* Profesor Asociado. Director de la línea de Investigación en Bioquímica y Salud. Universidad de Caldas. Manizales. Colombia. Instituto de Bioquímica Clínica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. España.
RESUMEN
La producción y regulación de la glucosa, así como el balance neto entre los requerimientos de cada sistema orgánico determinan las vías metabólicas requeridas en la producción de energía. Durante el embarazo normal, la glucosa y los combustibles metabólicos son suministrados al feto de una manera bien regulada. La diabetes durante el embarazo es una de las principales causas de alteración en el metabolismo materno afectando la glucorregulación y el desarrollo fetal. La presente revisión hace enfásis en el metabolismo de los carbohidratos, y los principales procesos para la producción de energía mediante el uso de estas biomoléculas durante el período gestacional.
Palabras clave: embarazo, metabolismo, carbohidratos.
]]>SUMMARY
The production and regulation of glucose, as well as the net balance between systemic requirements, decide the necessary metabolic pathways for energy production. During normal pregnancy, the glucose and metabolic fuels are provided in a well-regulated manner. Diabetes in pregnancy is one of the principal causes of changes in maternal metabolism that affects fetal development and alters neonatal gluco-regulation. The present review is focused on carbohydrate metabolism, and the description of the main processes for energy production and its use during the gestational period.
Key words: pregnancy, metabolism, carbohydrates.
INTRODUCCIÓN
Las proteínas, los ácidos nucleicos, los lípidos y los carbohidratos son considerados los cuatro grupos mayores de biomoléculas. Los carbohidratos conforman la mayor parte de la materia orgánica en el planeta, sirviendo como reservas de energía; combustibles e intermediarios metabólicos; componentes de los ácidos nucleicos; elementos estructurales en paredes celulares de bacterias, plantas, y exoesqueletos de artrópodos. Además se encuentran combinados con proteínas y lípidos formando moléculas complejas que garantizan la vida en los organismos vivos, y están presentes en las superficies celulares para los procesos de reconocimiento célula-célula.(1) Químicamente son compuestos aldehídicos o cetónicos con múltiples grupos hidroxilo y la glucosa es el centro de todo su metabolismo, siendo la fuente universal de combustible para la célula humana y la fuente de carbono para la síntesis de muchos otros compuestos.(2) Otros azúcares de la dieta (principalmente fructosa y galactosa), son convertidos a glucosa o intermediarios del metabolismo de la glucosa, siendo esta precursor fundamental de compuestos no-carbohidratos, como lípidos (ácidos grasos, colesterol, hormonas esteroideas), aminoácidos, y ácidos nucleicos.(3) Solo aquellos compuestos sintetizados a partir de vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos esenciales, no pueden ser sintetizados a partir de la glucosa en humanos.(4)
En la presente revisión, hacemos énfasis en su metabolismo, por lo cual se hace necesario recordar una serie de características de este gran grupo de compuestos, antes de avanzar describiendo procesos de degradación o síntesis. Temas como el metabolismo de proteínas y lípidos, gasto energético y balance de nitrógeno, cambios metabólico-hormonales, y bases funcionales placentarias han sido revisadas previamente.(4,5) Se utilizarán siglas internacionales para diferentes compuestos y enfermedades.
ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE AZÚCARES
Los carbohidratos de la dieta son digeridos en el intestino materno a través de enzimas pancréaticas e hidrolasas.(6) Los productos finales de la digestión son D-glucosa, D-galactosa y D-fructosa.(7) Estos monosacáridos son absorbidos por los enterocitos maduros del duodeno y yeyuno.(8) La absorción de glucosa ocurre en dos etapas: co-transporte con Na+ del lumen intestinal al enterocito con consumo de energía,(9) y transporte facilitado hacia la sangre mediante los transportadores de glucosa 2 (GLUT 2) sin incurrir en gasto de energía.(10) Los transportadores de glucosa existen en diferentes células como una familia de proteínas similares (isoformas), con un 50% a 76% de similitud en la cadena de aminoácidos.
