ACTUALIZACIÓN

FACTOR NUCLEAR κB (NF-κB): SIGNALOSOMA Y SU IMPORTANCIA EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y CÁNCER

Nuclear factor kB (NF-KB): signalosoma and its importance in cancer and inflammatories diseases

Nancy P. Echeverri R¹, Ismena Mockus S.²,

1. Estudiante Maestría en Ciencias-Bioquímica, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá
Correspondencia: npecheverrir@unal.edu.co
2. Docente, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá.

Resumen

El factor nuclear κB (NF-κB) es un dímero constituido por proteínas de la familia Rel. El NF-κB se encuentra en el citoplasma unido a proteínas inhibidoras (IkB). Las IkB son fosforiladas por diferentes cinasas que hacen parte del signalosoma como las cinasas de IKKα e IKKP y el modulador esencial de NF-κB (NEMO), la proteína cinasa activadora de mitosis (MAPK o p38) y la cinasa inductora de NF-κB (NIK). Estas cinasas al ser activadas por señales dependientes de citocinas y luz ultravioleta, fosforilan las IkB provocando su ubiquitinación, su degradación por proteosoma y la subsecuente liberación y translocación al núcleo de NF-κB. Recientemente se le ha dado una gran importancia al NF-kB en la vía de señalización desencadenada por estrés oxidativo, estrés genotóxico y daño en el DNA. A diferencia de la vía denominada clásica, en esta ruta ocurre una SUMOilación de NEMO y translocación al núcleo. En el núcleo NEMO interactúa con la proteína de la ataxia telangiectasia mutada (ATM) activada en respuesta a modificaciones en la cromatina y daño en el DNA. El complejo ATM/NEMO es translocado al citoplasma donde la ATM fosforila a las IKK llevando a la ubiquitinación y posterior liberación de NF-κB que es translocado al núcleo. NF-κB desencadena procesos de supervivencia incluyendo el aumento de la transcripción de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, catalasa y glutatión. Estas enzimas participan en el control de los niveles de especies reactivas de oxígeno en la célula. La sobreactivación de NF-κB se relaciona con inflamación y cáncer. En la actualidad se desarrolla una búsqueda de fármacos que actúen sobre moléculas del signalosoma de NF-κB, no sólo para el manejo de enfermedades inflamatorias sino también para el uso durante el tratamiento de tumores resistentes a radio y quimioterapia.

Summary

The nuclear factor κB (NF-κB) is a dimer conformed by Reí family. NF-κB is found in cytoplasm bound to inhibitor proteins (IkB). IkB are phosphorilated by different kinases who are part of signalosome as IéB kinases (IKKα, IKKP and NF-κB essential modulator or NEMO), the mitogenic activated protein kinase (MAPK or p38) and NF-éB inducer kinase (NIK). These kinases are activated by different cytokines and ultraviolet light, IkB phosphorilated induce their ubiquitination and proteosome degradation subsequently NF-κB reléase and nucleus translocation.
Nowadays, the NF-κB activation by oxidative stress, genotoxic stress and DNA damage pathways. In contrast with the classical pathway, in this pathway there are a SUMOilation and nuclear translocation of NEMO. In nucleus NEMO interact with ataxia telangiectasia muted which is activated by chromatin changes and DNA damage. The complex ATM/NEMO is later translocated to cytoplasm where IKKβ is phosphorilated by ATM bringing to ubiquitination and thus NF-κB releasing which is translocated to nucleus. NF-κB induces survival rising antioxidants enzymes as superoxide dismutase, catalase and glutathione. These enzymes act in the control of oxidative species levels in the cell. NF-κB over expression is related with inflammation and cancer. Nowadays, is development a pharmacological search which can act inhibiting NF-κB signalosome molecules, not only to inflammatory disease whereas to radiotherapy and chemotherapy cancer resistance.

Key words: ataxia telangiectasia, neoplasms, inflammation, enzymes, antioxidants.

