ARTÍCULO ESPECIAL

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PRESENTE TERAPÉUTICO Y RETOS FUTUROS (SEGUNDA PARTE)

ALZHEIMER´S DISEASE CURRENT THERAPY AND FUTURE CHALLENGES (SECOND PART)

RAMÓN CACABELOS *

* Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE). Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central. 15166-Bergondo, La Coruña, España. E-mail: cacabelos@euroespes.com

En los últimos 20 años la Enfermedad de Alzheimer pasó de ser el paradigma del envejecimiento normal -aunque prematuro y acelerado-, del cerebro, para convertirse en una enfermedad auténtica, nosológicamente bien definida y con una clara raíz genética. La enfermedad afecta hoy a más de 20 millones de personas, tiene enormes consecuencias sobre la economía de los países y constituye uno de los temas de investigación más activos en el área de salud.

Este artículo revisa el conocimiento actual sobre el tema. En esta primera parte se analizan su epidemiología, patogenia y genética; se enumeran los temas prioritarios de investigación; se revisa su relación con el concepto de muerte celular programada (apoptosis) y se enumeran los elementos indispensables para el diagnóstico.

Palabras Clave:Enfermedad de Alzhaimer; Demencia; Genética.

In the last 20 years, Alzheimer´s disease is no longer the paradigme of normal brain ageing -even though premature and fast. It became an authentic disease, nosologically well defined, and with a dear genetic root. Nowadays, this disease affects more than 20 million people, with enormous economical consequences in different countries and constitutes one of the more active topics of research in the field of health.

This paper is a review of the current knowledge on the subject. The first part studies its epidemiology, pathogenia and genetics; priority topics of investigation are here listed; links betweenn Alzheimer and programmed cell death (apoptosis) are discussed, and essential diagnostic elements are presented.

Key Words: Alzheimer´s Disease; Dementia; Genetics.

TRATAMIENTO

Los estudios iniciales de Summers et al (1981) con tetrahidroaminoacridina, que se basaban en la idea de que la EA era un trastorno colinoprivo, dieron lugar a la primera generación de fármacos anti-demencia (Cacabelos, 1995b; Cacabelos et al., 1994). Desde 1993 sólo cuatro fármacos de acción anticolinesterásica (tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina) han sido aprobados por la FDA. Sin embargo, desde entonces, nuevos y sugestivos datos sobre su etiopatogenia han ido viendo la luz y han convertido a la EA en la entidad poligé- nica y multifactorial que hoy conocemos. Para ella se han planteado diversas formas de lucha farmacológica.

El desarrollo de la primera generaci ón de fármacos anti-demencia (Cacabelos et al., 1994; Cacabelos, 1995a) ha servido para:

• Caracterizar perfiles farmacológicos de medicamentos con potencial actividad antidegenerativa y procognitiva a nivel cerebral.

• Definir criterios operativos estandarizados para la puesta a prueba de fármacos neuroprotectores.

• Iniciar nuevas líneas de intervención farmacológica no convencional sobreel sistema nervioso, ajenas al concepto clásico de los psicofármacos. No puede decirse que los últimos 20 años de investigación farmacológica anti-EA hayan sido exitosos, puesto que los anticolinesterásicos no han probado ser fármacos altamente eficaces ni globalmente seguros. Pero su desarrollo ha servido para asentar las bases de una nueva neurofarmacología orientada a preservar la integridad funcional del sistema nervioso. En el mercado internacional prevalece el poder hegemónico de los anticolinesterásicos, pero la pluralidad etiopatogénica de la EA ha hecho que en muchos países se hayan desarrollado otros productos anti-demencia de uso corriente, que no han alcanzado el ámbito mundial debido más a razones corporativas y económicas que a razones de eficacia y seguridad (Cacabelos et al., 2000).

Desde un punto de vista farmacoecon ómico, los anticolinesterásicos apenas están contribuyendo a un ahorro del 1-5%, dependiendo del tipo de estudio, los parámetros analizados, el grado de deterioro y el país en que se realice (Wimo et al., 1998; Cacabelos et al., 1999a). Y esto en una enfermedad en la cual el paciente y su familia suelen costear el 60-80% de los gastos directos e indirectos (Cacabelos et al., 1998a). Según un reciente estudio de Kinosian et al, en el que se analizan los costos a 10 años, la atención global por EA en mujeres costaría un 70% más que en hombres (US 75.000 vs. US 44.000).

La investigación terapéutica de la EA gira en torno a cuatro grandes estrategias: tratamiento de los trastornos cognitivos, tratamiento de los trastornos no cognitivos, tratamientos no farmacológicos (psicológico, funcional, neuro-rehabilitador), y planes de prevención. En otro orden de prioridades, se contemplan los programas de institucionalización temporal o parcial (centros día, hogares de acogida), la asistencia domiciliaria y la institucionalización crónica (residencias y centros especializados).

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Dentro de las estrategias terapéuticas de tipo farmacológico cabe diferenciar las siguientes modalidades: tratamiento paliativo, tratamiento sintom ático, tratamiento sustitutivo, tratamiento multifactorial, y tratamiento etiopatogénico (Cacabelos, 1991, 1994, 1995, 1997; Cacabelos et al., 1994, 1999a,b,c, 2000). (Tabla 8).

TRATAMIENTO PALIATIVO

El tratamiento paliativo consiste en la administración de agentes neuroprotectores y vasoactivos que protegen al cerebro de a eventos patogénicos terciarios y cuaternarios (insuficiencia cerebrovascular, alteraciones en la homeostasis del calcio iónico, excitotoxicidad mediada por glutamato, formación de radicales libres, fenó- menos neuroinmunes e inflamatorios). Este grupo de fármacos incluye las siguientes categorías farmacol ógicas:

2) Reguladores neurovasculares, como agentes vasoactivos y antagonistas del calcio, para favorecer la perfusión cerebral y optimizar la funci ón cerebrovascular.

3) Fármacos con potencial efecto neuroprotector, como los detectores de radicales libres (idebenona)(Adkins & Noble, 1998), antioxidantes naturales (vitamina E) (Morris et al., 1998), y fosfomonoésteres y/o nucleótidos endógenos (CDP-colina, L-acetilcarnitina, fosfatidilserina) (Alvarez et al., 1998, 1999; Cacabelos et al., 1994, 1995, 1996a).