]]> La galactosa es absorbida utilizando los mismos mecanismos de la glucosa,(12) mientras que la fructosa ingresa y abandona las células abortivas del epitelio intestinal mediante difusión facilitada,(13) y el transportador encargado de llevarla al torrente sanguíneo es el GLUT 5, el cual puede transportar también glucosa pero muestra mayor actividad con fructosa.(14) Por razones aún desconocidas la fructosa se absorbe a mayor velocidad cuando es ingerida como sucrosa que cuando se ingiere sola,(15) a una de las razones fundamentales para evitar la sucrosa y preferir el consumo de frutas o zumos de frutas cuando se recomiendan ciertos tipos de dieta para reducción de peso.(16)Las propiedades de los transportadores de glucosa varían dependiendo del tipo de tejido,(17) en el hígado, la Km para el transportador de glucosa es relativamente alto, comparado con el de los otros tejidos,(18) favoreciendo el flujo neto de glucosa al interior del hígado cuando la concentración de glucosa sanguínea se incrementa después de la ingesta de alimento, o la salida cuando los niveles en sangre disminuyen.(19) Cuando se tienen niveles de glucosa entre 18 y 54 mg/dL, se produce respuesta hipoglucémica, con signos característicos, los cuales son el resultado de la disminución en el aporte de glucosa al cerebro.(20)
ALMACENAMIENTO Y UTILIZACIÓN DE RESERVAS ENERGÉTICAS
Homeostasis de la glucosa
Durante la alimentación, el hígado almacena energía en forma de glucógeno y triglicéridos, estos últimos almacenados finalmente en el tejido adiposo.(21) Durante el ayuno, la glucosa y los cuerpos cetónicos son liberados.(22) El mantenimiento de un nivel de glucosa normal en sangre depende de varios factores a saber: sistemas enzimáticos glucogénicos y glucogénicos funcionales;(23) adecuado suministro de substratos gluconeogénicos aminoácidos, glicerol, lactato;(24) adecuado suministro por parte de la b-oxidación de los ácidos grasos para sintetizar glucosa y cuerpos cetónicos;(25) funcionamiento normal del sistema endocrino para integrar y regular estos procesos.(26)
La glucosa, la insulina y el glucagón son las mayores señales para controlar la transición entre la alimentación y el ayuno,(27) influenciando directa o indirectamente las enzimas que regulan el metabolismo hepático de los carbohidratos y los lípidos,(28) orientando por lo tanto, los flujos metabólicos hacia almacenamiento de energía o liberación de sustrato.(29)
Basado en el origen de la glucosa, se puede dividir la homeostasis en 3 grandes fases a saber:
1. Fase absortiva: la glucosa sanguínea se deriva principalmente de los carbohidratos exógenos durante 3 ó 4 horas después de la ingestión de alimentos.(30) Las concentraciones de insulina y glucosa se elevan, y las de glucagón disminuyen.(31) La glucosa que excede las demandas de combustible es almacenada como glucógeno en hígado y músculo o convertida a lípido y almacenada en tejido adiposo.(32) Esta es la única fase durante la cual el hígado es un usuario neto de glucosa y la gluconeogénesis es poco usada.(33)
2. Fase postabsortiva: la insulina retorna a niveles basales, el glucagón se incrementa, y el hígado es llamado a producir glucosa,(34) la cual se deriva principalmente del glucógeno almacenado. El mayor usuario de glucosa durante esta fase es el cerebro, el cual oxida exclusivamente glucosa.(35) Otros consumidores obligados de glucosa como los glóbulos rojos y la médula adrenal son especialmente activos durante este período.(36) Los músculos y el tejido adiposo, sin embargo, usan glucosa a una tasa más baja comparada con la primera fase.(37) El glucógeno presente en el hígado después de una noche de ayuno (90 g en adultos), es suficiente para cubrir los requerimientos de los tejidos periféricos, sólo durante medio día.(38)
