ARTÍCULOS DE REVISIÓN/ACTUALIZACIÓN
Neurotoxicidad por litio
Neurotoxicity Secondary to the Use of Lithium
Valeria Jordán Mondragón1 , Gabriel Fernando Oviedo Lugo2
1 Médica psiquiatra, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Fellow en Psiquiatría de Enlace, Pontificia Universidad Javeriana. Psiquiatra de la Clínica de Marly.
2 Médico psiquiatra, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Fellow en Psiquiatría de Enlace, Pontifícia Universidad Javeriana. Psiquiatra de la Clínica Nuestra Señora de la Paz.
Resumen
]]> Introducción: Desde hace más de 50 años el litio se ha utilizado en psiquiatría y su eficacia se ha establecido para el tratamiento de los trastornos afectivos. Su uso se limita en ocasiones por su estrecho rango terapéutico y su perfil de efectos colaterales. Desde los años ochenta, las secuelas de la neurotoxicidad por sales de litio han llamado la atención y fueron descritas por Adityanjee, bajo el acrónimo SILENT (del inglés Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated Neurotoxicity). Objetivos: Discutir los aspectos clínicos relacionados con la neurotoxicidad secundaria a sales de litio e incrementar el conocimiento sobre este tema en la comunidad médica. Método: Revisión narrativa de la literatura médica. Resultados y conclusiones: Más del 90% de las personas en tratamiento con litio experimentan algún tipo de efecto colateral. Dentro de las secuelas neurológicas persistentes se destaca la disfunción cerebelosa, aunque existen otras presentaciones atípicas como alteraciones oculomotoras y neuropatía periférica. Es fundamental que el clínico reconozca estos síntomas y que se desarrollen estrategias, como el uso de criterios estrictos para la implementación de tratamiento con esta sustancia, la prevención de la intoxicación aguda y el seguimiento riguroso durante el mantenimiento.Palabras clave: litio, efectos adversos, síndromes de neurotoxicidad.
Abstract
Introduction: Lithium has been a medication used in psychiatry for more than 50 years and its efficacy has been established in the treatment of mood disorders. The use of lithium is limited due to its narrow therapeutic range and toxicity. Its persistent neurological secondary effects caught clinical attention in the 80s and were described by Adityanjee under the acronym SILENT (Syndrome of Lithium-effectuated Neurotoxicity). Objective: To discuss the clinical aspects of lithium toxicity and to increase physicians' awareness of this subject. Method: Narrative review based on the available literature. Results and Conclusion: More than 90% of individuals treated with lithium experience some side effect. Neurological sequelae include persistent cerebellar dysfunction, oculomotor abnormalities and peripheral neuropathy. It is important for physicians to recognize these symptoms and it becomes necessary to develop strategies like the use of stricter criteria for starting lithium to prevent acute intoxication, and the rigorous monitoring of serum levels during treatment.
Key words: Lithium, adverse effects, neuro-toxicity syndromes.
Antecedentes históricos
Humphry Davy aisló el metal litio en 1818 y fue introducido en el campo de la medicina por Alexander Ure para el tratamiento de los cálculos renales. Las sales de litio se utilizaron en el siglo XIX para el tratamiento de la gota y se utilizó el bromuro de litio como sedante y anticonvulsivo. Posteriormente, a mediados del siglo XX, se comenzaron a utilizar las sales de litio como sustitutivos de la sal para algunos cardiópatas y enfermos crónicos, hasta que apareció el reporte de tres casos de muertes atribuidas a intoxicación por este elemento, lo que dio lugar a que se abandonara casi totalmente.
John Cade, en Australia, administró sales de litio a cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los uratos, y observó cómo este ion puso letárgicos a los animales. Posteriormente, lo administró a diez pacientes maniacos y encontró en ellos una sorprendente mejoría clínica. A partir de este momento, el litio se utilizó ampliamente en Australia y en Europa.
En la década de los cincuenta, Mogens Schou dirigió algunos experimentos clínicos que demostraron la eficacia profiláctica y a corto plazo del litio en los trastornos afectivos bipolares (TAB). En Estados Unidos, su utilización se retrasó hasta 1970 y se continuó usando en dosis mínimas para obtener efectos favorables en enfermedades con componente maniaco.
