LA OPINIÓN DEL EXPERTO
Apolipoprotein E and cardiovascular disease
]]> Adriana Moreno Valladares1 Álvaro E. Cartagena Perdomo2Guillermo Mora Pabón3
1.MSc, Docente Investigador,Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Facultad Ciencias de la Salud.
2.MD, Grupo de Medicina Interna y Cardiología,Hospital San Blas.Profesor Asistente, Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia
3.MD,Profesor Asociado, Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia
amorenov13@unicolmayor.edu.co.
Resumen
La apolipoproteína E es una glicoproteína polimórfica que interactúa con los receptores de lipoproteínas (LRP-Receptor Related Protein) o receptores ApoE y los receptores de lipoproteínas de baja densidad (receptores LDL). Cuando las lipoproteínas se unen al receptor comienza la captación y degradación de lípidos por parte de la célula, lo que permite la utilización del colesterol contenido en las lipoproteínas, produciéndose una autorregulación intracelula.r
La tres isoformas de mayor importancia de ApoE se denominan Apo E2, E3 y E4 y son producto de tres alelos e2, e3, e4 de un gen único. Este factor está relacionado con la cantidad de lipoproteínas que contienen ApoE para receptores E⁄B. El menor contenido de lipoproteínas con ApoE puede aumentar la actividad del receptor LDL y consecuentemente, bajar la concentración de LDL en circulación. De otra parte, las partículas con Apo E3 o Apo E4, causan disminución de la regulación de receptores LDL y producen elevación del LDL plasmático.
Muchos estudios en poblaciones humanas han demostrado la relación entre este polimorfismo de apoE y la variación en los niveles plasmáticos de lípidos y de lipoproteínas y el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular.
]]> La enfermedad cardiovascular es el resultado de la interacción de diferentes factores entre los que se encuentra el factor genético y específicamente el polimorfismo de la ApoE. La presencia del alelo e4 de la ApoE puede explicar, en parte, la mayor frecuencia de enfermedad cardiovascular en quienes lo portanSummary
Apolipoprotein E is a polymorphic glycoprotein who interacts with the lipoprotein receptors (LRP-Receptor Related Protein) and the receptors for low density lipoproteins of (LDL receptors). When lipoproteins bring up the receptors begins lipids captation and degradation which allows cholesterol utilization, taking place an intracellular auto regulation.
The three isoforms of greater importance: Apo E2, E3 and E4 are product of three alleles e2, e3, e4 of one only gene. This factor is related with the amount of lipoproteins that contains ApoE for E/B receptors.
A low concentration of lipoproteins with ApoE can increase the activity of LDL receptors and consequently downward the circulating LDL. In the other hand particles with Apo E3 or Apo E4, can cause a downward regulation of LDL and in this way produces a LDL plasma elevation.
Many studies in human populations have concluded that this polymorphism of apoE and the plasma variation of lipoproteins are associated with cardiovascular risk.
Cardiovascular disease is the result of different interaction between factors which are genetic factor specially ApoE polymorphism e4 allelic of ApoE can explain, in some degree, the greater frequency of cardiovascular disease in those who carries it.
Palabras claves: apolipoproteína, lipoproteína, polimorfismo (genético), arteriosclerosis coronaria.
Introducción
En Colombia, la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular representa la primera causa de muerte después de la violencia en la población entre 45-65 años y corresponde al 27 por ciento. De igual manera en la población mayor de 65 años su relación se incrementa al 38 por ciento. Por otra parte en el mundo esta patología también constituye la primera causa de morbimortalidad (13‰) (1, 2).