4) Neuroinmunotrofinas naturales con actividad pleiotrópica (anapsos/ calagualina, cerebrolisina) (Alvarez et al., 1997, 2000; Windisch et al., 1998, 1999).

5) Inmunotrofinas sintéticas (propentofilina) (Noble & Wagstaff, 1997)

6) Antagonistas NMDA (memantina), (Cacabelos 1994, 1997; Cacabelos et al., 1999a,c, 2000).

En la población senil deben usarse con prudencia los antagonistas del calcio por el riesgo de procesos cancerosos asociado con estos medicamentos (Pahor et al., 1996) y por los episodios de hipotensión que pueden producir, incluso a dosis convencionales, con la consecuente caída de la perfusión cerebral. Algunos autores del Sys-Eur (Systolic Hypertension in Europe) sostienen que los antagonistas del calcio pueden prevenir la demencia senil (Forette et al., 1998; Leys & Pasquier, 1999), aunque este efecto preventivo dista mucho de estar probado. Estudios recientes indican que algunos procesos de aprendizaje asociativo se correlacionan con cambios en el voltaje neuronal dependiente de corrientes de potasio, fosforilación mediada por proteína-C-kinasa, síntesis de calexcitina (proteína de unión a GPT y calcio), y aumento de la expresi ón del CARC-II (calcium-releasing ryanodine receptor type II), cuyos eventos moleculares parecen estar alterados en la EA, modificando la excitabilidad dendrítica, la eficacia sináptica y la consolidación y almacenamiento de memoria asociativa (Alkon et al., 1998). Si estos hallazgos se ratifican sería interesante profundizar en los mecanismos neurodegenerativos asociados a EA y buscar nuevas alternativas terapéuticas con otras modalidades de antagonistas del calcio.

En la actualidad, la mayoría de estos fármacos (amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, verapamilo) comparten la propiedad de bloquear el flujo del calcio iónico a través de los canales L de la membrana. Hay varios otros canales a los cuales los antagonistas del calcio no se unen: los canales N en tejido neuronal, los canales P en las células de Purkinje y los canales T en las estructuras nodales del coraz ón y del músculo liso vascular (Albernethy & Schwartz, 1999). Aunque en muchas neuronas la entrada de calcio iónico a través de los canales L estimula la transcripción de CREB por activación de una ruta calmodulina- dependiente, la entrada selectiva de calcio a través de los canales P/Q es responsable de la activación de la síntesis y expresión de sintaxina, una proteína presináptica que regula la liberación de varios neurotransmisores (Sutton et al., 1999). Por ello, la búsqueda de nuevos antagonistas que actuasen sobre los canales P/Q podría ser de utilidad en la investigaci ón de los mecanismos del calcio en los procesos neurodegenerativos.

Todos los antagonistas del calcio que se usan para el tratamiento de hipertensi ón, angina de pecho, arritmias supraventriculares, hemorragia subaracnoidea, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares, se metabolizan en el hígado por acción del citocromo P450 CYP3A. Bepridil y verapamilo disminuyen el aclaramiento de digoxina. Diltiazem y verapamilo interaccionan con carbamazepina, antihistamínicos (astemizol, terfenadina), cisaprida, quinina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), agentes inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus), beta-bloqueantes (metorpolol, propranolol), inhibidores HIV-proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) y teofilina, disminuyen su aclaramiento metabólico e incrementan la exposici ón al fármaco activo. Por otra parte, cimetidina, sulfinpirazona, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ketoconazol, itraconazol, determinados trastornos hepáticos y la edad avanzada tienden a alterar el metabolismo de los antagonistas del calcio (Abernethy & Schwartz, 1999).

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Los fármacos para tratamientos sintom áticos más frecuentes en la EA son: antidepresivos, ansiolíticos, neurol épticos, hipnóticos, anticonvulsivantes y antiparkinsonianos. Su administraci ón añade complicaciones a la evolución de la EA y la mayoría de ellos aumenta el deterioro cognitivo. Por ejemplo, la toma de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), aminas secundarias tricíclicas (nortriptilina, protriptilina, desipramina) o aminas terciarias tricíclicas (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) se asocia a un notable aumento del riesgo de caídas y fracturas de cadera en ancianos (Liu et al., 1998; Thapa et al., 1998). Muy pocos estudios bien controlados han evaluado las ventajas y desventajas de su uso en la EA.

Entre 50 y 60% de los ancianos con depresión pueden beneficiarse del tratamiento antidepresivo, pero un 30% experimentan efecto placebo y sintomatología residual asociada a efectos secundarios (Schneider et al., 1995). Los ancianos deprimidos tambi én muestran una clara actividad anticolinérgica en respuesta a antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son menos anticolinérgicos que los antidepresivos tricíclicos (Pollock et al., 1998), aunque ambas modalidades farmacológicas presentan un nivel similar de eficacia en pacientes dementes con depresión (Katona et al., 1998).

Las benzodiacepinas (alprazolam, bromazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam) son los fármacos más empleados en el tratamiento de síntomas de ansiedad. Todas deterioran las funciones cognitivas, reducen los niveles de atención y concentración y alteran la coordinación psicomotriz. Sus reacciones adversas más comunes incluyen: sedación excesiva, ataxia, amnesia anterógrada, ansiedad e insomnio paradójicos, adicción y tolerancia, desinhibición conductual, confusión y delirium (Bond, 1998). Para evitar algunos de estos efectos se han desarrollado otros compuestos ansiolíticos, entre los que cabe destacar los siguientes: Beta-carbolinas (abecarnil), fármacos que actúan sobre receptores serotonérgicos, como agonistas parciales 5-HT1A (buspirona, gepirona, ipsapirona), bloqueantes 5-HT2 (carbipramida, nefazodona, ritanserina), bloqueantes 5-HT3 (ondansetron, tropisetron, zacopride, ricasetron), fármacos que actúan sobre los receptores CCK (colecistokinina), antagonistas NPY (neuropéptido Y) y CRF (corticotrophin-releasing factor) (Millet et al., 1998).

