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Introducción
El raquitismo comprende un grupo heterogéneo de enfermedades adquiridas y hereditarias que generan alteraciones en la homeostasis del fósforo o el calcio, lo que afecta al esqueleto en crecimiento [1]. Esta enfermedad se caracteriza por una apoptosis defectuosa de los condrocitos de la placa de crecimiento y una alteración de la mineralización de la matriz ósea [2].
Su diagnóstico se basa en la presencia de manifestaciones clínicas, hallazgos radiográficos típicos y fosfatasa alcalina elevada [1, 2]. Las alteraciones óseas son el marcador distintivo, pudiéndose presentar arqueamiento de los antebrazos, fémur y tibia, genu varum o genu valgum, rosario raquítico (uniones costocondrales agrandadas de las costillas) y ensanchamiento metafisario. En casos graves, se presenta retraso en el cierre de las fontanelas, abombamiento frontal y parietal, craneotabes, craneosinostosis e hipotonía, con retraso para alcanzar los hitos en el desarrollo motor. Otras manifestaciones son dolor óseo, talla baja, retraso del crecimiento y debilidad muscular [1-3]. Los hallazgos radiológicos incluyen metáfisis ensanchadas y deshilachadas, y desorganización de la placa de crecimiento con formación de espolones corticales [4]. Los signos clínicos y radiológicos son inespecíficos con respecto a la etiología del raquitismo; y se requiere siempre complementar el estudio con la búsqueda de alteraciones bioquímicas [3,4].
Históricamente, el raquitismo se ha clasificado según el perfil bioquímico en dos grupos: calciopénico y fosfopénico. El calciopénico es el resultado de una menor biodisponibilidad de calcio o deficiencia de vitamina D (raquitismo carencial), o de una acción alterada de la 1,25-dihidroxi-vitamina-D3 (raquitismo dependiente de vitamina D, VDDR según sus siglas en inglés) [1-4].
En este artículo se presenta un caso infrecuente de raquitismo de origen genético en un paciente indígena con diagnóstico de desnutrición, con características bioquímicas compatibles con raquitismo dependiente de vitamina D, en quien se confirmó una mutación asociada a VDDR 1A, que evolucionó favorablemente con el manejo.
Presentación del caso
Paciente de 10 meses, de sexo masculino, indígena y sin antecedentes patológicos que consultó por síntomas respiratorios, con diagnóstico de bronquiolitis. Al examen físico tenía desnutrición grave (P/T: Z -1,99), talla baja patológica (T/E: Z -3,70), fontanela amplia, rosario costal y ensanchamiento de muñecas (figura 1), retraso del neurodesarrollo y hallazgos radiológicos de desmineralización ósea de predominio en miembros inferiores.
Nota: a) Rosario costal y b) ensanchamiento de muñecas.
Fuente: elaboración propia.
Figura 1 Manifestaciones clínicas
Los paraclínicos (tabla 1) evidenciaron hipofosfatemia, hipocalcemia, PTH y fosfatasa alcalina elevadas, niveles suficientes de 25-hidroxi-vitamina-D3 y muy bajos de 1,25-dihidroxi-vitamina-D3. Se realizó diagnóstico de raquitismo calciopénico, no carencial. Por otra parte, el estudio molecular reportó una variante patogénica homocigota (chr12:57.763.698 T>TGGGTGGG) del gen CYP27B1, confirmando un VDDR 1A.
Tabla 1 Resultados de exámenes de laboratorio*
| Laboratorio | Resultado | Valor normal |
|---|---|---|
| Fosfatasa alcalina | 2400 | 122-469 U/l |
| Hormona paratiroidea | 366 | 15-61,2 pg/ml |
| 25-hidroxi-vitamina-D3 | 63,3 | > 30 ng/ml |
| 1,25-dihidroxi-vitamina-D3 | 7 | 32,1-196 pg/ml |
| Creatinina | 0,11 | 0,1-0,36 mg/dl |
| Fósforo | 2,5 | 4,5-6,6 mg/dl |
| Calcio | 8,1 | 8,5-11 mg/dl |
| HCO3 | 21,1 | 10-20 mEq/l |
| Uroanálisis | Normal | - |
| Reabsorción tubular de fósforo | 83% | > 85-90 % |
Nota: *exámenes de laboratorio tomados de la historia clínica del paciente, con consentimiento informado de la madre.
Fuente: elaboración propia.
Durante la hospitalización, el paciente presentó disnea, hipocalcemia e hipofosfatemia graves, disfunción miocárdica y edema agudo de pulmón, por lo que requirió reposición parenteral de electrolitos y suministro posterior de calcitriol (0,5 mcg cada 12 horas), suplementación oral de carbonato de calcio (100 mg/kg/día) y solución de fosfatos (50 mg/kg/día), logrando recuperación de la calcemia y fosfatemia, disminución de la fosfatasa alcalina y mejoría clínica progresiva después de un mes de estancia hospitalaria.