]]> Es evidente que con los diferentes progresos que fortalecen la prevención y el manejo de la enfermedad coronaria, la expectativa de vida para el hombre colombiano ha cambiado de 45-50 años a comienzos de siglo, a 70.4 años para el año 2000. Esto hace que la mayoría de nuestra población se vea sometida a factores que, a largo plazo, se convierten en agentes importantes de riesgo coronario como son los factores de origen genético que pueden llevar a daño endotelial y desencadenar la arteriosclerosis. Se ha señalado que hay familias con mayor incidencia de ataques cardiovasculares que otras; entendiendo por ataques cardiovasculares fundamentalmente las enfermedades cerebrovasculares y el infarto de miocardio (3-5).Así pues, está demostrado que la ateroesclerosis y la enfermedad coronaria son patologías poligénicas con diversos factores de riesgo. Uno de estos factores de riesgo permanente es el polimorfismo de la ApoE implicado en elevación plasmática de los niveles de C-LDL, así también, otras variables se asocian a riesgo como el estilo de vida, el hábito de fumar, la obesidad, la hipertensión, el estrés, la inactividad física, la diabetes mellitus y algunos factores bioquímicos como niveles elevados de colesterol total, colesterol-LDL (LDL-C) y bajos niveles de HDL-C (6-10).
Retomando parte del anterior planteamiento, el factor genético que a lo largo de los últimos años se ha visto más claramente involucrado en esta patología; incluso algunos estudios demuestran la clara y directa relación entre el polimorfismo de la apolipoproteína E (ApoE) en el metabolismo del colesterol y su relación con la enfermedad coronaria (9,11-13).
Lipoproteínas y Apolipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas son partículas esféricas de tamaño subcelular compuestas de lípidos y proteínas que se mantienen unidas por fuerzas no covalentes. Su estructura general corresponde a una gota de aceite con una capa externa de fosfolípidos, colesterol no esterificado y proteínas, con un núcleo de lípidos neutros, predominantemente esteres de colesterol y triglicéridos. Su función principal es transportar lípidos y materiales liposolubles a través del organismo (14).
Aunque la estructura básica es similar en las diferentes clases de lipoproteínas, estas clases difieren en su proporción relativa de lípidos, en la relación proteínas⁄lípidos y en las proteínas presentes. Lo que supone diferencias de tamaño, densidad y movilidad electroforética. Inicialmente las lipoproteínas se clasificaron por dicha movilidad y actualmente también se clasifican por su densidad. Cada clase de lipoproteína también se subdivide en varias subclases, desde el punto de vista estructural y metabólico (15).
Las proteínas asociadas a las lipoproteínas se denominan apolipoproteínas (apos). Las apos son anfipáticas, es decir, poseen una región hidrofóbica y otra hidrofílica, por lo tanto pueden relacionarse con el componente lipídico de las lipoproteínas y con el entorno acuoso. Dada la naturaleza de estas regiones anfipáticas denominadas hélices anfipáticas a, la mayoría de las apos actúan como detergentes y desempeñan un papel fundamental para determinar y estabilizar el tamaño y estructura de las partículas de las lipoproteínas. Igualmente las apos actúan en los ligandos para los receptores celulares, o como cofactores para las enzimas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas (16-21).
Apolipoproteína E: la ApoE se considera una glicoproteína polimórfica perteneciente a la familia de las apolipoproteínas, existen también otros miembros de esta familia multigénetica que incluyen las apo A-I, Apo AII, Apo C-I, Apo CII y Apo CIII. Las regiones que codifican para estos genes, están compuestas de repeticiones en tandem de 11 codones ancestrales, lo cual sugiere que tienen motivos estructurales similares (22,23). El gen de la ApoE consta de cuatro exones y tres intrones, donde el exón 4 es el que contiene las partes funcionales que hacen establecer la diferencia entre las distintas apolipoproteínas de este grupo. Está compuesta de 3.597 nucleótidos que codifican para una proteína de 299 aminoácidos y peso molecular de 34.200 Daltons (24,25).
La ApoE es una proteína plasmática rica en arginina, identificada por primera vez en humanos en 1973 (26). Se sintetiza principalmente en el hígado y está presente en las lipoproteínas VLDL, IDL, HDL y los remanentes de quilomicrones (27). Regula la extracción de los restos de lipoproteínas del plasma, por parte del hígado (28). Esta lipoproteína juega un papel central en el metabolismo del colesterol y los triglicéridos (TG), ya que participa en el transporte de lípidos desde el hígado a las células periféricas (29). La ApoE interactúa con receptores de lipoproteínas a través de los receptores LRP Receptor Related Protein o receptores ApoE) y los receptores de lipoproteínas de baja densidad (receptores LDL).