Introducción

El factor nuclear kappa B (NF-κB) se descubrió hace aproximadamente 20 años, como una proteína que se une al potenciador de la cadena ligera κ de inmunoglobulinas en las células B (1). Pertenece a la familia de los factores de transcripción NF-κB la cual es ubicua y participa en la respuesta inmune e inflamatoria; en el desarrollo, formación, progresión y apoptosis de tumores (2).

El NF-κB se activa por varios estímulos como lipopolisacáridos bacterianos, ésteres de forbol, virus, estrés oxidativo, luz ultravioleta, radiación ionizante y drogas genotóxicas. Su activación se produce por las vías de señalización del receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), el receptor 1 de interleuquina 1 (IL-1R1), el receptor similar a Toll (TLR), el receptor de células B (BCR), el receptor de células T (TCR), receptor de linfotoxina β (LTβR), el factor activador de células B (BAFFR) y el clúster de diferenciación 40 (CD40) (3).

El NF-κB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva unido a proteínas inhibidoras, las cuales después de un estímulo adecuado son fosforiladas, ubiquitinizadas y degradadas por el proteosoma, permitiendo así la liberación de NF-κB que se transloca al núcleo donde regula la transcripción de genes diana (4). Dependiendo del estímulo, diferentes proteínas señalizan desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo. Además se ha observado que noxas como el estrés genotóxico, el daño en el DNA y estrés oxidativo desencadenan vías de señalización que van desde el núcleo hacia el citoplasma y que comprometen al complejo de activación de NF-κB.

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Familias de las proteínas NF-κB, IκB E IKKs

Familia NF-κB

El NF-κB forma parte de la familia Rel, constituida por cinco proteínas que contienen dominios homólogos y que forman entre ellas homo o heterodímeros. Estas proteínas son: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB; de éstas sólo las tres últimas tienen el dominio transactivador, indispensable para reconocer el promotor de los genes diana (Tabla 1) (4).

La formación del homodímero o heterodímero es determinante en la actividad transcripcional en los promotores de los genes diana. El heterodímero p50/p65 es el más común y su actividad transcripcional ocurre gracias a la proteína p65 (2). Aunque los homodímeros p50 y p52 no poseen actividad transcripcional, pueden estimular la transcripción cuando se unen a la proteína nuclear parecida al inhibidor de κB (BCL-3) (5).

Las proteínas p50 y p52 se sintetizan como precursores p105 y p100 respectivamente, procesados por el proteosoma, donde se remueve su extremo carboxilo-terminal (C-ter), dando lugar a las formas activas p50 y p52 (6) (Figura 1).

Proteínas IκBs

Los inhibidores de kB (IkBs) constituyen una familia estructuralmente relacionada, conformada por IkBa, IkBb e IkBε, que contienen múltiples repeticiones de ankirina las cuales interactúan con los dominios de localización nuclear de las proteínas de la familia Rel (Rel Homolog Domain; RHD) previniendo su translocación (4)

En los IκBs se observa una región central que contiene repeticiones de ankirina y un dominio amino-terminal (N-ter) regulador que controla la degradación. Los precursores de las proteínas p50 y p52 también se comportan como IéBs gracias a sus repeticiones de ankirina (7).

En células no estimuladas, NF-κB se encuentra principalmente en el citoplasma donde es secuestrado mediante la interacción con estas proteínas inhibidoras (3). Los IκBs, en respuesta a estímulos con agonistas, son degradados por el proteosoma 26S, liberando los dímeros de NF-κB, los cuales se translocan al núcleo y modulan la expresión génica; la actividad transcripcional de ciertos dímeros de NF-κB es además regulada por fosforilación, siendo éste un mecanismo adicional de control para su función (8) (Figura 1).

