Introducción

El trasplante renal (TxR) es la mejor alternativa de terapia de reemplazo renal (TRR) en el paciente con enfermedad renal crónica (ERC) grado 5, pero esta modalidad terapéutica conlleva un mayor riesgo de desarrollar neoplasias asociadas al trasplante durante el tiempo de sobrevida del injerto o del receptor [¹-³].

Caracterizar las neoplasias asociadas al TxR es fundamental para cada grupo de trasplante y su región, no solo para comparar con registros internacionales, sino también porque las neoplasias constituyen una de las principales causas de mortalidad en los pacientes con trasplante de órganos sólidos [⁴-¹¹].

Los registros de diferentes cohortes en el mundo han mostrado que la incidencia de neoplasias en la población trasplantada es aproximadamente 10 veces superior al de la población general, y además exhibe un perfil y comportamiento mucho más agresivo [¹⁰,¹¹]. Los resultados sobre la incidencia y frecuencia de los diferentes tipos de neoplasias varían [¹²]. Por ejemplo, la incidencia acumulada en tres años reportada por Kasiske et al. [⁴] y el registro Australiano y Neozelandés (Anzdata) [7] fue del 14,9% y 13,0%, respectivamente, siendo muy diferente a la reportada por el Registro Colaborativo de Trasplante (CTS, por sus siglas en inglés) o por el Organ Procurement and Transplantation Network / United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS), con un 4,7 % y un 3,9 %, respectivamente [¹³-¹⁵].

Los diferentes tipos de neoplasia en población trasplantada son eventos de etiología multifactorial y están relacionados con otras variables como edad, género, raza, tiempo y modalidad dialítica, radiación solar de la región, exposición a virus oncogénicos, trasplante renal previo, historia previa de neoplasia en el receptor e inmunosupresión usada en el trasplante. El comportamiento de cada neoplasia es diferente, pero en general, en población trasplantada renal, el compromiso local o sistémico es más agresivo al compararlo con el resto de la población, convirtiendo a este grupo de pacientes en uno de alto riesgo, no solo por los costos económicos y retos fisiológicos que implica el trasplante, sino por la carga adicional que genera la neoplasia (hospitalizaciones, tratamientos farmacológicos, intervenciones quirúrgicas, pérdida de calidad de vida, secuelas o incluso la muerte). La muerte con injerto funcionante se ha estimado en un 50,0% en diferentes registros [¹¹,¹⁴], siendo la muerte asociada a neoplasias en este grupo solo superada por la enfermedad cardiovascular y las infecciones [⁷]. En general, el cáncer es responsable del 9,0-12,0 % de los fallecimientos en los pacientes trasplantados [¹¹,¹⁶-²³].

La incidencia de neoplasias postrasplante varía según el tipo de tumor, siendo 13 veces más frecuente para el cáncer cutáneo no melanoma (CCNM), 500 veces más para el sarcoma de Kaposi (SK) [⁷] y entre 15 y 20 veces más frecuente para los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) [¹³]. Existen neoplasias cuya frecuencia no aumenta con el TxR, como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el carcinoma de próstata y el de colon [²⁴, ²⁵].

El CCNM es la neoplasia más frecuente en TxR [²⁶]. En los registros de Anzdata se reporta una prevalencia de hasta el 82,0 % a los 20 años postrasplante, siendo típica su aparición tardía, usualmente posterior a los cinco años desde la fecha del TxR [⁷, ²⁵]. Si el receptor ha presentado un CCNM previo al trasplante, su hazard ratio (HR) suele ser de 2,9 para presentarlo postrasplante [²⁶, ²⁷]. Los PTLD se caracterizan por una excesiva proliferación linfoide asociada a infección por virus de Epstein-Barr (VEB), la cual cursa con alta mortalidad y tasa de pérdida del injerto renal, además, su presentación es temprana, con mediana a los 32 meses postrasplante y su incidencia es 10-29 veces más frecuente en la población trasplantada [²⁸, ²⁹]. El SK es la neoplasia asociada a TxR de presentación más temprana (intervalo de 13 a 21 meses postrasplante), la cual representa el 4,0% de todas las neoplasias en este contexto y el riesgo de desarrollar un SK puede ser 500 veces mayor en la población trasplantada [³⁰], asociándose con infección por virus de herpes humano tipo 8 (VHH-8) [³¹,³²].