El sitio de unión a uno de los receptores (LDL-R) se encuentra en la porción amino terminal entre los aminoácidos 141 y 155 de la Apo E que cumple una función antioxidante (30). Cuando las lipoproteínas se unen al receptor comienza la captación y degradación de lípidos por parte de la célula, lo que permite la utilización del colesterol contenido en las lipoproteínas, dándose la regulación intracelular del colesterol (31,32).
]]> Síntesis y estructura de la ApoELa ApoE se sintetiza en varios órganos y células, especialmente en las células parenquimatosas del hígado; también es sintetizada en el sistema nervioso central por los astrocitos y en otros tejidos como bazo, pulmón, glándulas suprarrenales, ovario, riñón y músculo (33).
El producto primario de la traducción de la ApoE o preproteína, es una cadena de 317 aminoácidos, cuyo péptido señal tiene una longitud de 18 aminoácidos, el cual es clivado intracelularmente para quedar conformado como un polipéptido maduro de 299 amino ácidos con un peso molecular de 34.200 Daltons (25,34).
La ApoE posee una estructura secundaria con hélices alfa en un 62 por ciento, hojas beta 9 por ciento, giros beta 11 por ciento y estructuras al azar en 18 por ciento (27). Tiene dos dominios, uno aminoterminal de 22 kDa en los residuos 1 al 191 y un dominio carboxiterminal en los residuos 216 a 299 de 10 KDa. (35,36). Estos dominios se unen por una región bisagra, ubicada entre los residuos 165-215. En la región del dominio aminoterminal se presenta el sitio de unión al receptor cercano a los residuos 136-150. Por el contrario, el dominio carboxiterminal es la región de unión a los lípidos (35,37).
La región aminoterminal demostró ser rica en residuos básicos cargados positivamente (arginina), esto favorece la interacción electrostática entre el receptor básico del dominio de apoE y el LDL-R acido (38)
Genética de la ApoE
El gen que codifica para la ApoE se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 en la región o locus q13.2-q13.3 más precisamente entre los pares de bases 50.100.901 a 50.104.488, forma agrupación con los genes de la ApoC I, el pseudogen ApoC I y el gen de la ApoC II, tiene un tamaño de 3.597 pb, consta de 4 exones y tres intrones (39). Se han realizado diversos estudios en diferentes especies cuyos hallazgos han permitido crear modelos para llegar a identificarla y caracterizarla de manera extensa (25).
Polimorfismo de la ApoE
Un polimorfismo genético es la existencia de múltiples alelos de un gen presentes en una población, normalmente expresados como diferentes fenotipos, que aparecen en una frecuencia significativa de al menos 1 por 100 de la población. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado de ADN entre los individuos de una población. Un polimorfismo puede tratarse de la sustitución de una simple base nitrogenada, por ejemplo, sustituir una A (Arginina), por una C (Cisteína), como sucede en el polimorfismo de la ApoE. La naturaleza polimórfica de la ApoE fue establecida por Hixson y Vernier (40), mediante la técnica de isoelectroenfoque y posteriormente clarificada por Zannis y Breslow (41) por medio de electroforesis en dos dimensiones.
La tres isoformas de mayor importancia de Apo E se denomina Apo E2, E3 y E4 y son producto de tres alelos e2, e3, e4 de un gen único. De la expresión de dos de estos tres alelos surgen tres fenotipos homocigotos (Apo E2⁄2, E3⁄3 y E4⁄4) y tres fenotipos heterocigotos (Apo E3⁄2, E4⁄3 y E4⁄2) (42).