Las interacciones de neurolépticos con estabilizadores del humor (litio, valproato, carbamazepina, haloperidol, clozapina, risperidona, olanzapina, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina) suelen ser complejas, muy frecuentes y potencialmente peligrosas (Freeman & Stoll, 1998). Algunos autores (Devanand et al., 1998) encuentran una respuesta favorable (50-60%) al haloperidol a dosis de 2- 3 mg/día en pacientes dementes en los que provoca claros síntomas de extrapiramidalismo secundario. El riesgo de caídas y fracturas también aumenta con neurolépticos. En pacientes tratados con antipsicóticos convencionales y atípicos es frecuente ver un aumento del deterioro cognitivo. BZDs, antidepresivos, antipsic óticos y anticonvulsivos pueden generar desinhibición conductual, akatisia, hiperactividad paradójica, estados confusionales, y disfunción cognitiva.

En el caso de los neurolépticos debe prestarse atención a la acatisia, diskinesia tardía, sedación, hipotensión, sequedad de boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria, extrapiramidalismo, deterioro cognitivo y disminución del umbral epileptog énico (Bond, 1998; Sweet & Pollok, 1998; Stoppe et al., 1999). Los neurol épticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina, ziprasidona) inducen menos efectos extrapiramidales que los neurol épticos clásicos, con respuestas terap éuticas similares (Sweet & Pollok, 1998; Stoppe et al., 1999). Los antipsic óticos sufren reacciones metabólicas de fase I y II para activar y desactivar metabolitos. Las reacciones oxidativas de fase I dependen de las enzimas del sistema citocromo P450.

Las interacciones farmacológicas más importantes de los antipsicóticos ocurren con: agentes anticolinérgicos (biperiden, piroheptina, trihexiperidilo, prometazina, profenamina), anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico), antidepresivos (triclícicos, inhibidores de la recaptación de serotonina), antihipertensivos (beta-bloqueantes, verapamilo, clonidina, metildopa, guanetidina, captopril, diltiazem, enalapril, nifedipino, nisoldipino), antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol), ansiolíticos (alprazolam, flunitrazepam, etizolam, cloxazolam, diazepam, nitrazepam, buspirona), antagonistas beta-adren érgicos (propranolol, pindolol), antihistam ínicos (cimetidina), litio y tabaco (ZumBrunnen & Jann, 1998). Los antihipertensivos (antagonistas del calcio, diuréticos) y antiepilépticos per se pueden deteriorar funciones cognitivas (Bonn, 1997). Los neurolépticos aumentan un 6.4% la atrofia frontal por cada 10 gramos de fármaco adicionales tomados a lo largo de la vida (Madsen et al., 1998).

Una alternativa a los hipnóticos convencionales en la EA podría ser la nueva generación de reguladores del sueño no benzodiacepínicos con actividad agonista sobre los receptores de melatonina (p.e., S-20098). Estos reguladores de ritmos circadianos carecen de actividad BZD y actuan como agonistas melatoninérgicos sobre el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y la glándula pineal (Sack et al., 1996). Las funciones biológicas y los procesos fisiopatológicos en los que parece actuar la melatonina incluyen: sueño, ritmos circadianos, humor, madurez sexual, reproducci ón, cáncer, respuesta inmune y envejecimiento (Brzezinski, 1997; Grad & Rozenweight, 1993). Lo que se persigue con potenciales agonistas melatonin érgicos en la EA es regular los ritmos circadianos sin alterar funciones cognitivas (Slotten & Krekling, 1996).

La administración de levodopa a pacientes EA con síntomas parkinsonianos o a pacientes con demencia tipo Lewy puede provocar efectos neurot óxicos por incremento de estrés oxidativo en sujetos susceptibles (Fahn, 1997). De igual manera, muchos agentes anticonvulsivantes (fenobarbital, primidona, fenitoína, carbapazepina, ácido valproico, clobazam, clonazepam, etosuximida, vigabatrina, gabapentina, lamotrigina, topiramida, felbamato) pueden inducir efectos adversos de tipo psiquiátrico, déficit de memoria y encefalopatía (Cacabelos et al., 2000; Wong et al., 1997). Por su parte, muchos medicamentos de uso corriente producen efectos anticolin érgicos notorios en ancianos (Cacabelos et al., 2000; Dalvi & Ford, 1998).

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

1) Potenciadores colinérgicos para aumentar la neurotransmisión mediada por acetilcolina: (a) precursores de síntesis (lecitina, CDP-cholina, L-acetil-carnitina); (b) agonistas muscar ínicos (xanomelina, sabcomelina, milamelina, SB-202026); (c) agonistas nicotínicos (ABT418); e (d) inhibidores de la acetilcolinesterasa (tacrina, donepezilo, rivastigmina, metrifonato, eptastigmina, galantamina).

2) Potenciadores monoaminérgicos. Son de escasos uso y eficacia en la EA (selegilina, lazabemida).

3) Potenciadores neuropeptidérgicos. Tiene uso limitado por problemas farmacocin éticos y farmacodinámicos (vida media corta, rápida degradaci ón por endopeptidasas, efectos adversos y alto costo).

4) Reguladores aminoacidérgicos: (a) GABAérgicos; (b) glutamatérgicos (antagonistas NMDA, memantina; AMPAkinas)

(Cacabelos, 1989, 1991, 1995; Cacabelos et al., 1988, 1992b, 1994,1999a,c, 2000).

INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA (IACE)

La primera generación de fármacos antidemencia se inició con los IACE cuando tacrina, tetrahidroaminoacridina, THA, a dosis de 40-160 mg/día, fue aprobada por la FDA en 1993 (Knapp et al., 1994; Gracon et al., 1998). En los años sucesivos se introdujeron otros compuestos IACE, como donepezilo, un derivado benzilpiperid ínico, a 5-10 mg/día (Bryson & Benfield, 1997; Ham, 1997; Rogers et al., 1998); rivastigmina, un derivado del carbamato, a 6-12 mg/ día (Corey-Bloom et al., 1998; Anand et al., 1996; Sramek et al., 1996); metrifonato, un compuesto organofosforado, a 30-60 mg/día (Morris et al., 1998); eptastigmina, carbamato, 40-60 mg/día (McClellan & Benfield, 1998); galantamina, alcaloide terciario, a 20- 45 mg/día (Wilcock & Wilkinson, 1997); y velnacrina, aminoacridina, a 150-225 mg/día (Murphy et al., 1991).