El objetivo final del presente estudio fue determinar la incidencia de neoplasias postrasplante renal en una cohorte de pacientes colombianos, mediante la revisión estadística de los datos comprendidos entre los años 1977 y 2014.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva, en el cual se incluyó a todos los pacientes receptores de trasplante de riñón en el Hospital San Vicente Fundación, en Medellín (Colombia), desde el año 1977 hasta el 2014, con seguimiento prospectivo hasta la fecha de su muerte o su regreso a diálisis. Se seleccionó a la población del reporte mediante una revisión sistemática de las historias clínicas de todos los pacientes trasplantados renales en este periodo de tiempo, procedimientos llevados a cabo bajo la gestión del grupo Nefrón SAS, en colaboración estrecha con el Hospital San Vicente Fundación.

Se recolectaron las variables sociodemográficas como edad, género, grupo étnico, estado civil, procedencia, comorbilidades (incluyendo diabetes mellitus, hipertensión arterial, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, enfermedades autoinmunes y uropatía obstructiva), las diferentes causas de la ERC, el tipo de diálisis, el tiempo en diálisis, los trasplantes previos, el tipo de donante y el protocolo de inmunosupresión en inducción y mantenimiento. Durante los trasplantes y a lo largo de los años, se ha seguido un protocolo previamente establecido, el cual se actualiza periódicamente de acuerdo con los nuevos conocimientos científicos disponibles, incluyendo el tamizaje previo para la neoplasia oculta y la determinación de estatus infeccioso respecto a sífilis, VIH, HTLV-1, HTLV-2, VEB, virus de hepatitis B y C, toxoplasma, citomegalovirus y tuberculosis. Desde el punto de vista de compatibilidad entre donante y receptor, se tuvo en cuenta el sistema de grupo sanguíneo ABO y la clasificación del antígeno leucocitario humano (HLA, según sus siglas en inglés), junto con un crossmatch negativo dado por una citotoxicidad mediada por complemento.

Los resultados fueron presentados como media y desviación estándar o medianas con rangos intercuartílicos, dependiendo de si los datos seguían o no una distribución normal. Además, se realizaron curvas de supervivencia por el método de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad de estar libre de neoplasia y se compararon las curvas con el Log Rank test. La evaluación de probabilidad en el tiempo consideró significativa una p <0,05.

Resultados

Se incluyeron 4572 pacientes trasplantados renales en el periodo comprendido entre los años 1977 y 2014, con seguimiento hasta el año 2022, de los cuales el 87,5 % de los trasplantes fueron de donante fallecido y el 12,5 % de donante vivo. La edad promedio de los pacientes al momento del diagnóstico de la neoplasia fue de 56,4 ± 23 años, con el 56,0 % de los pacientes de sexo masculino y el 44,0 % de sexo femenino. Se diagnosticaron un total de 278 neoplasias, con una mediana de tiempo de 56 meses entre el trasplante y el diagnóstico de la neoplasia, lo que resultó en una incidencia del 6,0 %. Entre la población fallecida de la muestra, las principales causas de muerte fueron las infecciones, los eventos cardiovasculares y el cáncer, con una mortalidad aproximada del 5,0 % por año. Las características clínicas y demográficas de los pacientes que recibieron trasplante renal entre 1977 y 2014 en el Hospital San Vicente Fundación se muestran en la tabla 1.

De las 278 neoplasias diagnosticadas en la población, el carcinoma espinocelular afectó al 1,5 % de todos los trasplantados (68 pacientes), el carcinoma basocelular al 1,2 % (57 pacientes), la PTLD al 0,7 % (32 pacientes), el SK al 0,5 % (25 pacientes) y el carcinoma de cérvix al 1,1 % (23 pacientes de un total de 2012 mujeres). El tiempo promedio entre el trasplante y el diagnóstico de cada una de las neoplasias puede verse en la tabla 2, siendo el promedio general para todas las neoplasias de 70,1 meses. Otras neoplasias no asociadas a trasplante renal que presentaron una incidencia importante en esta serie fueron: carcinoma de próstata, afectando al 0,4 % de los receptores masculinos; carcinoma de vejiga, afectando al 0,2 % de los participantes en general; y carcinoma gástrico, al 0,2 %, entre otras que pueden evidenciarse en la tabla 2.