Proteínas IKKs

La familia de las cinasas de los inhibidores de NF-κB (IKKs) está constituida por IKKα, IKKβ e IKKy o modulador esencial de NF-κB (NEMO). Los inductores de NF-κB, a través de diferentes receptores y proteínas adaptadoras, desencadenan señales que convergen en la activación del complejo IKK (9). Los homodímeros o heterodímeros de IKKα o IKKβ fosforilan a las proteínas IkBcc, IkB(3 e IKBáinduciendo su ubiquitinación y degradación por el proteosoma permitiendo así la liberación de NF-κB que se transloca a núcleo (10).

Aunque otras cinasas están involucradas en la fosforilación de las IκBs, las IKKs se caracterizan por la rapidez de su activación, la acción simultánea sobre ambos residuos de Ser en las IκBs y una preferencia por las Ser en relación a las treoninas (Thr) (11).

IKKα e IKKβ comparten una homología del 50 por ciento de identidad de secuencia, poseen un dominio cinasa en el N-ter, la cremallera rica en leucina (LZ) y un motivo hélice-curva-hélice (HTH). Estas dos cinasas constituyen la subunidad catalítica del complejo IKKα, IKKβ y NEMO (12).

Una tercera IKK es la IKKy o NEMO, un polipéptido de 48 KDa, rico en ácido glútamico (Glu) y glutamina y que forma multímeros mediante los dominios súper enrollado (CC1), CC2, dominio rico en leucina (LZ) y el dedo de Zn (ZF). El CC1 es necesario para la interacción con las cinasas IKKα e IKKβ (13), el CC2 media la oligomerización y el LZ es crítico para la exportación nuclear (14).

NEMO regula la fosforilación de IKKβ con la ayuda de una proteína rica en ácido glutámico, leucina, lisina y serina (ELKS, según la nomenclatura de aminoácidos con una sola letra), permitiendo su activación. A su vez, el inhibidor IKBa es fosforilado en la Ser 32 y Ser 36 por IKKβ activo. Este cambio postraduccional de IKBa sirve de señal para la ubiquitinación en las Lys 19 y 21, llevando a la subsecuente degradación vía proteosoma 26S, quedando así el NF-κB libre y translocándose al núcleo donde puede activar la transcripción de genes de citocinas, quimocinas y moléculas inhibidoras de apoptosis (15) (Figura 1).

Activación de NF-κB

Ruta clásica o canónica

En la vía de activación clásica el evento característico es la fosforilación de IKBa por el complejo IKKα/p (19). En esta ruta también interviene NEMO, el cual es requerido para la interacción del complejo IKK con las proteínas corriente arriba de la señal (12). En respuesta a la activación por TNFa e IL-1, IKKβ fosforila a IKBa. La activación de IKKβ por estos estímulos requiere de la proteína activadora de mitosis cinasa-cinasa-cinasa (MAP-3K), MAPK/ERK-cinasa reguladora de señales extracelulares (MEKK3) y cinasa activadora del factor de crecimiento transformante p (TAK1) las cuales probablemente fosforilan directamente a IKKβ (20).

Todos estos inductores de NF-κB, a través de diferentes receptores y proteínas adaptadoras, desencadenan señales que convergen en la activación del complejo cinasa IkB (IKK), complejo que incluye a la molécula de andamiaje NEMO y a las IKKα e IKKβ (10).

La IKBa es fosforilada por IKKβ en el extremo N-ter en residuos de serina, lo que permite la unión de IkB a con la proteína que contiene repeticiones de transducción p (pTrCP), la cual forma parte del complejo de ligasa de ubiquitina Skp1/Cul1/F-box (SCF) (21). Éste cataliza la rápida poliubiquitinación de IkB a para su degradación por el proteosoma 26S, permitiendo la liberación de NF-κB y la consiguiente modulación de transcripción de genes (15).