La integración de varios ensayos clí- nicos multinacionales con tacrina, donepezilo y rivastigmina para evaluar su eficacia como potenciadores cognitivos tras 24-30 semanas de tratamiento arrojó las siguientes conclusiones: deterioro relevante: 5-10% (10- 30% en placebo); ausencia de cambios: 50-60% (30-50% en placebo); mejoría clínica modesta: 20-50% (10- 30% en placebo); y mejoría notable: 10-20% (1-10% en placebo) (Kurtz, 1998). Globalmente, el porcentaje de mejoría en los pacientes tratados oscila entre el 25% y el 50%, con un 10- 70% de abandonos y un 10-50% de efectos secundarios en los grupos que completan tratamiento (Giacobini, 1998, 1999; Sramek & Cutler, 1999; Mayeux & Sano, 1999).

El valor predictivo de los IACEs en la EA se basa en los siguientes pará- metros: tratamiento potencialmente efectivo en un 20-40% de los casos de EA leve o moderada, disminución del ritmo de deterioro cognitivo, mantenimiento de la competencia para actividades de la vida diaria durante largos periodos de tiempo, mejoría de la calidad de vida del paciente y su familia, disminución de la sobrecarga familiar, disminución de costos en atención comunitaria y retraso en la admisión en centros para atención crónica (Knapp et al., 1998).

Otros IACEs en desarrollo son: Huperazina A, un alcaloide extraído de Lycopodium presente en la planta china Qian Ceng Ta (Huperzia serrata) (Tang et al., 1999; Tang & Han, 1999); Eptastigmina (MF-201; heptilfisostigmina); Quilostigmina (NXX- 066), otro análogo de fisostigmina (Sramek et al., 1999) y galantamina, un alcaloide terciario ya aprobado para tratamiento de EA (Wilcock et al., 1997).

Otros potenciadores colinérgicos en desarrollo son los agonistas muscarí- nicos (AMUS) y nicotínicos (ANIS). Para el desarrollo de AMUS se han elegido los receptores m1-m5 AchR como blanco, pero las experiencias iniciales con la primera generación de AMUS (arecolina, betanecol, oxotremorina, pilocarpina, RS-86) fuerón un fracaso por problemas farmacociné- ticos y farmacodinámicos. La segunda y tercera generación de AMUS incluyen antagonistas muscarínicos M1AchR altamente selectivos (xanomeline, McN-A-343, AF102B/cevimeline, AF150(S), AF151, YM-796, PD-151832, sabcomeline/SB-202026, milameline/CI-979). La activación de los receptores m1 por alguno de estos AMUS aumenta la hidrólisis del fosfatidilinositol, la liberación de ácido araquidónico, el calcio intracelular, el procesamiento no amiloidogé- nico del APP, la desfosforilación de la proteína tau, la formación de neuritas y la actividad AMPc (Fisher et al., 1998; Fisher, 1999).

Los ANIS en desarrollo son de naturaleza química diversa. El grupo incluye fármacos que actúan sobre las subunidades a3b4 y a4b2 de los receptores nicotínicos, como los compuestos ABT-418 y ABT-089, agonistas a7 selectivos (ARR17779), RJR1734, RJR2403 (metanicotina), RJR2557 y SIB1553A, un agonista b4 en fase I para EA (Wonnacott & Marks, 1999; Siddiqui & Levey, 1999). (Tabla 9).

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL

El tratamiento multifactorial consiste en la administración conjunta de varios medicamentos para aprovechar las propiedades complementarias de cada uno de ellos (Tabla 10). Esta pauta terapéutica es útil tanto para EA como para Demencia Vascular y debe adaptarse a las caracter ísticas individuales de cada paciente, teniendo en cuenta patologías concomitantes (Cacabelos, 1994, 2000b). Una estrategia de amplio uso en Espa ña es la asociación de CDP-colina, piracetam y anapsos. En estudios prospectivos de más de 2 años de duración se ha visto que la asociación Este tratamiento es bastante seguro, sin efectos secundarios relevantes y económicamente razonable. Con él se enlentece el curso de la enfermedad en un 15-30%, con una respuesta terap éutica positiva en el 40-60% de los enfermos. Los resultados son mejores en DV que en EA (Cacabelos, 2000b).

ESTUDIOS SELECTIVOS CON COMPUESTOS NOCOLIN ÉRGICOS

Basados en la etiopatogenia de la EA y en el potencial neuroprotector de una serie de productos, se están realizando estudios con nucleótidos end ógenos y fosfomonoésteres (CDPcolina), antagonistas NMDA (memantina) y AMPAkinas, neuroinmunotrofinas (anapsos/calagualina, cerebrolisina, propentofilina, celastrol), agentes anti-inflamatorios (AINES, inhibidores de COX-2, agentes bloqueantes de IL-1), factores neurotró- ficos (NGF, BDNF, NT-3, IGF, FGF), neuropéptidos naturales y sintéticos, somatotropinas, inhibidores de prolilendopeptidasa, compuestos pleiotr ópicos de naturaleza diversa, productos naturales (ginkgo biloba) y terapia hormonal con estrógenos y progestágenos (Mulnard et al., 2000; Alvarez et al., 1997, 1998, 1999, 2000; Cacabelos et al., 1992a,b, 1993a,b, 1995, 1999a,c, 2000).

ESTRATEGIAS ETIOPATOGÉNICAS

Las estrategias terapéuticas etiopatog énicas se orientan al desarrollo de fármacos capaces de neutralizar los eventos patogénicos primarios y secundarios subyacentes al proceso neurodegenerativo de la EA (Cacabelos et al., 2000). En esta categoría se incluyen las siguientes modalidades de nuevos productos farmacéuticos:

Inhibidores de secretasas y scavengers de PBA. Entre los inhibidores de la proteasa aspártica memapsina-2 (beta-secretasa), se encuentran dos productos desarrollados en la Oklahoma Medical Research Foundation, conocidos como OM991 y OM992 (Dorrell, 2000). De candente actualidad es el procedimiento de inmunizaci ón frente a PBA desarrollado por el grupo de Dale Schenk en animales transgénicos PDAPP que sobreexpresan APP humano mutado (P717V), con lo que se pretende prevenir la formación de depósitos amiloideos en cerebros con EA (Schenk et al., 1999, 2000). Teóricamente, la neurotoxicidad PBA puede inhibirse en parte con tachikininas, factores neurotróficos, antagonistas NMDA, antioxidantes, hormonas esteroideas y la nueva generación de betabreakers (iAb11/LPFFD) (Soto et al., 1998; Soto, 1999).