]]> Según estudios realizados en poblaciones normales, el fenotipo más común es Apo E3⁄3 y el alelo más común es E3; así mismo, se considera Apo E3 como la forma silvestre de la proteína y la Apo E4 y E2 son variantes. La apolipoproteína E2 es la forma más común de Apo E asociada con hiperlipoproteinemia tipo III, tiene una unión defectuosa con el receptor y está asociada con colesterol y LDL elevados en plasma (9,24,43).Las bases moleculares para el polimorfismo de Apo E fueron elucidadas mediante análisis de las secuencias de aminoácidos de las tres isoformas. Las diferencias entre las Apo E4, E3 y E2 están dadas por sustituciones en los aminoácidos. La apolipoproteína E4 difiere de la Apo E3 en que en Apo E4 la cisteína que normalmente se encuentra en el aminoácido 112 es sustituida por una arginina. La Apo E2 difiere de la Apo E3 en el residuo 158, donde una arginina que normalmente se encuentra en este sitio es sustituida por una cisteína. La diferencia de cargas entre las tres isoformas detectada por enfoque isoeléctrico se explica por las sustituciones de estos aminoácidos (44,45).
La variabilidad en las isoformas de ApoE es responsable del 15 por ciento de la variación en las concentraciones de LDL. La Apo E3, en particular en los homocigotos E3⁄3, se asocia con concentraciones más altas de LDL, contrariamente a lo ocurrido para Apo E2. Este factor está presumiblemente relacionado con la cantidad de lipoproteínas que contienen ApoE para receptores E⁄B. El menor contenido de lipoproteínas con ApoE puede aumentar la actividad del receptor LDL y consecuentemente, bajar la concentración de LDL en circulación. De otra parte, las partículas con Apo E3 o Apo E4, llevan rápidamente a una disminución de la regulación de receptores LDL y producen elevación del LDL plasmático. Esta asociación asume que las lipoproteínas pueden ser tomadas continuamente, pero distribuidas por mecanismos en vías que no involucran al receptor LDL. Los receptores protéicos involucrados en este proceso no se han establecido (46,47).
Se han descrito otros polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en el gen de la Apo E, que están relacionados o interactúan con las variantes e2⁄e3⁄e4, modificando la susceptibilidad a la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (12,13,48,49).
El estudio de un polimorfismo, puede llegar a ser una herramienta diagnóstica o predictiva de gran ayuda para enfermedades que pudieran desarrollarse más adelante o identificar su predisposición genética, este es el caso del polimorfismo de la ApoE y su relación con el desarrollo de enfermedad aterosclerótica (50,51).
El polimorfismo en general puede tener diferente grado de trascendencia desde el punto de vista funcional, esto dependiendo de si afecta a regiones no codificantes, reguladoras o codificantes del genoma y también de la manera como afecte el mensaje genético de éstas. Incluso la variación de la secuencia del gen modifica la secuencia de la proteína de tal manera que afecta su funcionalidad y estructura. El cambio puede modificar las características bioquímicas, fisiológicas o morfológicas de la célula, lo que implica que puede llevar a desarrollar procesos patológicos (9,10,24,52,53).
Distribución de las variantes polimórficas de ApoE en distintas poblaciones.
Las frecuencias alélicas de este gen se han hallado en diversas poblaciones del mundo y la nación tal como lo muestra la tabla 1 que hace referencia a estudios realizados en 12 diferentes comunidades africanas, indo-americanas, caucásicas, chinas, japonesas, mexicanas y colombianas (54-58). Esta tabla muestra el polimorfismo genético y su frecuencia alélica en diferentes comunidades geográficas, cuya información de población africana y afro americana es muy similar con respecto al genotipo E3 66,2 por ciento y 66,8 por ciento respectivamente pero difiere en la presencia de genotipo E2 ya que en el grupo africano es de 2,8 por ciento y en el afro americano incrementa a 13 por ciento. Algo similar ocurre con el genotipo E4 (31 y 20.2) (57,59). La población caucásica en general presenta una frecuencia similar en los genotipos, como lo refiere el estudio de Framingham en Massachussets con una frecuencia genotípica de 8, 78.8 y 13.2 por ciento en E2, E3 y E4 respectivamente; un comportamiento equivalente se puede evidenciar en referencia a los trabajadores de Munster o comunidad del oeste de Alemania, hallando un genotipo E2 en un 8.2 por ciento, E3 en 78.2 por ciento y E4 en 13.6 por ciento.