Ruta alternativa o no canónica

La ruta alternativa, independiente de NEMO, es inducida en respuesta al factor activador de células B (BAFF) (22), LT(3, ligando CD40, virus de leucemia humana tipo I de células T (HTLV) y virus de Epstein-Barr (EBV), y en ella participa la cinasa inductora de NF-κB (NIK). NIK fosforila al homodímero IKKα desencadenando su interacción con la proteína p100 que está unida a RelB. La fosforilación de p100 es seguida por su procesamiento en proteosoma a p52 y por la translocación del complejo RelB/ p52 al núcleo (3).

Ruta inducida por luz ultravioleta (UV)

La activación de esta ruta es independiente de daño en el DNA y la degradación de IkBoc es también independiente de la activación de las IKKs. En esta ruta IkBoc es fosforilada en el C-ter por una serina/treonina, la caseína II cinasa (CKII). La CKII es activada por la p38-MAPK en respuesta a estrés por luz UV. Esta vía desempeña un papel muy importante en la protección contra luz UV mediante la inducción de la expresión de genes antiapoptóticos dependientes de NF-κB (23).

Ruta inducida en respuesta a estrés genotóxico, daño en DNA y estrés oxidativo

Los principales agentes inductores de estrés son los radicales libres de oxígeno y nitrógeno, ROS y NOR respectivamente; éstos se producen endógenamente como resultado del metabolismo proteico y metabolismo mitocondrial. Durante la respuesta inmune los eosinófilos, neutrófilos y macrófagos producen radicales libres (24).

En el proceso de transporte de NEMO al núcleo interviene el complejo conformado por la proteína con dominio de muerte inducida por p53 (PIDD) y la proteína interactuante de receptor (RIP). El ingreso de PIDD/RIP/NEMO al núcleo, permite la interacción de NEMO con la proteína de ataxia telangiectasia mutada (ATM). Es de anotar que la proteína ATM se activa como respuesta a modificaciones en cromatina y daño en el DNA.

En el núcleo, después de su desumoilación NEMO es fosforilado por ATM; luego de la ubiquitinación de NEMO el complejo ATM/ NEMO es translocado al citoplasma donde recluta a las IKK (a y (3) y a la ELKS. La fosforilación de la proteína IkBoc lleva a su degradación por el proteosoma permitiendo la translocación de NF-κB al núcleo (26).

La relación entre NF-κB y enzimas antioxidantes parece ser de gran importancia en la supervivencia celular. Se han encontrado elementos de unión a NF-κB en los promotores de los genes superóxido dismutasa (27), catalasa (28) y glutatión (29). Estas enzimas participan en el control de los niveles de especies reactivas de oxígeno en la célula (Figura 2).

Inhibidores de la activación de NF-κB

La disminución en el proceso de apoptosis puede conducir a cáncer y enfermedades autoin-munes, mientras que un exceso de apoptosis puede desempeñar un papel en patologías como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS) y enfermedades neurológicas como Alzheimer, atrofia muscular y corea de Hunting-ton (30). En esos procesos, el factor de transcripción NF-κB juega un papel muy importante ya que varios mediadores del proceso inflamatorio dependen de este factor transcrip-cional (31). El NF-κB tiene un rol potencial en enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoidea y asma debido a su papel inductor de citocinas proinflamatorias, quimocinas, enzimas promotoras de inflamación, inmunore-ceptores y moléculas de adhesión (32).

A20, proteína inhibidora de la activación de NF-κB

La proteína A20 es codificada por un gen que fue originalmente identificado como un gen inducible por TNF-α en células endoteliales de cordón umbilical.

Además de sus propiedades antiapoptóticas, A20 puede actuar como un inhibidor de NF-κB, ya que se ha observado que la sobreexpresión de A20 bloquea la activación de NF-κB por TNFa, IL-1, LPS, ésteres de forbol y peróxido de hidrogeno en diferentes tipos celulares (35). Así mismo la sobreexpresión de A20 previene la transcripción de los genes de proteínas dependientes de NF-κB como E-selectina, molécula de adhesión-1, IkBoc, IL6, IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (36). A su vez, la transcripción de A20 es regulada por NF-κB (37).