Reguladores del sistema proteasaubiquitina. La ruta de la ubiquitina es la principal ruta proteolítica energ ía-dependiente para la desintegraci ón de las proteínas en el proteasoma 26S, donde se autocompartimentalizan las proteasas (Lupas et al., 1997). Las subunidades de la ATPasa (unfoldasas, chaperonas inversas, chaperoninas) participan en la disociaci ón y desestructuración de las proteínas. Igual que las chaperoninas, varias ATPasas (C1pA, C1pX, Yta10/ 12) presentan propiedades similares a las de las chaperonas. El proteasoma 20S actúa como la central proteol ítica del proteasoma 26S, una proteasa ATP-dependiente esencial para la degradación intracelular de las prote ínas a través del sistema ubiquitina. El proteasoma 26S participa en el recambio de proteínas regulatorias y en la degradación de proteínas en fases de diferenciación celular y apoptosis (Lupas et al., 1997).

Las rutas proteolíticas dependientes de ubiquitina desempeñan funciones esenciales en muchos procesos bioló- gicos (diferenciación celular, ciclo celular, embriogénesis, apoptosis, transducción de señales, reparación del DNA, transporte vesicular y transmembrana, respuestas de stress, funciones cerebrales) (Varshavsky, 1997). La búsqueda de inhibidores proteásicos capaces de destruir la acumulación de proteínas anómalas en el citoplasma neuronal, podría ser de gran utilidad en la prevención de procesos neurodegenerativos tipo EA (Alves-Rodrigues et al., 1998; Cacabelos et al., 2000; Wolozin & Behl, 2000a,b). Un ejemplo de esta naturaleza podría ser los inhibidores de calpa ína postulados por Bartus (1997).

Agentes antifosforilantes y estabilizadores del citoesqueleto neuronal. Hace mucho tiempo se sabe que los ovillos neurofibrilares presentes en las neuronas EA y en otros procesos degenerativos son el resultado de la hiperfosforilación que sufren las prote ínas tau, integrantes de microtúbulos y neurofilamentos en el citoesqueleto neuronal (Braak et al., 1994). De igual manera se sabe que mutaciones en el gen de la proteína tau causan neurodegeneración (Vogel, 1998; Spillantini & Goedert, 1998). Las enfermedades con abundantes filamentos positivos para tau, conocidas como tauopatías incluyen a EA, degeneraci ón córtico-basal, demencia pugilística, demencia con tangles, demencia con tangles y calcificación, síndrome de Down, demencia frontotemporal, parkinsonismo asociado a mutaciones 17q21, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, complejo demencia-Parkinson de Guam, enfermedad de Pick, parkinsonismo postencefalítico, enfermedades prió- nicas con tangles, parálisis supranuclear progresiva y panencefalitis esclerosante subaguda (Spillantini & Goedert, 1998).

Existen seis isoformas de tau en cerebro, que se forman por traducción alternativa de un RNAm cuyo gen se codifica en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21-22). Sus mutaciones dan lugar a la demencia frontotemporal y a la gliosis subcortical progresiva familiar (Goedert et al., 1998,1999). Se han identificado más de 10 mutaciones exónicas e intrónicas del gen tau en unas 20 familias con demencia frontotemporal. Estas mutaciones parecen responsables de la incapacidad de tau para unirse a microtúbulos y promover el ensamblaje microtubular (Hong et al., 1998). En la EA, la hiperfosforilación de tau se asociacia a degeneración neurofibrilar. Se postula, entonces, que la administración de agentes antifosforilantes contribuiría a neutralizar el proceso degenerativo y estabilizar el citoesqueleto neuronal (Iqbal et al., 1997).

Las principales funciones biológicas de las presenilinas son: procesamiento del APP, regulación del tráfico proteico intracelular, control de señales Notch y acción antiapoptosis (Lamb, 1997; Mattson & Guo, 1999; Scheper et al., 1999; Annaert & De Strooper, 1999; Wolozin & Behl, 2000a,b). Las PSs interactúan con APP, beta-catenina, laminina, calsenilina, filamina y Sel-10 (Scheper et al., 1999). Las mutaciones PS no parecen afectar sus funciones intrínsecas ni causan efectos letales en la célula, pero incrementan efectos tóxicos, alteran el procesamiento del APP conduciendo a la deposición de PBA por alteración funcional de las secretasas, incrementan la sensibilidad neuronal a apoptosis, alteran la homeostasis del calcio iónico, producen disfunción mitocondrial, y generan disrupción funcional del sistema colinérgico y de la actividad neurotrófica del NGF (Mattson & Guo, 1999).

Las PSs se podrían comportar como secretasas en el procesamiento del APP. Su alteración conduciría a la formaci ón de depósitos amiloideos (Annaert & De Strooper, 1999). Las PSs también regulan las rutas de señales Notch, relacionadas con la vehiculizaci ón axónica, el crecimiento neurí- tico, la diferenciación de células neuronales pluripotenciales, y la maduraci ón cerebral (Chenn & Walsh, 1999). Mutaciones en el gen Notch3 causan el CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). El clivaje de Notch se parece al del APP mediado por la g-secretasa, y está facilitado por PSs (Annaert & De Strooper, 1999; Haass & De Stro oper, 1999). Los fragmentos de PS se ensamblan en complejos bioactivos en el seno de los proteasomas, y los fragmentos PS libres son degradados por caspasas proteasómicas y enzimas calpaínicas. Las mutaciones PS1 aumentan la producción de fragmentos C-terminales de APP, que son los sustratos naturales de las g-secretasas (Wolfe et al., 1999). Cuando se producen las mutaciones PS, los residuos aspartato son sustituidos por otros aminoácidos, la variante PS no sufre proteolisis, y la proteína defectuosa se acumula en lugar de la PS endógena, desencadenado los efectos deletéreos característicos de mutaciones PS (Haass, 1999).