Se calcula que en la actualidad una de cada mil personas recibe tratamiento con sales de litio y de ellas, aproximadamente, un 90% presenta un perfil de efectos colaterales indeseable. Aun hoy, el carbonato de litio es considerado el manejo de primera línea en el TAB, porque es el medicamento antimaniaco por excelencia y porque se observa también una buena respuesta en algunos pacientes con depresión resistente (1,2).
]]> FarmacologíaEl litio es el más ligero de los metales alcalinos (grupo IA de la tabla periódica) y comparte algunas características del sodio y del potasio, pues se comporta con un gradiente de distribución pequeño, y a través de las membranas biológicas penetra la barrera fetoplacentaria, alcanza litemias similares y se secreta en la leche materna. Este elemento se distribuye por toda el agua corporal y no se une a proteínas plasmáticas, ya que su concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es de aproximadamente el 40% de la plasmática.
Su vida media es de 20 horas en el adulto y de 36 horas en el anciano, y logra su equilibrio tras cinco o siete días de consumo regular (3-5). En el sistema nervioso central, las concentraciones intracelulares estables se alcanzan tras varios días de tratamiento. Al interrumpirlo, su eliminación es de forma rápida y su concentración plasmática cae en las primeras 12 a 24 horas. Se considera que las concentraciones intraeritrocitarias de litio son una medida más confiable de las cantidades intracerebrales que las plasmáticas. Varios autores han propuesto su determinación para un correcto seguimiento de los pacientes intoxicados por estas sustancias.
Este elemento se excreta casi por completo por vía renal, se filtra en el glomérulo y se reabsorbe en un 80% en los túbulos contorneados proximales y, en menor grado, en el asa de Henle. A diferencia de los psicofármacos, el litio no presenta metabolitos activos. La farmacocinética del litio puede ser variable; sin embargo, se mantiene estable en el mismo individuo. Su medición tiene la ventaja de no verse afectada por las vías metabólicas y se cuanti-fica fácilmente. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas oscilan entre 0,6 y 1,2 mmol/L. Posterior a una intoxicación, la sintomatología neurológica puede mantenerse, aunque las concentraciones plasmáticas estén dentro del rango terapéutico, debido a un aclaramiento lento del litio en el sistema nervioso central (6,7).
Se plantea que el litio inhibe la adenil ciclasa y bloquea el reciclaje de los inositol fosfatos y su síntesis de novo a partir de la glucosa, lo que inhabilita la capacidad de las neuronas para generar segundos mensajeros, el diacil glicerol y el inositol 1, 4, 5-trifosfato (IP3) (Figura 1).
Ejerce efectos neuroprotectores al estimular la síntesis de Bcl-2 e inhibir la actividad de la glucógeno sintasa cinasa-3β (GSK3β). Se sabe que esta última desempeña un papel importante en el sistema nervioso central, al regular variados procesos citoesqueléticos a través de sus efectos en Tau y sinapsina (8).
Litio
El litio es un ion altamente tóxico. En casi todos los pacientes, el curso de la intoxicación se desarrolla de forma gradual, con predominio de los síntomas mentales y neurológicos (Tabla 1). Los reportes de neurotoxicidad con litio aparecieron antes de su implementación en el campo de la psiquiatría.
Varios autores han clasificado la gravedad de los síntomas de acuerdo con las concentraciones plasmáticas y la presentación clínica: 1,5 a 2,5: intoxicación moderada; 2,5 a 3,5: intoxicación grave, y mayor de 3,5: intoxicación que amenaza la vida. Sin embargo, se ha discutido cómo no se puede tener una aproximación clara con respecto a los puntos de corte y los síntomas, pues varios pacientes presentan síntomas de toxicidad con cantidades normales en el suero y otros reportes en la literatura muestran cómo no se encontró relación entre concentraciones tóxicas y las manifestaciones clínicas (9-11).
Factores de riesgo
Es de gran importancia tomar en cuenta ciertas condiciones del paciente que puedan aumentar el riesgo de intoxicación por litio. Entre estas se destacan: edad avanzada, todas las condiciones que disminuyan la filtración glomerular o aumenten la reabsorción próxima -como la deshidratación, la restricción de sodio, los medicamentos que incluyan diuréticos tipo tiazidas, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la enzima convertido-ra de la angiotensina (IECA) (12)-, lesiones cerebrales o enfermedades neurológicas previas y tratamiento simultáneo con otros fármacos que alteren su eliminación o aumenten su efecto en el sistema nervioso central (antidepresivos, neurolépticos, antiparkinsonianos, etc.) (13).