La proteína A20 se une a NEMO impidiendo la activación de IKK(3 y por ende la translocación de NF-κB al núcleo (ruta clásica). La A20 no tiene efecto en la activación de NF-κB vía p38 MAPK (35) ni NIK (38).

La poliubiquitinación de RIP es muy importante para su actividad cinasa, la polimerización de las ubiquitinas determina si será o no degradado en proteosoma; se ha encontrado que la poliubiquitinación en la Lys63 protege contra la degradación, mientras si ocurre en la Lys48 habrá degradación de las proteínas en proteosoma.

La proteína A20 induce la desubiquitinación en las Lys63 de ubiquitinas unidas a RIP. Se ha postulado que NEMO compite con A20 por la Lys 63 ubiquitinada de RIP, señal importante en la activación de TAK que permite la acción cinasa de las IKK sobre el inhibidor de NF-κB (39).

Medicamentos utilizados para inhibir la activación/actividad de NF-κB.

La alteración en la ruta alternativa de la señalización de NF-κB ha sido asociada con un amplio rango de desórdenes como la artritis reumatoidea, la colitis ulcerativa y los linfomas de células B. Los inhibidores de la ruta alternativa han sido evaluados como herramientas terapéuticas en estas patologías (40).

Las alteraciones en la vía de señalización de NF-κB han sido asociadas con enfermedades inflamatorias y cáncer (40). Se han descrito los efectos sobre esta ruta de fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores y se han venido desarrollando medicamentos de tecnología molecular que tienen como objetivo terapéutico modificar la vía de señalización de NF-κB (41). Además, se ha explorado la posibilidad de combinar terapias convencionales con tratamientos derivados de la biotecnología en el manejo de las patologías que involucran las rutas de NFκB (42).

Medicamentos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID)

Cada vez hay más estudios que asocian la inflamación al cáncer. Investigaciones epidemiológicas han mostrado que la ingesta de ácido acetil salicílico (ASA) ejerce un efecto protector contra la aparición del cáncer colorectal. Además se ha demostrado que el ASA es un quimioprotector (43). El ASA inhibe la síntesis de prostaglandinas a través de su acción sobre la actividad de la ciclooxigenasa (COX) (44). Varios estudios sugieren que el efecto proa-poptótico de NSAID es debido a la inhibición de NF-κB, la cual ocurre a diferentes niveles: actividad de las cinasas IKK, inhibición de la degradación de los IκBs, translocación nuclear de NF-κB, unión al DNA y actividad transcripcional del complejo NF-κB (45).

Recientemente se ha observado en líneas celulares de cáncer de colon, en ausencia de citocinas adicionales, que el efecto a largo plazo del ASA está mediado por la regulación de la degradación de IkBoc y la relocalización de RelA en el nucléolo la cual inhibe la actividad transcipcional de NF-κB y favorece la apoptosis (49). Es de anotar que la relocalización en nucléolo inhibe la actividad transcripcional de RelA (50).

Varios estudios indican que el ASA y otros NSAID presentan una actividad quimio-protectora contra varios tipos de cáncer como el de colon, pulmón, linfoma de Hodking, esófago, próstata, y contra otros en los que la vía de NF-κB es importante (51).

Glucocorticoides

Los glucocorticoides (GCs), que son ampliamente utilizados como anti-inflamatorios e inmunosupresores, ejercen sus funciones a través de sus receptores (GR), provocando efectos inhibidores sobre la transcripción desencadenada por NF-κB (52).

Se han reportado varios mecanismos mediante los cuales los GR activados inhiben la vía de señalización de NF-κB. Así por ejemplo, en linfocitos y monocitos se ha demostrado que la dexametasona induce un incremento en la transcripción del gen de IκBα favoreciendo el secuestro de NF-κB en citoplasma. Sin embargo este efecto no se observa en células endoteliales (53).