Por ello, la búsqueda de nuevos productos capaces de neutralizar el efecto biológico de las mutaciones PS o la inhibición de las b-secretasas y gsecretasas asociadas a PS y APP podr ía ser de gran utilidad para frenar la cascada de eventos patogénicos que se desencadenan en las neuronas portadoras de mutaciones PS (Cacabelos et al., 2000).

Inhibición de la formación de radicales libres y peroxidación lipídica. El estrés oxidativo contribuye a la neurodegeneración a través de varios mecanismos (Wolozin & Behl, 2000a). En los cerebros con EA se encuentra elevada la tasa de radicales libres y los procesos de peroxidación que lesionan las membranas neuronales (Harkany et al., 1999). Como evento patogénico cuaternario, el estrés oxidativo se asocia a deposición PBA, excitotoxicidad mediada por glutamato, insultos isquémicos, fenómenos neurotóxicos, disregulación gené- tica, alteraciones proteolíticas y apoptosis (Cacabelos et al., 1999; Markesbery, 1997). La exposición de cultivos neuronales a un producto alkeno, letal por peroxidación lipídica, como es el E-4-hidroxi-2-nonenal, conduce a la formación de enlaces covalentes de proteínas tau con agregación ubiquitin- proteosómica. La sobreexpresión del gen poliubiquitina confiere resistencia al peróxido de hidrógeno y el insulto oxidativo estimula la expresi ón de genes ubiquitina-proteasoma (Alves-Rodrigues et al., 1998). A su vez, la deposición amiloidea induce estrés oxidativo en neuronas (Behl, 1997; Wolozin & Behl, 2000a).

Para prevenir el daño neuronal asociado al estrés oxidativo se han propuestos varias estrategias antioxidativas con dudoso éxito (Behl, 1997; Harkany et al., 1999; Makesbery, 1997). Tampoco en la EA los ensayos realizados con vitamina E asociada a otros fármacos (p.e., donepezilo, selegilina ) ha mejorado las condiciones cognitivas de los pacientes (Sano et al., 1997; Sobow et al., 1999). Quiz á una intervención farmacológica a nivel de las enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutation- peroxidasa) rinda en el futuro resultados esperanzadores con efectos antidegenerativos.

Inhibición de productos AGE (Advanced Glycation End Products). Los productos AGE se generan mediante una reacción no enzimática entre un azúcar cetónico o un grupo aldehido y grupos amino libres de proteínas o aminoácidos. Una base lábil de Schiff se forma y redispone en un producto Amadori para acabar formando un producto AGE, como una mezcla de proteínas unidas a oxígeno y nitrógeno con compuestos heterocíclicos de alto peso molecular que se ensamblan a través de reacciones de deshidrataci ón, condensación, fragmentación, oxidación, y ciclaje (Thome et al., 1999; Harrington et al., 1994). La formaci ón de AGEs ocurre en ácidos nucleicos, proteínas y aminoácidos, especialmente en el SNC. Estos productos reactivos son irreversibles, altamente resistentes a procesos proteol íticos y agregables y contribuyen a la formación de fibrilogénesis amiloidea y a la formación de NTFs (Thome et al., 1999; Vlassara et al., 1985, 1994; Smith et al., 1994; Vitek et al., 1994).

Los receptores AGE (RAGE) son prote ínas integrales de membrana y polip éptidos lactoferrínicos que se encuentran elevados en la EA y contribuyen a la formación de placas seniles, hiperfosforilación tau y aumento del estrés oxidativo (Thome et al., 1999). El catabolismo de los AGE en el hígado se relaciona con la ApoE (Harrington et al., 1994). Según Li y Dickinson (1997), la avidez de los AGE por el ApoE-4 es un mecanismo prevalente en la formación de placas seniles, donde PBA y ApoE coexisten. Algunas moléculas AGE (pirralina, pentosidina) se acumulan en las placas seniles y NFTs de forma dependiente de la edad, en neuronas neocorticales (Li et al., 1995). La posibilidad de inhibir los productos AGE ha conducido al desarrollo de terapias anti-glucatiónicas con diversos productos: aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, aminoguanidina, tenilsetam, piracetam, carnosina (Thome et al., 1999; Liggins et al., 1997). Ninguna de ellas ha alcanzado la fase de ensayo clínico formal.

Tratamiento anti-apoptosis. Un creciente número de estudios avala la posibilidad de que, en la base del fen ómeno de envejecimiento celular programado y de la degeneración neuronal, se encuentre un proceso de apoptosis como una forma de preservar a las especies de perpetuar elementos deficientes en fases post-reproductivas. En fases de desarrollo la apoptosis es especialmente eficaz para eliminar a las células que ya han cumplido con su misión diferencial; en procesos oncogénicos, para destruir a células que se escapan del control genómico; en inmunología, para regular la respuesta inmune y la memoria linfocitaria; y en el envejecimiento, para evitar que células defectuosas entren en nuevos ciclos replicativos (Cacabelos, 1999).

La apoptosis celular participa en muchas patologías: trastornos cardiovasculares, SIDA, enfermedades inmunes, inflamación, lesiones isqué- micas, síndromes mielodisplásicos, procesos hepatotóxicos, enfermedades intestinales, nefropatías, síndromes progeroides, trastornos del SNC (Barr & Tomei, 1994; Bredesen, 1996a,b). La muerte celular programada, asociada a apoptosis, se halla bajo control genético (White et al., 1994; Schwartz & Osborne, 1993; Steller, 1995) y puede inducirse por estí- mulos exógenos y endógenos. Ella se desarrolla en tres fases conocidas como de inducción, efectora y de degradaci ón (Steller, 1995; Bredesen 1996a,b). La maquinaria de la apoptosis celular ha sido bien caracterizada en el nematodo Caenorhabditis elegans (Ashkenazi & Dixit, 1998). En él, los genes CED-3 y CED-4 promueven la apoptosis, mientras que el gen CED-9 la inhibe (Hengartner et al., 1992). La CED-3 es una caspasa que existe como zimógeno. CED-4 se une a CED-3 para activarla, y CED-9 se une a CED-4 para evitar la activación de CED-3 (Ashkenazi & Dixit, 1998; Cacabelos et al., 2000).