Del conteo total de 278 neoplasias, un 73,0 % (205 neoplasias) correspondieron a los cuatro grupos comúnmente relacionados con el TxR. El CCNM representó el 44,9 % de las neoplasias diagnosticadas, el carcinoma de cérvix el 8,3 %, los PTLD el 11,5 % y el sarcoma de Kaposi (SK) el 9,0 %. La distribución porcentual de los tipos de neoplasias encontradas puede visualizarse en la figura 1.

Fuente: elaboración propia.

Figura 1 Porcentajes correspondientes a neoplasias diagnosticadas en la cohorte 

De las 125 neoplasias de piel (CCNM), 68 fueron carcinoma espinocelular y 57 carcinoma basocelular, con una relación de 1,2:1. Se registraron ocho tumores de colon, todos de variante adenocarcinoma (tabla 2). En dos pacientes con cáncer de ano-recto, se pudo detectar condilomatosis extensa en la región genital y perianal, lesiones que se presume fueron de origen viral, secundarias a infección por oncovirus y relacionadas con el virus del papiloma humano. Además, nueve pacientes presentaron cáncer de estómago.

Las neoplasias de próstata, tiroides, mama y vejiga presentaron una incidencia similar, entre el 0,1 % y el 0,2 %, y cabe mencionar que todas ellas estuvieron consideradas como no relacionadas con el TxR debido a su baja prevalencia en la población objetivo [²⁵, ³³-³⁵]. Finalmente, otros carcinomas ocasionales, clasificados como "otros" en la figura 1 y con incidencia inferior al 0,1 % en esta serie, incluyeron: cáncer de pulmón, leucemia linfoide aguda, melanoma, sarcoma no Kaposi, carcinoma de células claras, cáncer de esófago, cáncer de pene y cáncer hepático. Se incluyeron también cuatro casos de meningioma, los cuales, aunque pudieron considerarse malignos (o no) dependiendo de la graduación, se han considerado importantes para su reporte. La relación entre géneros de las neoplasias asociadas al TxR en esta serie se ilustra en la figura 2.

Fuente: elaboración propia.

Figura 2 Relación hombre:mujer en términos de porcentaje entre las neoplasias asociadas a TxR en la cohorte 

El periodo de seguimiento de las diferentes neoplasias fue de una mediana de 84 meses (RIC = 42-129 meses). El tiempo entre el trasplante renal y cualquiera de las neoplasias identificadas como asociadas al TxR tuvo una mediana de 56 meses (RIC = 24-93 meses). Al finalizar todo el periodo de seguimiento de la serie, 91 pacientes con neoplasia continuaban activos en consulta médica con el grupo (32,7 % de los pacientes con diagnóstico oncológico asociado).

De los pacientes diagnosticados con neoplasia, 27 regresaron a diálisis (9,7 % de los afectados), 20 de ellos debido a rechazo del injerto (incluyendo 1 paciente que abandonó por decisión propia el manejo inmunomodulador), 6 pacientes por complicaciones urológicas posteriores y 1 paciente por recaída de glomerulopatía de base.

En total, 75 pacientes con neoplasia fallecieron (26,9 % del total de pacientes con diagnóstico oncológico). De estos, 48 murieron por progresión de la enfermedad oncológica, 8 por infecciones, 1 por complicaciones asociadas a la progresión de la enfermedad renal crónica de base, 15 por causas no relacionadas con las anteriores y 3 por causas no determinadas en el seguimiento.

Discusión

El CCNM fue la neoplasia de mayor incidencia en nuestra serie, representando el 44,9 % de los tumores diagnosticados en población con antecedente de TxR y el 2,7 % de los pacientes totales de la muestra. Al compararlos con otras series, hubo coincidencia en que es el diagnóstico oncológico más frecuente en este escenario, ya que en el registro de Anzdata su incidencia fue del 30,0 % a los 5 años, llegando incluso a ser hasta del 82,0 % a los 20 años del trasplante [⁶].