Los caucásicos finlandeses difieren de los anteriores, en el genotipo E4 con un porcentaje mayor de 19.4 por ciento. En la población caucásica francesa, italiana e incluso en el grupo chino, sus porcentajes de frecuencia de genotipos no difieren en mayor relevancia. Igual comportamiento presenta la población japonesa y mexicana, con porcentajes similares. El comportamiento de la población Colombiana es muy similar con la indoamericana, el genotipo E2 tiene un porcentaje de 1.8 por ciento en Colombianos y 1.7 por ciento en indoamericanos, la frecuencia de E3 es 86.3 por ciento en nuestra población y 85.9 por ciento en la comparada; la presencia de E4 en indoamericanos es 12.9 por ciento que no difiere mucho del 11.9 por ciento presente en comunidad colombiana. Esta variación genética es muy importante ya que desempeña un papel clave en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas ricas en ApoE y por lo tanto del colesterol que ellas transportan (54,55,57-61).
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Como este polimorfismo representa un importante factor emergente implicado en procesos biológicos directamente relacionados con el transporte de lípidos, que por ende influye en los niveles de colesterol total y C-LDL, puede ser un factor de riesgo coronario importante en la determinación de la severidad de las lesiones ateroscleróticas. De igual modo, muchos estudios en varias poblaciones humanas han demostrado la relación entre este polimorfismo de apoE y la variación en los niveles plasmáticos de lípidos y lipoproteínas con el consecuente riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiovascular (12,13,43,52,62-66).
Así pues, la enfermedad cardiovascular es el resultado de la interacción de diferentes factores entre los que se encuentra el factor genético y específicamente el polimorfismo la ApoE. Es importante entonces, verificar la presencia de un determinado alelo y el grado de obstrucción coronaria
Implicaciones clínicas
La Aterogénesis y su relación con los lípidosNumerosos estudios han demostrado que las LDL son las lipoproteínas con mayor y más evidente poder aterogénico; de hecho, cualquier nivel de colesterol mayor de 100mg parece favorecer la aterogénesis, debido a que estas son más susceptibles a la oxidación y a producir daño arterial. Algunas proteínas ricas en triglicéridos también han evidenciado ser aterogénicas, fundamentalmente los remanentes de VLDL o IDL ya que poseen muchas de las propiedades de las LDL. La suma del colesterol transportado por las VLDL y las LDL constituye el "colesterol no HDL". Se conoce bien el efecto de los niveles elevados de colesterol en el plasma, especialmente de los que se asocian a lipoproteínas de baja densidad o LDL, pues aumentan el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, por lo tanto, las concentraciones elevadas de LDL se asocian con deterioro de la función endotelial de la íntima arterial (67).
Las LDL circulantes migran a través de la barrera endotelial de la pared arterial y penetran en la íntima, una parte es atrapada en el espacio subendotelial como consecuencia de su interacción con los componentes de la matriz extracelular, estos son los proteoglicanos y glucosaminoglicanos (GAG). Este atrapamiento aumenta el tiempo de permanencia y disponibilidad de las LDL en la arteria y hace que estén más predispuestas a sufrir modificaciones como la oxidación por las células endoteliales, células musculares lisas y macrófagos (68).
Las LDL ligeramente oxidadas pueden aumentar el reclutamiento quimiotáctico de los monocitos por la proteína MCP-1 o generando fosfolípidos (LDL oxidadas), así mismo favorece la liberación de moléculas de adhesión de superficie en el endotelio (glicoproteinas) entre las que se encuentran la E-selectina, VCAM e ICAM-1 o moléculas fijadoras de leucocitos. Los monocitos circulantes pueden diferenciarse en macrófagos y los componentes de las LDL oxidadas pueden interactuar con los macrófagos posteriormente a través de las vías de los eliminadores de residuos. De esta forma el macrófago carga su citoplasma con ésteres de colesterol conduciendo a la formación de células espumosas (69).