Presentaciones clínicas
Generalmente, los síntomas tóxicos por litio son agudos y reversibles, y pueden desvanecerse después de la suspensión del tratamiento. El cuadro clínico de intoxicación por litio es frecuente. Según el perfil cronológico, podemos distinguir la afectación aguda y crónica (tabla 2 y 3). En la primera se destaca temblor, rigidez, hiperreflexia y mioclono. Los cuadros crónicos son temblor, hipertonía, fasciculaciones y parestesias como datos de afectación del sistema nervioso periférico.
Los efectos adversos moderados, tanto neuromusculares como del sistema nervioso central, ocurren inicialmente en un 40% o 50% de los pacientes que reciben litio. Un 40% de los pacientes en tratamiento con litio presentan como síntomas tempranos cefalea, alteraciones menores en la memoria, confusión y leves dificultades para la concentración. El temblor de manos ocurre entre un 45% y 50% de los pacientes durante el inicio del tratamiento con este medicamento y es considerado benigno. Se trata de un temblor fino, de frecuencia rápida, de intención, que generalmente se resuelve, aunque se continúe el tratamiento (Tabla 4).
En aquellos pacientes en los que el síntoma dificulta su funcionamiento, este efecto puede atenuarse dividiendo las dosis en varias tomas diarias y reduciendo el consumo de xantinas o usando pequeñas dosis de bloqueadores betaadrenérgicos (por ejemplo, propranolol). Este tipo de temblor no responde a medicamentos antimuscarínicos o agentes antiparkinsonianos (11,15,16). Dentro de los síntomas extrapira-midales se han descrito signos tipo rigidez, rueda dentada o síntomas de parkinsonismo.
Los síntomas de encefalopatía durante una intoxicación aguda son hipoprosexia, desorientación, disartria, alteraciones amnésicas y alteraciones en el estado de conciencia. En algunos casos se puede llegar a conformar un cuadro con ideas delirantes o alteraciones en la sensopercepción. También se han descrito las alteraciones en los movimientos involuntarios, como co-reoatetosis o mioclonías. El paciente puede presentar facies hipomímicas, bradicinesia, debilidad muscular proximal e hiperreflexia. Si el cuadro evoluciona, pueden aparecer convulsiones generalizadas y mutismo.
La encefalopatía inducida por litio puede desaparecer al suprimir o reducir el fármaco, aunque en algunos casos puede progresar rápidamente hacia un cuadro fatal, a pesar de la retirada del tratamiento. Por esto el tratamiento de elección es la hemodiálisis (12,17).
Con concentraciones séricas tóxicas o en rangos terapéuticos, el litio puede inducir estados confusionales. También puede causar estatus epilépticos no convulsivos que pueden semejar una encefalopatía no ictal. Algunos estudios han descrito electroencefalogramas con ondas trifásicas, como las observadas en otras encefalopatías metabólicas, síndrome serotoninérgico y síndrome neuroléptico maligno (18-20).
Algunos reportes de caso han mostrado un comportamiento de la intoxicación similar al de un síndrome de Creutzfeldt-Jakob, con evolución rápida a un cuadro de mutismo, signos de liberación frontal y mioclonías con trazado constituido por complejos de ondas agudas periódicas, ampliamente distribuidas sobre ambos hemisferios cerebrales (21-23).
Es de gran importancia sospechar la existencia de una hipertensión endocraneal benigna cuando el paciente en tratamiento manifiesta cefaleas recurrentes. Para realizar el diagnóstico, que siempre es de exclusión, se debe valorar la presencia de papiledema, aumento de la presión intracraneal con LCR normal y una dilatación de los ventrículos en la tomografía computada cerebral.
En cuanto a los trastornos neuromusculares, la neuropatía que suele producir el litio es de tipo axonal y reversible. También se han descrito episodios de debilidad proximal en las extremidades, disfagia y disartria, que semejan un síndrome miasténico secundario. Se ha considerado como posible mecanismo una vulnerabilidad de las células del cuerpo anterior de la médula del nervio periférico, de la unión neuromuscular y del músculo, a la acción tóxica del litio (24-26).