De las 125 neoplasias de piel (CCNM), 68 fueron carcinoma espinocelular y 57 carcinoma basocelular, para una relación de 1,2:1, situación contraria a lo que ocurrió en la población general, donde hubo un predominio de la variante basocelular, con una relación de 3:1 en la mayoría de las series [²⁶]. Dos de los cuatro melanomas registrados se presentaron en dos pacientes que compartieron donante cadavérico, lo cual hace suponer que fueron casos en los que la neoplasia se originó en el donante, un fenómeno ampliamente descrito [¹⁹,²²,²³,³³]. Las neoplasias de próstata, tiroides, mama y vejiga presentaron una incidencia similar, entre el 0,1 % y el 0,2 % aproximadamente; cabe mencionar que todas ellas estuvieron consideradas como no relacionadas con TxR debido a su baja prevalencia en la población objetivo [²⁵,³⁴,³⁵].

Los PTLD se presentaron en 32 pacientes (11,5 % de los diagnosticados), constituyendo la segunda neoplasia más frecuente en los pacientes de este estudio con antecedente de TxR, afectando al 0,7 % del total de la muestra. Su frecuencia fue de 10 a 29 veces más alta en la población trasplantada de órgano sólido en comparación con la población general; mientras que en la población pediátrica, su prevalencia podría ser muy alta, y algunos autores han reportado que puede alcanzar hasta el 50,0 % del total de neoplasias [³⁶-⁴⁰].

En el presente estudio, 25 pacientes (9,0 % de los diagnosticados) presentaron SK, afectando al 0,54 % de todos los trasplantados, siendo la tercera neoplasia más incidente. Su prevalencia en otras series fue del 4,0 % entre los pacientes sometidos a TxR con diagnóstico oncológico, y el riesgo de desarrollar un SK podría ser 500 veces mayor en la población trasplantada, en comparación con la población general [³⁰,⁴¹-⁴³].

El carcinoma de cérvix fue diagnosticado en 23 pacientes de la presente serie. Fue la tercera neoplasia entre las mujeres y la cuarta en general, siendo la de mayor incidencia entre las no relacionadas directamente al TxR. Dichos casos representaron el 8,3 % de los diagnósticos oncológicos, afectando al 1,1 % de las mujeres. Se consideró este hallazgo como muy significativo, dado que no ha sido replicado de forma similar en otras series, lo que implicará, para el grupo de investigadores, fortalecer el tamizaje y las medidas sanitarias apropiadas (anticoncepción de barrera, inmunización contra el virus del papiloma humano que incluya cepas de alto riesgo en este contexto, como VPH16 y VPH18, y genotipificación pretrasplante para VPH).

Otro hallazgo valioso en esta serie fue el predominio del sexo masculino (más del 60,0 %) en todas las neoplasias, incluidas aquellas sin relación frecuente con TxR, excepto obviamente en la neoplasia propia del género femenino (cáncer de cérvix), como se observa en la figura 2. Una observación importante fue que, en los primeros años del sistema de salud actual, un alto porcentaje de los beneficiarios fueron hombres, trabajadores aportantes, los cuales estaban vinculados al sistema de salud; no obstante, en la última década, las mujeres han ingresado también en buena proporción al sistema como aportantes o como subsidiadas, por lo que en estudios futuros se podría observar un equilibrio en este predominio evidenciado en la presente serie.

La media de edad para el diagnóstico de cada una de las neoplasias puede observarse en la figura 3; para el SK, la tendencia fue a desarrollarse en pacientes de mayor edad, con un promedio de 48 años, seguido por los otros cánceres, cuya edad promedio fue de 43 años, salvo el carcinoma de cérvix, que afectó a mujeres más jóvenes, con un promedio de 35 años.

Fuente: elaboración propia.

Figura 3 Media de edad al momento de presentación de las neoplasias en la cohorte 

En la curva de Kaplan-Meier (figura 4) puede observarse claramente que, en tres de las neoplasias prevalentes en el postrasplante renal: SK, LNH (que hace referencia a los casos de PTLD) y carcinoma de cérvix, el cuadro de presentación es muy temprano, presentándose usualmente en los primeros 60 meses postrasplante. No sucede lo mismo con las neoplasias de origen cutáneo no melanoma (CCNM), las cuales presentaron una aparición algo más tardía, concordando con el registro de Nueva Zelanda y Australia (Anzdata), donde también se observó una presentación tardía, en promedio a los 69 meses postrasplante [⁶,⁷].