3. Fase de ayuno: esta fase comienza inmediatamente después de una noche de ayuno fisiológico.(39) La gluconcongénesis progresivamente reemplaza al glucógeno como mayor fuente de glucosa sanguínea.(40) Los depósitos de glucógeno están agotados y el cerebro no comienza a utilizar todavía cuerpos cetónicos en cantidades significantes, lo que será efectivo en el ayuno avanzado.(41)
]]> ADAPTACIONES METABÓLICASDurante el primer y segundo trimestre de la gestación, la hierfagia materna estimula el aumento de peso, el depósito de grasa, y el incremento en índice de masa magra.(42) Además se produce un incremento marcado en los niveles de leptina e insulina séricas.(43) La sensibilidad de los tejidos a la insulina es normal o se encuentra aumentada,(44) y debido al consumo de glucosa por la placenta y al crecimiento fetal, la madre se encuentra predispuesta a la hipoglucemia del ayuno.(45) Durante el tercer trimestre del embarazo, la sensibilidad de los tejidos maternos a la insulina disminuye;(46) la utilización de glucosa por los tejidos maternos es menor, a pesar del aumento marcado de la producción de insulina y de la secreción de insulina estimulada por la glucosa.(47) La resistencia a la insulina promueve entonces la lipólisis y la cetonemia del ayuno, así como la hiperglucemia postprandial, (48) con lo cual una hay una mayor oferta de nutrientes al feto. El transporte placentario de nutrientes estimula la elevación de la insulina fetal, (49) lo que promueve el crecimiento del feto con incremento del acúmulo de tejido graso y el aumento de las reservas de glucógeno hepático.(50)
El desarrollo de la resistencia materna a la insulina coincide con incrementos en las concentraciones séricas de las hormonas lactogénicas prolactina (PRL),(51) lactógeno placentario (PL),(52) y hormona del crecimiento placentario humano (hGH-V).(53) Los lactógenos y los somatógenos reducen la sensibilidad a la insulina en los adipositos y células del músculo esquelético,(54,55) y estimulan la replicación de las células beta, la transcripción del gen de la insulina, y la secreción de insulina dependiente de glucosa en los islotes pancreáticos, (56) todo lo cual es responsible de la resistencia a la insulina y de la hiperinsulina presente en la gestación avanzada.(57-61)
TRANSPORTE PLACENTARIO DE GLUCOSA
La glucosa se encuentra permanentemente a disposición en la circulación materna, cruzando a través de la placenta mediante un sistema de transporte el cual se une a moléculas de glucosa selectivamente,(62) con la limitante de poder ser saturado, como en el caso del transporte facilitado, aunque no a niveles fisiológicos de glucosa materna, (63) y poder tener competencia con otras sustancias. De acuerdo con esto, la transferencia es determinada mediante el gradiente materno-fetal, el flujo sanguíneo en ambos lados, y la morfología de la placenta.(64) Los transportadores de glucosa placentarios son independientes de insulina y por lo tanto, la insulina solo puede alterar la transferencia de glucosa indirectamente causando cambios en los niveles arteriales de glucosa fetal o materna.(65) Así como lo hace con el oxígeno, la placenta toma la cantidad de glucosa que necesita.(66,67)
Debido a que en la unidad feto-placentaria y en el metabolismo energético materno la leptina ha surgido últimamente como un factor metabólico importante, y dado que no fue mencionado en la revisión de lípidos en el embarazo 5 es conveniente actualizarnos incluyendo una sección dedicada a esta hormona en la presente revisión.