Las LDL pueden también entrar en la pared arterial y ser atrapadas directamente con interacciones específicas de los componentes de la matriz extracelular y oxidarse. Las LDL mínimamente oxidadas poseen la capacidad de inducir MCP-1 y el EGF o factor estimulante de colonias granulocíticas y macrófagas. Si se produce un nuevo aumento en la oxidación se generan las LDL con oxidación máxima que poseen componentes quimiotácticos sobre monocitos y linfocitos T; los lípidos de las LDL oxidadas también inhiben la quimiotaxis de los macrófagos diferenciados (70).
Los macrófagos, captan las LDL oxidadas a través de sus receptores eliminadores de residuos y acumulan ésteres de colesterol, contribuyendo así a la formación de células espumosas, con cambios histológicos mínimos en la arteria conocidos como lesión tipo I de Stary (71).
El acúmulo de células espumosas, detritos celulares y la liberación de interleuquinas aumentan la incorporación de otras células circulantes y proliferación de células musculares lo que determina la progresión de la lesión aterosclerótica. Aparece así la lesión tipo II de Stary o estría grasa que se visualiza microscópicamente como parches amarillos en la superficie endotelial (71).
]]> Durante la progresión de la lesión aterosclerótica, las células endoteliales atraen plaquetas que junto con los monocitos, macrófagos y células espumosas, liberan factores de crecimiento que producen la migración y proliferación de células musculares lisas. A medida que la lesión progresa, estas células musculares presentan un cuerpo muy elongado y un gran engrosamiento de la membrana basal. La placa aterosclerótica puede evolucionar lentamente, remodelándose en forma silente a lo largo de la vida, puede producir estenosis severa, e inclusive la oclusión completa de la luz del vaso. Puede además fisurarse y dar origen a una trombosis produciendo un evento coronario agudo (angina inestable o infarto del miocardio).De estas lesiones sólo un subgrupo progresarán a lesión tipo III y aun más avanzadas llamadas IIa. La mayoría de las estrías grasas se encuentran en regiones sin engrosamiento de la íntima, tienen poca proliferación de miocitos, no evolucionan o sólo lo hacen lentamente y en personas que presentan un fenotipo francamente aterogénico y son las lesiones IIb de Stary. La lesión tipo IIa también llamada estría grasa oculta, se caracteriza por el depósito de numerosas células espumosas y macrófagos en la íntima profunda. Estas lesiones son llamadas preateromas y se les considera intermedias o de transición hacia las lesiones avanzadas (71).
Los lípidos almacenados en la matriz extracelular reemplazan los proteoglicanos y desplazan a los miocitos, desorganizando la íntima, que además ya esta engrosada. El desarrollo del centro lipídico delimitado por grasa de lesiones tipo III determina el paso al estadio tipo IV o ateroma. El ateroma ya establecido, es la primera lesión considerada como avanzada (71).
La formación del centro lipídico precede a la proliferación de tejido conectivo que engrosará la zona de contacto entre el centro y la íntima, y conducirá a la lesión fibrosa tipo V o placa fibrosa también llamada fibroateroma. Las placas más ricas en lípidos y células inflamatorias como los macrófagos, y que tiene una fina cubierta fibrosa la cual se comportan de manera inestable y pueden sufrir una disrupción espontánea exponiendo su contenido. Obviamente este tipo de placa es la que guarda una estrecha relación con los eventos isquémicos agudos, ya que la disrupción de la placa tiene un efecto trombogénico, que ocluye bruscamente la luz del vaso. Las lesiones ateromatosas se desarrollan en primer lugar en las regiones en las que la íntima suele engrosarse como respuesta adaptativa al estrés mecánico, generalmente en las zonas de orificios, bifurcaciones y ramas arteriales (71).