Existen al menos 13 tipos diferentes de caspasas en mamíferos que pueden clasificarse en tres clases principales: clase I: caspasa-1 (ICE), caspasa- 4 (ICErel-II, TX, ICH-2) y caspasa- 5 (ICErel-III, TY), que participan en la maduración de múltiples citokinas proinflamatorias. Clase II: CED-3 de Caenorhabditis elegans, caspasa-3 (CPP32, apopain, Yama), caspasa-7 (Mch3, ICE-LAP3, CMH-1); y clase III: caspasa-6 (Mch2), caspasa-8 (MACH, FLICE, Mch5), y caspasa-9 (ICE-LAP6, Mch6), cuya función es la activación de caspasas de clase II, activaci ón de otras caspasas de clase- III, y clivaje de estructuras apoptóticas no-DxxD (Nicholson & Thornbery, 1997).

La familia Bcl-2 y otras proteínas citopl ásmicas son claves en la regulación de la apoptosis. La Bcl-2 es una prote ína oncogénica que actúa inhibiendo la apoptosis a través de mecanismos extremadamente complejos, interactuando con otras proteínas para inhibir la activación de caspasas y regulando la liberación del apoptog énico citocromo c por el canal porí- nico mitocondrial (Reed, 1997; Adams & Cory, 1998; Cacabelos et al., 2000). Por el contrario, Bax es una proteína proapoptótica que induce apoptosis al unirse al poro de permeabilidad mitocondrial, un canal proteináceo que participa en la regulaci ón de la permeabilidad de la membrana mitocondrial (Marzo et al., 1998).

La apoptosis se define por sus caracter ísticas únicas, diferentes de la necrosis, en las que hay condensación cromatínica y fragmentación nuclear, activados por caspasas, en respuesta a estímulos proapoptóticos endógenos y exógenos. La apoptosis neuronal es un destino común en muchas enfermedades del SNC (ACVs, trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Lou Gehrig, AD)(Link, 1995; Bredesen, 1996a,b; Cacabelos et al., 2000; Wolozin & Behl, 2000a,b). Tambi én se ha propuesto que los cambios apoptóticos que siguen a insultos necr óticos en el cerebro son mecánicamente similares a los de una apoptosis clásica ((Roy & Sapolsky, 1999).

En la EA, la activación de caspasas aumenta la producción de PBA que, a su vez, estimula la apoptosis y a las caspasas (Haass, 1999). Las caspasas pueden ser reguladas por fosforilaci ón protéica, un mecanismo alterado en la EA que conduce a la formaci ón de NFTs. La ceramida, activada por una reacción tipo fosfolipasa-C a partir de su precursor esfingomielina, puede actuar como un mediador de muerte celular en respuesta a una serie variada de estímulos proapopt óticos (Hofman & Dixit, 1998; Hanun & Obei, 1995; Cacabelos et al., 2000).

En estudios recientes realizados en el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE), hemos podido comprobar que los linfocitos en la EA sufren un proceso acelerado de apoptosis que es genotipo-dependiente, en el cual la acumulación de defectos genéticos incrementa la tasa de procesos apoptóticos. Por otra parte, la inserción de mutaciones PS1 a células en cultivo induce una rápida activaci ón de apoptosis en las células mutadas. Puesto que las proteasas de la familia CED-3/ICE regulan los programas residentes de muchas cé- lulas en el SNC (Schwartz & Milligan, 1996), se han convertido en potenciales blancos terapéuticos (Nicholson, 1996).

Inhibidores farmacológicos y víricos de caspasas son fármacos candidatos para regular procesos de apoptosis (Thornberry & Lazebuik, 1998; Villa et al., 1997). Algunos inhibidores de caspasas ya han sido identificados y examinados in vitro. Entre ellos se incluyen inhibidores sintéticos (YVAD, DEVD, Ac-YVAD-aldehido, Ac- DEVD-CHO, Z-VAD-DCB) e inhibidores (víricos) naturales (CrmA, serpinas, p35)(Villa et al., 1997).

Los antagonistas de péptidos sintéticos RGD, utilizados como inhibidores de unión a integrinas (Buckley et al., 1999), podrían bloquear los potentes efectos proapoptóticos de péptidos RGD en angiogénesis, inflama ción y oncogénesis. El compuesto benziloxicarbonil-Asp-CH-diclorobenzeno (zD), un inhibidor irreversible de caspasas, es capaz de salvar a neuronas hipocámpicas de la apoptosis inducida por daño isquémico (Himi et al., 1998). Algunos productos sintéticos Bcl-2 resistentes al clivaje por caspasa-3 pueden proteger frente a la conversión de Bcl-2 a Bax por inducción caspásica (Cheng et al., 1997). Inhibidores de proteasas relacionadas con ICE (interleukin-1 converting enzyme) pueden bloquear la apoptosis inducida por REAPER (Pronk et al., 1996). Diversas chaperonas moleculares (hsp100, hsp90, hsp70, hsp40, shsp) protegen a las proteínas frente a situaciones de estr és que inducen amiloidogénesis (Morimoto et al., 1998) y el clivaje del APP por caspasas puede iniciar un circuito de retroalimentación negativa que genere depósitos de PBA (Tanzi, 1999).

La inhibición de caspasas con Ac- YVAD-cmk reduce la apoptosis y aumenta la supervivencia de trasplantes de células nigrales (Schierle et al., 1999). La inhibición de la expresi ón neointimal de Bcl-x con oligonucle ótidos antisentido induce apoptosis y regresión de la enfermedad vascular (Pollman et al., 1998). La inducción endógena de Bcl-xS a trav és del control de Bcl-x con oligonucle ótidos antisentido permite a las células sensibilizarse para entrar en apoptosis como respuesta a estímulos nocivos. Ello sugiere la posibilidad de regular farmacológicamente la expresión genética (Taylor et al., 1999). Todos estos ejemplos demuestran la posibilidad técnica de emplear procedimientos farmacológicos para controlar procesos de apoptosis relacionados con la muerte neuronal. De hecho, algunos tratamientos novedosos que se emplean actualmente en la EA poseen cierto efecto antiapopt ótico (Cacabelos et al., 2000).