LEPTINA
La leptina es una hormona producida predominantemente por las células del tejido adiposo.(68,69) Los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la masa de tejido adiposo. Por eso puede ser considerada como una señal del organismo para mostrar su nivel de reservas energéticas.(70) El receptor de la leptina (incluyendo todas las isoformas de mRNA) es expresado en muchos tejidos. Dicha hormona ejerce sus efectos directamente sobre el sistema nervioso central, para la modificación del metabolismo energético, es decir, disminuyendo la ingestión de alimento, incrementando el gasto de energía y disminuyendo la eficiencia metabólica. Varios tejidos, entre ellos el epitelio de la glándula mamaria,(71) la placenta,(72) el fundus gástrico,(73) y músculo (74) pueden producir leptina. Otras funciones relacionadas con el metabolismo óseo, la hematopoyesis y la angiogenésis han sido descritas.(75-77) Además han sido encontrados efectos sobre la madurez sexual, vía receptores o neuronas hipotalámicas que hacen sinapsis directa o indirectamente con neuronas hipotalámicas para la producción de hormona liberadora de gonadotropina.(78) La hormona liberadora de gonadotropina causa secreción pituitaria de la hormona folículo-estimulante y de hormona luteínizante.(79)
El tejido adiposo materno, es la única fuente significante de leptina en la madre, y no la relación feto/placenta como podría pensarse. Los niveles de leptina en el segundo y tercer trimestre del embarazo llegan hasta el 150% a 200% de los niveles encontrados durante el primer trimestre, o en mujeres no gestantes.(80,81) Sin embargo, la placenta es una fuente significativa de la leptina circulante en la madre, y podemos decir entonces que los niveles de leptina materna son la sumatoria de la producida por el tejido adiposo materno y por la placenta. Los niveles de leptina en sangre de cordón están generalmente correlacionados con el peso fetal,(82,83) pero muestran una mejor correlación con la masa grasa del neonato.(84) Las concentraciones más altas de leptina en sangre arterial comparadas con la de sangre venosa, muestran que los niveles de leptina en sangre de cordón reflejan la producción de leptina fetal.(85) Presumiblemente la leptina es producida por tejido adiposo, pero es posible que otros tejidos fetales contribuyan, como lo sugiere el hallazgo de que fetos de madres con diabetes mellitus gestacional presentan niveles de leptina más altos, lo cual ha sido correlacionado con el contenido de grasa abdominal.(86)
]]> Como podemos ver entonces, de acuerdo a las funciones y efectos de esta hormona, los altos niveles de leptina observados en el embarazo, son de alguna manera contrarios a la homeostasis energética durante la gestación.Cabría esperar que durante la gestación se presentaran bajos niveles de leptina, ya que dicha hormona incrementa la ineficiencia metabólica y disminuye la ingesta de alimentos. Tal parece que el embarazo, (al igual que la obesidad, otra condición caracterizada por niveles altos de leptina), es un estado de resistencia a la leptina, y por eso la hiperleptinemia podría ser una situación compensatoria.(87) Sin embargo, la mayoría de las teorías sobre este tópico en particular son diversas y necesitan todavía ser comprobadas.
Las funciones de leptina en placenta y en el desarrollo fetal, así como otro tipo de funciones en general, son revisadas por diversos autores.(88-90)
DIABETES EN EL EMBARAZO
Durante el embarazo podemos contar con mujeres diabéticas propiamente dichas, es decir, aquellas que la han sufrido antes del embarazo; mujeres que la desarrollan durante el embarazo (diabetes gestacional); y un tercer grupo de mujeres en las cuales la intolerancia a la glucosa es excesiva, pero no francamente diabéticas, conformando el grupo de tolerancia anormal a la glucosa del embarazo.(91) Dentro del primer grupo se encuentran aquellas madres insulino-dependientes y no insulino-dependientes.
Se debe tener en cuenta la tendencia a la hiperglucemia post-prandial fisiológica del embarazo, o estado de tolerancia a la glucosa, pero ante todo, debemos recordar que los factores de riesgo para la presentación de un espectro de intolerancia a la glucosa, el cual puede aparecer posterior a la segunda mitad de la gestación, con implicaciones patológicas, dependen de la edad materna, la historia familiar de diabetes, los factores étnicos, y la obesidad;(92) sin que hasta el momento se cuente con una prueba estándar a nivel internacional para su diagnóstico.(93)
Los controles estrictos de los niveles de glucosa sanguínea, con el objetivo de que sean mantenidos en el ayuno a un valor por debajo de 5 mmol/L y en estado postprandial por debajo de 7 mmol/L han sido valiosos en la reducción de la mortalidad y morbilidad perinatal.(94)
La hiperglucemia materna produce hiperglucemia fetal, generando hiperplasia pancreática del feto, lo que conlleva a hiperinsulinemia fetal con estímulo anormal del crecimiento fetal y consecuencias tales como macrosomía, organomegalia, eritropoyesis incrementada, y disminución de la producción de surfactante, todo ello pudiendo originar a su vez, parto vaginal traumático, cardiomiopatía hipertrófica con hipertrofia septal y hepatomegalia, hipoglucemia neonatal, policiteia neonatal y enfermedad de la membrana hialina respectivamente.(95)
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