También se ha observado que la disminución de la actividad transcripcional de NF-κB en respuesta a los GCs es debida a una interacción del GR activado con RelA, conduciendo a la liberación de los factores coactivadores y a un reclutamiento de factores correpresores como la deacetilasa C2 de histonas (HDAC2). Esta interacción también podría causar una disminución de la fosforilación de la RNA polimerasa II, disminuyendo así la actividad transcripcional. Se han demostrado estos efectos de represión del GR en los promotores de los genes de IL-8 e ICAM-1 (54).

Moduladores selectivos de receptor de estrógenos (SERMs)

De manera similar a lo que ocurre con los GCs, los SERMs pueden modular la actividad de NF-κB. Estudios preliminares han demostraron que el tamoxifeno reduce la activación de NF-κB vía TNF-α en ciertas líneas celulares. Este efecto es mediado a través de la inhibición de la actividad de las cinasas IKK y la supresión de la degradación de IκBα (47).

Otros estudios han demostrado que el raloxifeno y el tamoxifeno son inhibidores de la actividad de NF-κB en líneas celulares de mieloma; se ha sugerido que el raloxifeno podría bloquear la actividad constitutiva de NF-κB a través de la modulación de la asociación del receptor de estrógenos (ER) con la proteína RelA. El raloxifeno y el tamoxifeno inducen apoptosis e incrementan la respuesta a agentes citotóxicos como vincristina y trióxido arsénico en el tratamiento del mieloma múltiple (44).

La regulación de NF-κB por agonistas de PPARy podría ser una estrategia para el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que la tiazolidinediona presenta un efecto proapoptótico dependiente de NF-κB en enfermedades malignas de células B y en cáncer de colon. A su vez, se ha demostrado que el efecto proapoptótico de la 15 desoxy-prostaglandina J2 (15 desoxy-PGJ2) (un ligando endógeno de PPARy) y la ciglitazona están relacionados con la sobreexpresión de IkBoc e IxBp y por lo tanto con la inhibición constitutiva de la actividad de NF-κB (55).

Talidomida y análogos inmunomoduladores (IMiDs)

La talidomida y sus análogos, la lenalidomida y el actimid (también conocido como CC-4047), son medicamentos inmunomoduladores (IMiDs) que inhiben la activación de NF-κB en la vía de señalización de TNF-a e IL-1p por medio de un mecanismo que involucra la supresión de IKK y consecutivamente provocan la reducción de la expresión de moléculas proangiogénicas y antiapoptóticas, tales como IL-8 y IAP2 (56). Los IMiDs presentan efectos antiinflamatorios, antiangiogénicos, antiproliferativos y proapop-tóticos (57). Los IMiDs se utilizan en el tratamiento del eritema nodoso por lepra, mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos; también han demostrado utilidad en el manejo de otras patologías hematológicas, tumores sólidos y enfermedades inflamatorias (58,59). La lenalidomida y el actimid son más potentes que la talidomida y presentan menos efectos neurotóxicos (58).

Otras moléculas cuya expresión disminuye en respuesta a IMiDs son c-IAP2 y FLIP; la desregulación de estos inhibidores de caspasas en células de mieloma múltiple puede contribuir a potenciar la susceptibilidad a la apoptosis vía FAS y TRAIL (60).

Inhibidores del sistema ubiquitin-proteosoma

El bortezomib (llamado también velcade) fue descrito recientemente como un potente agente citotóxico (61). El bortezomib es un inhibidor del proteosoma 20S, el cual constituye, en conjunto con dos partículas 19S, el complejo multicatalítico 26S. El proteosoma 20S es la estructura catalítica del complejo, mientras que las partículas 19S contienen los sitios de unión para las cadenas de ubiquitina. El bortezomib evita por ende la degradación de IκBα impidiendo, por lo tanto, la activación de NF-κB (62); es un fármaco que se emplea en el tratamiento del mieloma múltiple y que podría ser útil en el manejo de otros cánceres hematológicos y tumores sólidos (44,63).