FARMACOGENÓMICA

El fracaso terapéutico aparente con muchos fármacos convencionales procede tanto de las propiedades deficientes de las moléculas en estudio como de la heterogeneidad de la muestra de pacientes seleccionados con genotipo diverso. En estudios preliminares, que utilizaron como marcador genotípico de base al APOE, se vio que la respuesta terap éutica variaba en función del genotipo APOE-4 (Lucotte et al., 1996; Alvarez et al., 1999; Oddoze et al., 1998). En un estudio prospectivo con más de 200 pacientes durante al menos 2 años hemos podido comprobar, utilizando como marcadores genómicos los genes APOE, PS1 y PS2 con sus variantes alélicas, que la respuesta terap éutica en la EA a una estrategia multifactorial es genotipo-específica: los pacientes APOE-4/4 son los peores respondedores y los APOE-3/4 los que mejor responden al tratamiento multifactorial. Entre los genotipos PS1 no existen diferencias significativas, mientras que en los genotipos PS2, aquellos pacientes portadores de un defecto genético en el exon 5 del gen PS2 (PS2+), se comportan terap éuticamente peor que los PS2.

Estos hallazgos demuestran claramente que hay pacientes con EA que se pueden beneficiar de determinados fármacos con resultados altamente positivos tras 2 años de tratamiento, como es el caso de los APOE-3/4 (r=+0.013). Por ello, la recomendación es que la carrera farmacológica del futuro para el tratamiento del Alzheimer pase por la farmacogenómica (Cacabelos, 2000; Cacabelos et al., 2000; Roses, 2000; Evans & Relling, 1999), con las consideraciones éticas pertinentes (Issa, 2000).

TERAPIA GÉNICA Y OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO

Los eventos patogénicos primarios y secundarios de la EA son teóricamente susceptibles de intervención con terapia génica y oligonucleótidos antisentido. La terapia génica se refiere a los procedimientos moleculares para modificar la expresión genética, tanto por aumento de la expresión de genes terapéuticos como por inhibici ón de la expresión de genes deleté- ros (Tuszynski, 1998). En los procesos neurodegenerativos la terapia génica podría usarse para expresar genes deficientes, compensar funciones perdidas o inhibir la expresión de genes responsables de fallos metabó- licos o acumulación de sustancias tóxicas. Hasta la fecha se han empleado dos técnicas de terapia génica: terapia génica in vivo, exponiendo cé- lulas a vectores virales portadores de genes noveles y terapia génica ex vivo, en la cual son expuestos cultivos celulares de tejidos biopsiados a vectores en cultivo para manipulación gen ética (Tuszynski, 1998).

La terapia génica ya se ha utilizado para revertir la diabetes insípida de las ratas Brattleboro (Geddes et al., 1999). En la EA, esta terapia sería potencialmente útil para: liberar factores neurotróficos en el cerebro, reponer neurotransmisores deficitarios, corregir mutaciones genéticas puntuales, activar genes deficientes, regular factores de transcripción e inducir la activación de neuronas embrionarias pluripotenciales para que sustituyan a neuronas muertas (Weijer et al., 1999; Cacabelos et al., 2000).

También se están realizando estudios preclínicos con oligonucleótidos antisentido para neutralizar procesos neurodegenerativos. Aunque se perciben múltiples problemas técnicos en el uso de este procedimiento terap éutico, los eventos patogénicos primarios y secundarios de la EA cumplen criterios para ensayar experimentalmente este tipo de intervención (Branch, 1998; Russell et al., 1996; Agrawal, 1996; Taylor et al., 1999; Cacabelos et al., 2000).

TRASPLANTES NEURONALES

El trasplante de células fetales, aunque técnicamente posible, no parece una estrategia razonable en la EA porque el proceso neurodegenerativo subyacente no es selectivo y está genéticamente determinado en diferentes poblaciones neuronales (Kopyov et al., 1998; Cacabelos et al., 2000).

Sin embargo, el trasplante selectivo de neuronas pluripotentes, genéticamente manipuladas, podría asumirse bajo determinadas circunstancias. Por ejemplo, la producción de células granulares del hipocampo contin úa a lo largo de la vida y disminuye dramáticamente en la vejez. Este proceso, declinante con la edad, puede detenerse y revertirse dismuyendo los niveles de corticosteroides (Cameron & McKay, 1999), lo cual indica que los precursores neuronales del giro dentado permanecen estables en la vejez, por lo que podrían se estimulados por neurogénesis para sustituir a las neuronas degeneradas (Grenough et al., 1999).

PREVENCIÓN

Existen crecientes evidencias de que el proceso degenerativo neuronal que aflige a los pacientes con EA se instaura muchos años antes de que la enfermedad manifieste sus síntomas (Cacabelos et al., 1999a,c, 2000; Bookheimer et al., 2000). Es probable que el cerebro empiece a experimentar cambios degenerativos una vez que deja de madurar a los 25-30 años (Braak et al., 1994), con lo que se produce un intervalo de 30-40 años entre el inicio de la degeneración neuronal y el de la sintomatología clínica. Este importante lapso de tiempo debe emplearse para caracterizar a la población en riesgo e implementar programas preventivos (Thal et al., 1997; Cacabelos et al., 1999a,c, 2000; Vane et al., 1998). Tales programas preventivos pueden ser de dos clases: programas globales, para proteger a todo el colectivo senil y programas selectivos, para proteger a la población con riesgo genético de demencia. Algunos paí- ses están optando por la implementaci ón de programas globales. Estos programas son caros y de imposible ejecución en países con economías sanitarias limitadas. Por el contrario, los programas selectivos, circunscritos a la población con riesgo gené- tico de EA o a los colectivos con historia familiar de demencia, parecen más razonables en el entorno europeo y latinoamericano. Para ellos ya se han definido algunas recomendaciones operativas basadas en principios éticos (Issa, 2000), en la confidencialidad de los datos genéticos y en el respeto a los derechos constitucionales de la población en riesgo (Cacabelos et al., 2000).

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