es urgente, esta debe ser el pilar del tratamiento para restaurar la calciuresis. Se debe tener en cuenta que el momento y los esquemas de hidratación dependen en gran medida de la gravedad de la hipercalcemia.
En los casos en que esta hidratación sea inadecuada, incluso después de una rehidratación completa y exhaustiva (que puede llevar 24 horas o más), donde no haya perspectivas de identificación y tratamiento definitivo de la causa subyacente o donde los intentos de tratamiento definitivo no son apropiados, el siguiente paso suele ser la terapia con bisfosfonatos intravenosos.
Tradicionalmente, otras opciones para el manejo de emergencia de la hipercalcemia han incluido calcitonina, cinacalcet, mitramicina y el denosumab, este último se reconoce como un complemento útil en el tratamiento de emergencia de la hipercalcemia, en los casos de hipercalcemia severa mayor a 15 mg/dl, refractaria a manejo médico o con alteración neurológica asociada, es una indicación de terapia de reemplazo renal bajo concepto de urgencia dialítica y, en cuanto al tratamiento etiológico, por ejemplo en nuestro caso un adenoma paratiroideo, el único tratamiento curativo es la resección quirúrgica (5, 10).
Conclusiones
El enfoque de la hipercalcemia aguda severa es un reto diagnóstico dadas las múltiples causas que pueden llevar a este trastorno hidroelectrolítico y la rápida instauración de tratamiento que se requiere cuando es detectada, por lo que se debe tener un alto índice de sospecha, con el fin de detectar las condiciones que ponen en peligro la vida del paciente y de esta manera dar el tratamiento adecuado.