Discusión
El raquitismo se caracteriza por una alteración en la mineralización del hueso en crecimiento. Su etiología más común es la carencial, que se reconoce como un problema de salud pública; sin embargo, con la implementación de estrategias para su control, ha disminuido su prevalencia a nivel mundial, lo que ha llevado a considerar con más frecuencia otras etiologías, como las genéticas [4, 5]. El raquitismo carencial es causado por la deficiencia de vitamina D o el bajo contenido de calcio en la dieta [3,4], y entre los factores de riesgo para la deficiencia de calcio están la desnutrición y la lactancia prolongada, sin una alimentación complementaria adecuada. Estos están estrechamente relacionados con la pobreza, lo que conduce a una frecuencia más alta de raquitismo carencial por deficiencia de calcio en países de bajos ingresos [5].
Se presenta el caso de un paciente indígena con desnutrición, fontanela amplia, rosario costal, ensanchamiento de muñecas, retraso del neurodesarrollo y talla baja, con fosfatasa alcalina elevada y signos radiológicos de desmineralización ósea, que en conjunto configuran un diagnóstico de raquitismo. Al tratarse de un paciente indígena con desnutrición y procedente de una comunidad vulnerable, se consideró inicialmente un raquitismo de origen carencial. El perfil bioquímico evidenció un valor elevado de PTH asociado a hipocalcemia e hipofosfatemia, que sugirieron un raquitismo calciopénico, con niveles suficientes de 25 hidroxivitamina D3 y niveles muy bajos de 1,25-dihidroxi-vitamina-D3, que descartaron un origen carencial y orientaron a un raquitismo dependiente de vitamina D.
El raquitismo dependiente de vitamina D comprende un grupo de trastornos genéticos que se caracterizan por la incapacidad de mantener las concentraciones adecuadas de 1,25-dihidroxi-vitamina-D3 o de responder a esta [3, 6]. La vitamina D producida en la piel y la absorbida a nivel enteral se transportan al hígado, donde son hidroxiladas por la 25 hidroxilasa (codificada por CYP2R1) a 25-hidroxivitamina D3 (25 (OH) D3). Una segunda hidroxilación ocurre a nivel renal por medio de la 1a hidroxilasa (codificada por CYP27B1) a 1,25-dihidroxi-vitamina-D3, también denominada calcitriol, y que es la forma activa [6, 7].
Según el tipo de mutación, el VDDR se clasifica en cinco tipos, en la figura 2 se ilustra el metabolismo de la vitamina D y la mutación que da lugar al VDDR 1A [6].
El perfil bioquímico puede sugerir el tipo de VDDR (tabla 2), donde los niveles elevados de 1,25-dihidroxi-vitamina-D3 apuntan a los tipos 2A y 2B; los niveles reducidos sugieren VDDR 1A, 1B y 3, y los niveles bajos de 25 (OH) D3 orientan a VDDR 1B y 3 [6-8]. En el paciente de este caso clínico, un nivel suficiente de 25(OH) D3 y bajo de 1,25-dihidroxi-vitamina-D3 orientaron a un raquitismo dependiente de vitamina D 1A, que se confirmó con una prueba molecular con la mutación patogénica del gen CYP27B1.
El raquitismo VDDR 1A es una enfermedad autosómica recesiva causada por la mutación del gen CYP27B1, ubicado en el cromosoma 12q13.3, que codifica para 1a hidroxilasa [6-8] y es el tipo más común de VDDR. A pesar de la escasez de estudios, se estima una prevalencia de 1-5 afectados por cada 10 000 casos [8]. Los pacientes afectados tienen una apariencia normal al nacer y van desarrollando las manifestaciones clínicas típicas entre los 2 y los 24 meses [6,7]. El diagnóstico de este paciente se realizó a los 10 meses, debido al alto nivel de sospecha, sin embargo, en series y reportes de casos se evidencia un retraso diagnóstico, con edades medias entre 3,3 y 5,5 años [7-10], con síntomas desde de los primeros 6 a 24 meses [8-10] y con las implicaciones clínicas desfavorables a largo plazo del retraso en el diagnóstico y manejo [6].
El tratamiento recomendado es la administración oral de calcitriol a dosis de 0,5 a 3 µg/día. Durante los primeros meses se deben usar suplementos de calcio y fósforo para evitar el empeoramiento de la hipocalcemia secundaria al fenómeno de remineralización del hueso y mejorar los niveles séricos de ambos electrolitos [6]. Este tratamiento fue instaurado en el paciente, con lo que presentó mejoría clínica. Se ha informado que con manejo adecuado hay recuperación del raquitismo con mejoría de los parámetros bioquímicos en un periodo de 6 a 12 meses, un aumento de la densidad mineral ósea y una mayor talla final en el seguimiento a largo plazo [8].
Conclusiones
Las manifestaciones clínicas y radiológicas en los diferentes tipos de raquitismo son muy similares, por lo tanto, se deben conocer los posibles perfiles bioquímicos como herramienta clave en el diagnóstico y sospechar oportunamente de variantes menos frecuentes, como las hereditarias, aún en población con alto de riesgo de déficit carencial, como la población indígena.