Otro compuesto que podría llegar a tener uso en la terapia de enfermedades que involucran la vía de señalización de NF-κB es un derivado del ácido benzoico llamado GS143. El GS143 inhibe la ubiquitinación de IκBα al impedir la interacción de la forma fosforilada de IκBα con el complejo de ligasa de ubiquitina SCF (64).

Medicamentos de tecnología molecular

El silenciamiento o desregulación de la expresión genética ha mostrado ser promisorio en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer teniendo como blancos los oncogenes y genes involucrados en inflamación, angiogénesis, metástasis, supervivencia, antiapoptosis y resistencia a quimioterapia (65). La técnica de RNA de interferencia (siRNA) y la de los oligo-nucleótidos de DNA de doble cadena con elementos cis podrían ser herramientas terapéuticas en patologías que comprometen la vía de señalización de NFkB (44,66).

La tecnología de los oligonucleótidos de doble cadena con elementos cis (señuelos) se emplea para evitar que un factor transcripcional se una a su secuencia blanco en el DNA. Se ha demostrado en un modelo murino que la transfección de señuelos contra NF-κB del adenocarcinoma de colon inhibe la caquexia, sugiriendo la posible utilidad de esta tecnología en el manejo de la caquexia asociada al cáncer (68). Además, la transfección de señuelos contra NF-κB del reticulosarcoma M5076 disminuye en el ratón las metástasis hepáticas, dando muy buenos resultados cuando se combina con un medicamento anticanceroso, la mitomicina C (69).

Por otra parte, la transfección de señuelos contra NF-κB mediante administración intraar-ticular en un modelo de rata con artritis inducida por colágeno disminuye la inflamación, la destrucción articular y la producción sinovial de IL-1 y TNF-a (70). A su vez, in vitro, la transfección de señuelos contra NF-κB produce inhibición de la producción de IL-1β, IL-6, TNF-a, ICAM-1 y metaloproteinasa-1 de la matriz en células sinoviales de pacientes con artritis reumatoide (71).

Conclusiones

Las moléculas más importantes del signalosoma de NF-κB son las IKKα, IKK(3 y NEMO en la ruta canónica, IKKα y NIK en la no canónica, MAPK (p38) por luz ultravioleta y ATM, PIDD/ RIP/NEMO, IKKα e IKK(3 en la de estrés genotóxico, estrés oxidativo y daño en el DNA. Según la vía ocurre la formación de homodímeros o heterodímeros de la familia Rel lo que regula la expresión de diferentes genes. El tiempo de activación de NF-κB varía según la vía de señalización, siendo más rápida para la canónica (algunos minutos) y más lenta para estrés genotóxico (aproximadamente 90 minutos); con efecto más duradero en esta última (25).

En los procesos de apoptosis y supervivencia de la célula vía TNFR se encuentran c-Jun N-ter cinasa (JNK) que generalmente induce procesos de muerte y el NF-κB que potencia procesos de supervivencia inhibiendo a JNK.

NF-κB disminuye la acumulación de ROS en respuesta a TNF-a, lo que es muy importante ya que ROS son mediadores de apoptosis inducida por JNK y son requeridas para la activación sostenida de ésta. Así, NF-κB ésta relacionado con procesos antioxidantes y posterior inactivación de JNK (72). Se podría plantear que la capacidad antioxidante de una célula es determinante en el curso hacia la ruta de apoptosis o supervivencia.

Varios estudios demuestran que la resistencia a radio y quimioterapia está asociada con un incremento de la actividad de enzimas antioxidantes. El uso de terapias concomitantes con estos inhibidores del NF-κB podría sensibilizar la célula a la muerte programada.

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