Síndrome neurotóxico irreversible secundario al litio (Silent)
En 1987, Adityanjee propuso usar la expresión síndrome neurotóxico irreversible secundario al litio (SILENT o syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity).
]]> Su sigla SILENT descriptivamente explica el concepto de las secuelas neurológicas persistentes con la intoxicación por sales de litio cuando los síntomas persisten durante más de dos meses tras el cese del tratamiento con este fármaco (27,28).Su característica primordial es el trastorno cerebeloso de tipo vermiano, el síndrome extrapiramidal persistente, la disfunción de tallo cerebral y la demencia con diferentes grados de síndrome mental orgánico. Los pacientes presentan apraxia del cuerpo, alteraciones de la coordinación y del equilibrio, disartria, así como un temblor cerebeloso de tipo intencional y cinético. Pueden aparecer movimientos involuntarios, sobre todo discinecias bucofaciales o incluso temblor en reposo.
Los pacientes quienes presentan estados de coma secundarios a una intoxicación alcanzan una mortalidad entre el 20% y el 50%. Su etiología no es muy clara, pero se relaciona con el efecto de desmielinización de los nervios periféricos y en múltiples lugares del sistema nervioso central (13,29,30). Los estudios con resonancia magnética nuclear cerebral, en algunos casos, muestran atrofia cerebelosa; sin embargo, se han podido relacionar pocos casos en cuanto a clínica y hallazgos en la neuroimagen.
En la literatura médica se han descrito cerca de 90 casos de SILENT, de donde se ha inferido que es un síndrome más frecuente en el sexo femenino (49 casos), con edades entre 21 y 77 años. Los factores más relacionados con este síndromes son fiebre, uso de an-tipsicóticos típicos, lesión cerebral y aumentos rápidos de la dosis (15,16,30).
Conclusiones
Es importante identificar la clínica de la neurotoxicidad por sales de litio y su prevención para realizar un tratamiento efectivo. Para evitar las secuelas neurológicas es de vital importancia la identificación precoz de los síntomas de neurotoxicidad y el tratamiento oportuno. Debido a la susceptibilidad individual al fármaco y a que las concentraciones sanguíneas no siempre están directamente relacionadas con las intracelulares, podemos observar signos de toxicidad incluso con concentraciones séricas normales.
Existen factores de riesgo que pueden facilitar su toxicidad, como la edad avanzada, las lesiones cerebrales o enfermedades neurológicas previas, la simultaneidad con otros tratamientos que aumentan su efecto en el sistema nervioso central o que disminuyan su eliminación (neurolépticos, antidepresivos, antiparkinsonianos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, etc.) o el incremento rápido de la dosis. La intoxicación por litio puede tener una presentación heterogénea que puede llegar a confundirse con una gastroenteritis o una disfunción multisistémica, especialmente neurológica, en ocasiones catastrófica.
Clínicamente, la confusión, la rigidez, las alteraciones del movimiento, el mioclono y las alteraciones observadas en el electroencefalograma pueden corresponder a múltiples condiciones médicas, como el estatus epiléptico no convulsivo, el síndrome neuroléptico maligno y el síndrome serotoninérgico, que pueden estar también asociados con el litio.
El reto diagnóstico se fundamenta en la diferenciación de estos trastornos y encontrar el origen del síndrome confusional, para proporcionar un adecuado tratamiento. Por lo tanto, su mejor acercamiento está dado por medidas preventivas que eviten la deshidratación, la disminución del sodio y el uso de antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Únicamente aumentando la sensibilidad para el reconocimiento temprano y la aplicación de un tratamiento efectivo (por ejemplo, diálisis), podría disminuirse tanto de la mortalidad como de la morbilidad asociada con esta condición. Es de extrema importancia, a pesar de la dosis, resaltar que la neurotoxicidad puede ser ocasionada o facilitada por otros factores, independientemente del valor de la litemia; de ahí que se torne así en alerta para los profesionales que asisten a esta población vulnerable.
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Recibido para evaluación: 17 de diciembre de 2007
Aceptado para publicación: 10 de abril de 2008
Correspondencia
Gabriel Fernando Oviedo Lugo
Departamento de Psiquiatría y Salud Mental
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Javeriana
Carrera 7a. Nº 40-62, piso 8 ]]>