Impacto de la variación alélica de la ApoE en el riesgo cardiovascular
En diversos estudios, con criterios de valoración clínicos, se ha demostrado también un incremento del riesgo cardiovascular (RCV) en sujetos que expresan el alelo e4. En un estudio de pacientes que sobrevivieron a un infarto del miocardio y sujetos sanos o controles relacionados por edad y género se observó una asociación entre la presencia del alelo e4 y presencia de infarto del miocardio a una edad temprana. Similares análisis como los PDAY (Premature Development of atherosclerosis in Youth) realizado en 720 pacientes jóvenes de género masculino con edades comprendidas entre 15 y 34 años, demostraron que la gravedad de la ateroesclerosis fue mayor en los sujetos que expresaban e4, en comparación con los que expresaban e3 y e2. Otras encuestas realizadas en hombres menores de 40 años que fueron sometidos a angioplastia indicaron una prevalencia del alelo e4, 16 veces mayor que la observada en la población general. De igual manera el FOS (Framingham Offspring Study), basándose en el análisis de las isoformas de ApoE en más de 1900 participantes, halló que la prevalencia de la cardiopatía coronaria está asociada al alelo e4 , tanto en hombres como en mujeres, con una probabilidad relativa mayor de 1.5 con un riesgo relativo (RR) en hombres y mujeres de 1.53 y 1.99 y p=0.04 0.05 respectivamente, lo cual permitió concluir que los alelos de la ApoE son marcadores genéticos importantes en dislipidemias y enfermedad cardiovascular, favoreciendo la asociación con el alelo e4 (72,73-77).
Finalmente se concluyó en estudios realizados entre 2001 y 2005 que la presencia del alelo e4 de la ApoE puede explicar en parte el incremento y asociación con la enfermedad cardiovascular (78,79).
Efectos del polimorfismo de la ApoE en los niveles plasmáticos de lípidos
Las formas alélicas de la ApoE provocan cambios conformacionales en la proteína que causan variaciones en su capacidad de unirse al receptor LDL. Numerosos estudios sobre los efectos del polimorfismo de la ApoE en los niveles de lípidos han mostrado que individuos con al menos un alelo E2 presentan tendencia a tener los niveles más bajos de colesterol total en plasma en comparación con sujetos homocigotos para el alelo E, mientras que los sujetos con al menos un alelo E4 tienden a presentar los niveles más altos de colesterol total en plasma en comparación con los homocigotos E3 (80).
El efecto diferente de los alelos E2 y E4 sobre los niveles de lípidos vendría dado por la distinta afinidad de las isoformas por los receptores LDL. Los portadores del alelo E2 tienen un nivel más bajo de colesterol plasmático porque la isoforma E2 tiene una menor afinidad por el receptor de las LDL que las isoformas E3 y E4, disminuyendo la captación por parte del hígado de quilomicrones y VLDL, provocando una menor concentración intracelular de colesterol en el hepatocito, esto lleva a una mayor expresión, por parte del hepatocito, de receptores de las LDL, aumentando su aclaramiento y disminuyendo el C-LDL plasmático. Por el contrario, la isoforma E4 posee más afinidad por el receptor de LDL dando lugar a mayor captación hepática de estas lipoproteínas, por lo que aumenta el colesterol intracelular, disminuye la expresión de los receptores de las LDL y se reduce el aclaramiento plasmático de las mismas (37,81-83).
]]> ConclusiónEstudios recientes han abierto amplios caminos para entender y asociar la interacción de la ApoE en la enfermedad cardiovascular, esta evolución ha permitido plantear que este gen puede jugar un papel importante en la modulación de la respuesta de las lipoproteínas a la terapia farmacológica y su posible efecto antiaterogénico. El gen de la ApoE se ha considerado un gen susceptible con efectos pleiotrópicos, además de considerarse un mediador en la remoción de lipoproteínas del plasma que puede también tener propiedades antioxidantes. De esta forma juega un papel importante en el metabolismo reverso del colesterol junto con la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP ), llevando a la ApoE a ser considerada el blanco para el descubrimiento de fármacos y terapéuticas en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis cardiovascular. No hay estudios concluyentes entre la asociación del polimorfismos de ApoE y placa aterosclerótica, por lo que se hace indispensable plantear estudios de asociación causal de tipo analítico, casos y controles y cohortes para de esta manera poder argumentar con validez estadística el efecto genético verdadero de la ApoE en la enfermedad coronaria obstructiva.
En Colombia son pocos los estudios encontrados con respecto a la asociación entre ApoE y obstrucción coronaria y ello hace que sea muy útil evaluar esta relación en nuestro medio.
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