Fuente: elaboración propia.

Figura 4 Gráfico de Kaplan-Meier para probabilidad de neoplasia en el tiempo 

Si bien el SK suele presentarse a una mayor edad media del paciente, como se mencionó previamente en este análisis, esta es una de las neoplasias relacionadas con TxR de presentación más temprana con relación a la fecha del trasplante, con un riesgo elevado en los primeros meses, pero esta posibilidad disminuye después de los 50 meses. Este comportamiento fue similar al encontrado en otras series, con un tiempo promedio de presentación de entre 13 y 21 meses postrasplante [⁴⁴].

El riesgo de carcinoma de cérvix es alto en los primeros meses postrasplante y luego comienza a disminuir con el tiempo, con una pendiente inclinada y sostenida, por lo que es infrecuente presentar esta neoplasia a partir de los 100 meses postrasplante. Este comportamiento fue similar al de los PTLD, pero con la diferencia de que el riesgo persiste latente hasta los 150 meses postrasplante renal. Los PTLD son unas de las neoplasias más estudiadas en este contexto, existiendo una relación directa con el grado de inmunosupresión y la presencia de oncovirus en alguno de los elementos del binomio donante/receptor, encontrándose a nivel de la literatura internacional un tiempo medio de presentación postrasplante de 32 meses [²⁹,³⁰,⁴¹].

De los pacientes con neoplasia diagnosticada, 75 fallecieron (26,9 % del total de pacientes con diagnóstico oncológico), la mayoría por progresión de la enfermedad o infecciones relacionadas con el manejo. La mortalidad reportada en la literatura fue variable, con frecuencias entre el 9,0 % y el 50,0 % [¹¹,¹⁴].

El grupo investigador aplicó los protocolos plenamente definidos y estandarizados en todo lo referente a la evaluación del donante -donante cadavérico (DC) o donante vivo relacionado (DVR)-, del receptor y del tamizaje para cáncer previo o postrasplante. También se aplicaron los esquemas de inmunosupresión de bajo riesgo e individualizados en pacientes con historial de cáncer previo al trasplante o con neoplasia asociada posterior a este. Además, se realizó un tratamiento integral con otras especialidades y subespecialidades para disminuir el impacto del cáncer en la morbimortalidad, la sobrevida del injerto y la calidad de vida del paciente.

Conclusión

Las neoplasias postrasplante renal son mucho más frecuentes que en la población general. Esta es una de las tres principales causas de mortalidad en esta población a nivel mundial y, en nuestra cohorte, también ocupa un puesto preponderante, dado que su presencia genera un evento catastrófico, que en muchos casos lleva a la pérdida del injerto o al deterioro de la calidad de vida del paciente. Además, en un alto porcentaje, genera grandes secuelas físicas, médicas y psicosociales, por ello, cada uno de los grupos de trasplante debe tener un conocimiento amplio en todo lo concerniente al tamizaje y el manejo de este escenario, incluyendo los protocolos relacionados con el donante, el receptor, los esquemas de inmuno-supresión (tanto de inducción como de mantenimiento), los virus oncogénicos y las estrategias diagnósticas y terapéuticas del cáncer en el contexto del TxR. Así, la aproximación en estos pacientes debe ser integral y multidisciplinaria; incluso mediante estrategias preventivas como el control de otros factores de riesgo, tales como el tabaquismo, el consumo de alcohol, la exposición al sol y aquellos relacionados con la enfermedad renal de base.

Según la experiencia de los autores de este manuscrito, con cifras cercanas a 5000 pacientes trasplantados en el grupo interinstitucional conformado por Nefrón SAS, la Universidad de Antioquia y el Hospital San Vicente Fundación, se recalca el comportamiento agresivo de las neoplasias asociadas al trasplante. Además, se reconoce la complejidad de sus posibles tratamientos y se alerta sobre el impacto en la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, se anima a todos los grupos similares a conocer su epidemiología institucional y a no desfallecer en el esfuerzo por implementar mejores estándares de manejo que repercutan positivamente en la calidad de atención que se puede ofrecer a toda la población.